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1. 9.1.1 イマチニブに忍容性のない消化管間質腫瘍患者

   慎重に経過観察を行い、副作用発現に注意すること。本剤に対する忍容性がないおそれがある。

2. 9.1.2 骨髄抑制のある患者

   骨髄抑制が増悪するおそれがある。,

3. 9.1.3 高血圧の患者

   高血圧が悪化するおそれがある。,

4. 9.1.4 QT間隔延長又はその既往歴のある患者

   治療上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。QT間隔延長が悪化もしくは再発するおそれがある。

5. 9.1.5 不整脈につながる心疾患、徐脈もしくは電解質異常の既往歴のある患者

   Torsade de pointesを含む心室性不整脈が起こるおそれがある。

6. 9.1.6 心疾患又はその既往歴のある患者

   心疾患が悪化もしくは再発するおそれがある。,,,

7. 9.1.7 脳血管障害又はその既往歴のある患者

   脳血管障害が悪化もしくは再発するおそれがある。

8. 9.1.8 肺塞栓症又はその既往歴のある患者

   肺塞栓症が悪化もしくは再発するおそれがある。

9. 9.1.9 肺に腫瘍のある患者

   生命を脅かす重症の喀血又は肺出血が起こるおそれがある。,

10. 9.1.10 脳転移を有する患者

    脳出血又はてんかん様発作があらわれるおそれがある。

11. 9.1.11 甲状腺機能障害のある患者

    投与開始前に適切な処置を行うこと。症状が悪化するおそれがある。,

1. 9.3.1 重度の肝障害（Child-Pugh分類C）のある患者

   これらの患者を対象とした臨床試験は実施していない。

妊娠可能な女性に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（ラット及びウサギ）で、胚・胎児死亡及び奇形の発生が報告されている¹⁾。,

授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット）において、スニチニブ又はその代謝物が乳汁中へ移行することが報告されている²⁾。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

注意して投与すること。一般に高齢者では、生理機能が低下していることが多い。

1. 11.1.1 骨髄抑制

   汎血球減少（0.1%）、血小板減少（26.4%）、白血球減少（19.6%）、好中球減少（27.3%）、貧血（22.2%）があらわれることがある。,

2. 11.1.2 感染症

   好中球減少の有無にかかわらず肺炎、敗血症、壊死性筋膜炎等の重篤な感染症（頻度不明）があらわれることがあり、死亡例も報告されている。

3. 11.1.3 高血圧（30.0%）

   管理できない重症の高血圧が認められた場合は、休薬すること。,

4. 11.1.4 *動脈解離（頻度不明）

   大動脈解離を含む動脈解離があらわれることがある³⁾。

5. 11.1.5 出血

   鼻出血（14.4%）、皮下出血（4.0%）、口腔内出血（3.1%）、性器出血（1.3%）、喀血（1.2%）、結膜出血（1.0%）、腫瘍出血（1.1%）、消化管出血（4.5%）、脳出血（0.3%）があらわれることがある。,

6. 11.1.6 消化管穿孔

   腫瘍の急激な壊死・縮小をきたし、消化管穿孔（0.2%）又は消化管瘻（頻度不明）があらわれることがある。また、消化管穿孔については、腫瘍の急激な壊死・縮小を伴わず発現した例も報告されている。

7. 11.1.7 QT間隔延長（1.1%）、心室性不整脈（Torsade de pointesを含む）（0.3%）

   ,

8. 11.1.8 心不全（1.9%）、左室駆出率低下（11.6%）

   心不全の症状が認められた場合は、投与を中止すること。左室駆出率が50%未満でかつベースラインから20%を超えて低下した場合は、休薬又は減量すること。,,,

9. 11.1.9 肺塞栓症（0.9%）、深部静脈血栓症（0.8%）

10. 11.1.10 血栓性微小血管症（頻度不明）

    破砕赤血球を伴う貧血、血小板減少、腎機能障害等が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

11. 11.1.11 一過性脳虚血発作（0.3%）、脳梗塞（0.2%）

12. 11.1.12 播種性血管内凝固症候群（DIC）（頻度不明）

    血小板数、血清FDP値、血漿フィブリノゲン濃度等の血液検査に異常が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

