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1. 9.1.1 HSCT施行歴のある患者

   VOD/SOSの発現リスクが高くなるおそれがある。,,,,,,,

2. 9.1.2 感染症を合併している患者

   骨髄抑制により感染症が増悪するおそれがある。,,

3. 9.1.3 末梢血芽球数が10,000/μLを超える患者

   本剤による治療前に、ヒドロキシカルバミド、副腎皮質ステロイド、ビンクリスチン等を投与し、末梢血芽球数を10,000/μL以下にすることが望ましい。

1. 9.3.1 肝疾患のある又はVOD/SOSの既往歴のある患者

   肝疾患が増悪する又はVOD/SOSの発現リスクが高くなるおそれがある。,,,,,

妊娠可能な女性及びパートナーが妊娠する可能性のある男性は、本剤投与中及び最終投与後一定期間は、適切な避妊を行うよう指導すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物試験（ラット）において、臨床曝露量の1.0倍の曝露量で胚・胎児毒性（胚・胎児の死亡、上腕骨肥厚、肩甲骨奇形及び尺骨奇形）が認められ、1.4倍の曝露量で胚吸収率の高値が認められている。また、マウスにおいて遺伝毒性が認められている¹⁾。

授乳しないことが望ましい。本剤又はその代謝物の母乳中への移行は不明である。なお、ヒトIgGは母乳中へ移行することが知られている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を確認しながら慎重に投与すること。高齢者ではHSCT施行後のVOD/SOSの発現リスクが高くなるおそれがある。,,,,,,,

1. 11.1.1 肝障害

   VOD/SOS（2.4％）、γ-GTP増加（12.8％）、AST増加（10.4％）、高ビリルビン血症（10.4％）、ALT増加（8.5％）、血中アルカリホスファターゼ増加（5.5％）等があらわれることがある。,,,,,

2. 11.1.2 骨髄抑制

   好中球減少（39.0％）、血小板減少（34.8％）、白血球減少（24.4％）、貧血（22.6％）、発熱性好中球減少症（14.0％）、リンパ球減少（12.8％）、汎血球減少症（0.6％）等があらわれることがある。,

3. 11.1.3 感染症

   肺炎（2.4％）、敗血症（1.8％）、敗血症性ショック（1.2％）等があらわれることがある。

4. 11.1.4 出血

   鼻出血（3.7％）、消化管出血（1.2％）等があらわれることがある。

5. 11.1.5 infusion reaction

   発熱、発疹、悪寒、低血圧等を含むinfusion reaction（17.1％）があらわれることがある。多くの場合は、初回投与時に発現が認められたが、2回目以降の投与時にも認められている。異常が認められた場合には直ちに投与を中止し、適切な処置（副腎皮質ステロイド、抗ヒスタミン剤の投与等）を行うこと。

6. 11.1.6 腫瘍崩壊症候群（1.8％）

7. 11.1.7 膵炎

   膵炎（頻度不明）、リパーゼ増加（6.1％）、アミラーゼ増加（2.4％）等があらわれることがある。

1. 14.1.1 本剤は光の影響を受けやすいため、調製時は光（紫外線）を避けること。
2. 14.1.2 本剤は、無菌的に調製を行うこと。
3. 14.1.3 溶解方法
   1. (1) 1バイアルに日局注射用水4mLを加え、ゆっくりと回転させながら混和する。振とうは避けること。
   2. (2) 溶解後に粒子や変色がないことを目視により確認すること。溶解後の液（調製後溶液：濃度0.25mg/mL）は無色澄明～わずかに濁っており、変色や異物が認められる場合は使用しないこと。
   3. (3) 本剤は保存剤を含有していないため、溶解後は速やかに使用すること。速やかに使用できない場合は、凍結を避け、2～8℃で遮光保存し、4時間以内に使用すること。
4. 14.1.4 希釈方法
   1. (1) 溶解から希釈は4時間以内に行うこと。
   2. (2) 患者の体表面積より計算した必要量をバイアル（調製後溶液：濃度0.25mg/mL）から抜きとり、総液量約50mLとなるように点滴容器（日局生理食塩液）に加える。ゆっくりと転倒混和し、振とうは避けること。
   3. (3) 点滴容器は、ポリ塩化ビニル（PVC）製、ポリオレフィン製又はエチレン酢酸ビニル（EVA）製が望ましい。
   4. (4) 希釈後は速やかに使用すること。速やかに使用できない場合は、室温又は、凍結を避け、2～8℃で遮光保存すること。