13. 11.1.13 てんかん様発作（0.2%）、可逆性後白質脳症症候群（0.2%）

    てんかん様発作及びRPLSに一致する徴候や症状（高血圧（伴わない例もある）、頭痛、覚醒低下、精神機能変化、及び皮質盲を含めた視力消失など）が認められた場合は、本剤の投与を中止し、高血圧管理を含め、適切な処置を行うこと。

14. 11.1.14 急性膵炎（0.8%）

    腹痛等の膵炎を示唆する臨床症状や膵酵素上昇が持続する場合には画像診断等を行い、本剤の投与中止を含めて適切な措置を行うこと。

15. 11.1.15 甲状腺機能障害

    甲状腺機能低下症（14.4%）、甲状腺機能亢進症（0.3%）があらわれることがある。本剤投与中に甲状腺機能障害を示唆する症状が認められた場合は、甲状腺機能の検査を行うこと。なお、まれに甲状腺機能亢進に引き続き、甲状腺機能低下を認める症例が報告されている。,

16. 11.1.16 肝不全、肝機能障害、黄疸

    肝不全（0.1%）、AST、ALT、γ-GTP上昇を伴う肝機能障害（10.0%）、血中ビリルビンの増加（4.6%）、黄疸（0.9%）があらわれることがある。

17. 11.1.17 急性胆嚢炎（頻度不明）

    無石胆嚢炎を含む急性胆嚢炎があらわれることがある。

18. 11.1.18 間質性肺炎（0.2%）
19. 11.1.19 急性腎障害（1.6%）
20. 11.1.20 ネフローゼ症候群（0.5%）

21. 11.1.21 横紋筋融解症（頻度不明）、ミオパシー（0.1%）

    筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等が認められた場合には、投与を中止すること。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。

22. 11.1.22 副腎機能不全（0.3%）
23. 11.1.23 腫瘍崩壊症候群（0.2%）

    異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置（生理食塩液、高尿酸血症治療剤等の投与、透析等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。

24. 11.1.24 皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（頻度不明）、多形紅斑（頻度不明）

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

本剤投与後に顎骨壊死が発現したとの報告があり、多くはビスホスホネート系製剤を投与中あるいは投与経験がある患者であった。また、本剤を含む血管新生阻害薬とビスホスホネート系製剤を併用時に顎骨壊死の発現が増加する可能性が報告されている。

1. 15.2.1 成長板が閉鎖していないサルを用いた反復投与毒性試験において、骨端軟骨の異形成が認められた。本所見の頻度及び程度は用量依存的であった⁴⁾。
2. 15.2.2 ラット及びサルを用いた反復投与毒性試験において、副腎皮質のうっ血・出血（サル）及び壊死（ラット）が認められた⁴⁾。
3. 15.2.3 反復投与毒性試験（ラット及びサル）において雌雄の生殖器官への影響が認められた⁴⁾。
4. 15.2.4 6ヵ月がん原性試験（ヘミ接合体rasH2トランスジェニックマウス）において、胃粘膜上皮細胞の過形成（25mg/kg/day以上投与群）、胃・十二指腸の癌（50mg/kg/day投与群）が認められた。また、脾臓及び子宮の血管肉腫の発生頻度の増加が認められた（雌25mg/kg/day以上投与群）⁵⁾。2年間がん原性試験（SD系ラット）において、副腎髄質の褐色細胞腫及び過形成の発生頻度の増加が認められた（雄3mg/kg/day投与群、1年間以上投与後）。また、十二指腸のブルンネル腺癌（雌1mg/kg/day以上投与群と雄3mg/kg/day投与群）及び腺胃の粘液細胞の過形成（雄3mg/kg/day投与群）が認められた⁶⁾。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人男性12例に本剤50mgを単回経口投与した時、スニチニブは緩徐に吸収され、最高血漿中濃度（C_max）到達時間（t_max）は7.5時間（中央値）であった。スニチニブ及び活性代謝物（N-脱エチル体）のC_max（平均値）はそれぞれ33.4ng/mL及び7.32ng/mLであり、血漿中濃度-時間曲線下面積（AUC_0-∞）はそれぞれ1396ng·h/mL及び692ng·h/mLであった。また、スニチニブ及びN-脱エチル体の消失半減期（平均値）はそれぞれ49.5時間及び75.3時間であった⁷⁾。

2. 16.1.2 反復投与
   • 〈イマチニブ抵抗性の消化管間質腫瘍〉

     消化管間質腫瘍患者9例に本剤25mg^注）又は50mgを1日1回反復経口投与したとき、投与1日目及び28日目におけるスニチニブ及びN-脱エチル体のC_max及びAUC_0-24のいずれも用量にほぼ比例して増加した。スニチニブ及びN-脱エチル体の血漿中濃度はそれぞれ投与7～14日目及び14～21日目までに定常状態に達し、28日目におけるAUC_0-24はそれぞれ初回投与の約4倍及び11倍であった⁸⁾。

     表1.日本人消化管間質腫瘍患者9例に反復投与したときの薬物動態パラメータ（平均値±標準偏差）

     投与日	投与量 （mg）	スニチニブ			N-脱エチル体
     		Cmax （ng/mL）	AUC0-24 （ng・h/mL）	tmaxa） （h）	Cmax （ng/mL）	AUC0-24 （ng・h/mL）	tmaxa） （h）
     1日目	25（3例） 50（6例）	12.1±4.9 22.8±6.4	199±89 374±69	6（4,8） 7（6,24）	1.96±1.27 4.13±0.93	30.9±20.6 70.0±14.4	6（4,8） 9（6,24）
     28日目	25（3例） 50（6例）	39.5±25.0 69.3±18.9	858±600 1406±364	10（6,10） 6（1,24）	15.2±10.2 38.8±16.0	324±223 772±358	4（2,8） 2.5（0,48）
     a）中央値（範囲）

     

   • 〈膵神経内分泌腫瘍〉

     膵神経内分泌腫瘍患者に本剤37.5mgを1日1回反復経口投与したとき、投与13～16日目におけるスニチニブ及びN-脱エチル体の血漿中トラフ濃度（10例、平均値±標準偏差）はそれぞれ53.9±17.6ng/mL及び23.7±7.0ng/mLであった⁹⁾。

健康成人16例に空腹時あるいは食後に本剤50mgを単回経口投与したとき、スニチニブの薬物動態に対する食事の影響はみられなかった¹⁰⁾（外国人データ）。

In vitroにおけるスニチニブ及びN-脱エチル体（100～4000ng/mL）のヒト血漿蛋白結合率はそれぞれ約95%及び90%であった。

In vitroの試験において、本剤は主にCYP3A4によってN-脱エチル体に代謝され、N-脱エチル体も主にCYP3A4により代謝されることが示唆されている。日本人消化管間質腫瘍患者に本剤25mg^注）及び50mgを反復投与したとき、N-脱エチル体のAUC_0-24値はスニチニブの48.5%であった^8),11)。

健康成人男性6例に［¹⁴C］-標識スニチニブ50mgを単回経口投与したとき、投与後21日目までに投与放射能の61%が糞中、16%が尿中に排泄された。また、血漿、尿及び糞中にスニチニブ及びN-脱エチル体が主な成分として検出された¹²⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害を有する被験者における薬物動態

   本剤50mgを重度腎機能障害（クレアチニンクリアランス＜30mL/min）あるいは血液透析を要する末期腎不全被験者（各8例）に単回投与したとき、重度腎機能障害被験者では、スニチニブ及びN-脱エチル体のC_max及びAUC_0-∞は、健康被験者（8例、クレアチニンクリアランス＞80mL/min）とほぼ同様であった。末期腎不全被験者では、血液透析によりスニチニブ及びN-脱エチル体が除去されることはほとんどなかったが、健康被験者と比べ、スニチニブのC_max及びAUC_0-∞はそれぞれ38%及び47%低下、N-脱エチル体はそれぞれ30%及び31%低下した¹³⁾（外国人データ）。

   表2.健康被験者及び腎機能障害を有する被験者に本剤50mgを単回投与したときの薬物動態パラメータ（平均値±標準偏差）

   投与群	スニチニブ			N-脱エチル体
   	Cmax （ng/mL）	AUC0-∞ （ng・h/mL）	tmaxb） （h）	Cmax （ng/mL）	AUC0-∞ （ng·h/mL）	tmaxb） （h）
   健康被験者（8例）	26.1±6.5	1917± 535	7（6,12）	5.7±1.3	770±106	6（6,12）
   重度腎機能障害（8例）	24.6±9.7	1815±1093	8（6,12）	4.7±1.7	629±262	6（4,12）
   末期腎不全（8例）	16.1±3.1	1012± 288	7（6,12）	4.1±1.2	535±117	6（4,36）
   b）中央値（範囲）