1. 14.2.1 希釈液が2～8℃で保存されている場合は、投与約1時間前に室温に戻しておくこと。
2. 14.2.2 ろ過する場合は、ポリエーテルスルホン（PES）製、ポリフッ化ビニリデン（PVDF）製又は親水性ポリスルホン（HPS）製のフィルターが望ましい。ナイロン製又は合成繊維素エステル（MCE）製のフィルターは使用しないこと。

1. 14.3.1 本剤は光の影響を受けやすいため、投与時は光（紫外線）を避けること。
2. 14.3.2 点滴ラインは、ポリ塩化ビニル（PVC）製、ポリオレフィン製又はポリブタジエン製が望ましい。他剤との混注はしないこと。
3. 14.3.3 溶解から投与終了迄は8時間以内とすること。未使用の調製後溶液及び投与後の残液等は適切に廃棄すること。

1. 15.1.1 再発又は難治性のCD22陽性の急性リンパ性白血病患者を対象とした非盲検無作為化比較試験において、全生存期間の部分集団解析の結果、HSCTが施行された患者集団において、対照（化学療法）群（n＝33）に対する本剤群（n＝77）のハザード比は1.376［97.5％信頼区間：0.729, 2.596］）であった。また、HSCT施行100日後までの死亡は、本剤群で20/77例（26.0％）、対照群で2/33例（6.1％）であった。,,,,
2. 15.1.2 臨床試験において、本剤に対する抗体の産生が報告されている。

1. 15.2.1 ラットを用いた反復投与毒性試験において、臨床曝露量の0.2倍以上の曝露量で精子減少ならびに前立腺及び精嚢の萎縮を伴う精巣変性が認められた。また、ラット及びサルを用いた反復投与毒性試験において卵巣、子宮、腟又は乳腺の萎縮が認められた²⁾。
2. 15.2.2 マウスを用いた小核試験において本剤は染色体異常を誘発した。また、本剤から遊離する細胞毒性物質であるN-Ac-γ-カリケアマイシン　ジメチルヒドラジド（DMH）は細菌を用いる復帰突然変異試験において変異原性を示した³⁾。
3. 15.2.3 本剤のがん原性試験は実施していないが、ラットを用いた反復投与毒性試験において、臨床曝露量の0.2倍以上の曝露量で肝臓にオーバル細胞の過形成、変異細胞巣及び肝細胞腺腫が認められた。また、サルを用いた反復投与毒性試験において、臨床曝露量の2.9倍の曝露量で1例に変異肝細胞巣が認められた⁴⁾。

再発又は難治性のCD22陽性の急性リンパ性白血病患者に本剤を1サイクル28日（初回サイクルのみ21日）とし、1日目は0.8mg/m²、8及び15日目は0.5mg/m²で点滴静注したとき、162例の薬物動態解析対象集団（日本人患者13例）の血清中濃度を以下に示す⁵⁾。

母集団薬物動態解析により推定された、再発又は難治性のCD22陽性の急性リンパ性白血病患者234例（日本人13例及び外国人221例）の定常状態（4サイクル目）における総分布容積は約12Lであった。
in vitro試験では、N-アセチル-γ-カリケアマイシン　ジメチルヒドラジド（DMH）のヒト血漿蛋白に対する結合率は約97％である。
in vitro試験では、N-アセチル-γ-カリケアマイシンDMHは、P-糖タンパク質の基質であることが示されている^6),7),8)。

in vitro試験では、N-アセチル-γ-カリケアマイシンDMHは主に非酵素的な還元で代謝されると考えられる。N-アセチル-γ-カリケアマイシンDMHはヒト血清中にはほとんど検出されない。
再発又は難治性のCD22陽性の低悪性度非ホジキンリンパ腫患者に本剤1.8mg/m²を1時間かけて静脈内投与^注）した後の尿中には、N-アセチル-γ-カリケアマイシンDMH、N-アセチル-ε-カリケアマイシン、脱グリコシル化カリケアマイシンの四糖部分、N-アセチル-ε-カリケアマイシンの一酸化体及びN-アセチル-ε-カリケアマイシンの還元体が検出された^9),10)。
注）本剤の承認用法・用量は「1日目は0.8mg/m²（体表面積）、8及び15日目は0.5mg/m²（体表面積）を1日1回、1時間以上かけて点滴静脈内投与した後、休薬する。」である。

母集団薬物動態解析により推定された、再発又は難治性のCD22陽性の急性リンパ性白血病患者234例（日本人13例及び外国人221例）の定常状態（4サイクル目）におけるクリアランスは0.0333L/hrであり、終末相の半減期は12.3日であった⁶⁾。

1. 17.1.1 再発又は難治性のCD22陽性の急性リンパ性白血病患者を対象とした国際共同第Ⅲ相試験

   1又は2レジメンの化学療法歴がある再発又は難治性のCD22陽性の急性リンパ性白血病患者^注1）を対象として、本剤群又は対照（化学療法^注2））群に無作為化し、有効性及び安全性を検討することを目的とした、無作為化、非盲検、国際共同第Ⅲ相試験を実施した。主要評価項目であるCR又はCRiを達成した患者の割合（CR＋CRi率）^注3）の解析の結果は下表のとおりであり、対照群に対する本剤群の優越性が示された¹¹⁾。
   注1） フィラデルフィア染色体陽性の場合は、前治療歴としてイマチニブメシル酸塩を除く少なくとも1つのチロシンキナーゼ阻害剤に治療抵抗性又は不耐容である患者が組入れ対象とされた。また、末梢血芽球数が10,000/μL以下の患者が組入れ対象とされた。
   注2）「フルダラビン＋シタラビン＋顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）（FLAG）」、「シタラビン＋ミトキサントロン」又は「高用量シタラビン（HIDAC）」から選択
   注3） 以下の条件をすべて満たすことをCRとした。また、CRのうち血小板数又は好中球絶対数の回復（血小板数100,000/μL以上又は好中球絶対数1,000/μL以上）を伴わない場合をCRiとした。

   • 骨髄中の芽球が5%未満
   • 末梢血中の白血病芽球及び髄外病変の消失
   • 末梢血の血小板数が100,000/μL以上、かつ好中球絶対数が1,000/μL以上

   寛解（CR＋CRi）率の結果（2014年10月2日データカットオフ）

   	本剤群 （109例）	対照群 （109例）
   CR又はCRiを達成した被験者数 CR+CRi率%（95%信頼区間）	88/109例 80.7（72.1, 87.7）	32/109例 29.4（21.0, 38.8）
   p値注4）	p＜0.0001
   注4）x2検定（有意水準片側0.0125）

   また、全生存期間（中央値［95％信頼区間］）の最終解析時の結果は本剤群で7.7［6.0, 9.2］ヵ月、対照群で6.7［4.9, 8.3］ヵ月であり、対照群に対する本剤群の優越性は示されなかった¹¹⁾（ハザード比0.770［97.5％信頼区間：0.578, 1.026］、［層別log-rank検定p=0.0203（有意水準片側0.0104）］、2016年3月8日データカットオフ）。
   本剤が投与された164例中（日本人13例を含む）140例（85.4％）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められた。主な副作用は、好中球減少64例（39.0％）、血小板減少57例（34.8％）、白血球減少40例（24.4％）、貧血37例（22.6％）、infusion reaction 28例（17.1％）、悪心25例（15.2％）、発熱性好中球減少症23例（14.0％）、疲労23例（14.0％）、リンパ球減少21例（12.8％）、γ-GTP増加21例（12.8％）、AST増加17例（10.4％）、高ビリルビン血症17例（10.4％）等であった。

本剤は、CD22抗原を発現した白血病細胞に結合し細胞内に取り込まれた後に、加水分解を受けて生じたN-アセチル-γ-カリケアマイシン ジメチルヒドラジドのジスルフィド結合が還元的に開裂され活性体となり、DNA二本鎖を切断することにより腫瘍増殖抑制作用を示すと考えられる^12),13)。

1. 18.2.1 in vitro試験

   CD22陽性の急性リンパ性白血病細胞由来Reh、RS4；11及びSUP-B15細胞株に対して増殖抑制作用を示した¹⁴⁾。

2. 18.2.2 in vivo試験

   Reh細胞株を皮下移植したヌードマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した。また、Reh細胞株を静脈内移植した重症複合型免疫不全（SCID）マウスにおいて、がんの進展による後肢麻痺発症の抑制を示した¹⁵⁾。