2. 16.6.2 肝機能障害を有する被験者における薬物動態

   本剤50mgを軽度及び中等度（Child-Pugh分類A及びB）の肝機能障害を有する被験者（各8例）に単回投与したとき、スニチニブ及びN-脱エチル体のC_max及びAUC_0-∞は、健康被験者（7例）とほぼ同様であった¹⁴⁾（外国人データ）。

1. 16.7.1 ケトコナゾール

   健康成人男性26例に、本剤10mg^注）をケトコナゾール（錠剤及び注射剤は国内未承認）（400mg、1日1回7日間投与）と併用投与したとき、単独投与時と比べ、スニチニブのC_max及びAUC_0-∞がそれぞれ59%及び74%増加したが、N-脱エチル体はそれぞれ29%及び12%減少した。スニチニブとN-脱エチル体の両者を合わせたC_max及びAUC_0-∞はそれぞれ49%及び51%増加した¹⁵⁾（外国人データ）。

2. 16.7.2 リファンピシン

   日本人及び外国人健康成人男性25例に本剤50mgをリファンピシン（600mg、1日1回17日間投与）と併用投与したとき、単独投与時と比べ、スニチニブのC_max及びAUC_0-∞がそれぞれ56%及び78%低下したが、N-脱エチル体はそれぞれ137%及び27%上昇した。スニチニブとN-脱エチル体の両者を合わせたC_max及びAUC_0-∞はそれぞれ23%及び46%低下した⁷⁾。
   注）本剤の承認された用量は、消化管間質腫瘍及び腎細胞癌では1回50mg、膵神経内分泌腫瘍では1回37.5mgである。

• 〈イマチニブ抵抗性の消化管間質腫瘍〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅰ/Ⅱ相試験

     イマチニブメシル酸塩の治療歴を有する消化管間質腫瘍患者（30例）を対象として、本剤50mg/日を4週間連日投与2週間休薬スケジュール（4/2スケジュール）で投与した結果、4例（13.3%）が部分奏効、8例（26.7%）が4コース（22週）以上持続する病状安定化であり、これを合わせたクリニカルベネフィット率は40.0%であった⁸⁾。

     投与量	50mg（30例）
     奏効率注1） 　（95%信頼区間） クリニカルベネフィット率注2） 　（95%信頼区間）	13.3%（4例） （3.8-30.7） 40.0%（12例） （22.7-59.4）
     完全奏効（CR） 部分奏効（PR） 病状安定化（SD）≧4コース（22週）	0% 13.3%（4例） 26.7%（8例）
     注1）RECISTによるCR+PRの症例の占める割合 注2）RECISTによるCR+PR+4コース（22週）以上持続するSDの症例の占める割合

     本剤を投与された30例全例において副作用（臨床検査値異常を含む）が認められた。主な副作用は、血小板減少27例（90.0%）、好中球減少27例（90.0%）、白血球減少26例（86.7%）、手足症候群26例（86.7%）、皮膚変色21例（70.0%）、疲労20例（66.7%）、食欲不振20例（66.7%）、下痢19例（63.3%）、ヘモグロビン減少18例（60.0%）、口内炎18例（60.0%）等であった。

  2. 17.1.2 海外第Ⅰ/Ⅱ相試験

     イマチニブメシル酸塩の治療に抵抗性又は不忍容の消化管間質腫瘍患者を対象として、本剤50mg/日を4/2スケジュールで投与された55例中5例（9.1%）が部分奏効、28例（50.9%）が22週以上持続する病状安定化であり、クリニカルベネフィット率は60.0%であった。
     無増悪期間中央値は34.0週（95%信頼区間:22.0-46.0）であった¹⁶⁾。
     本剤を投与された55例のうち、54例（98%）に副作用が認められた。主な副作用は、疲労37例（67%）、下痢31例（56%）、手掌・足底発赤知覚不全症候群27例（49%）、口内炎23例（42%）、高血圧21例（38%）、悪心20例（36%）、皮膚変色15例（27%）、嘔吐15例（27%）、CK増加13例（24%）、味覚障害12例（22%）等であった。

  3. 17.1.3 海外第Ⅲ相試験

     イマチニブメシル酸塩の治療に抵抗性又は不忍容の消化管間質腫瘍患者を対象として、本剤50mg/日を4/2スケジュールで投与した結果、第Ⅲ相試験（スニチニブ群207例、プラセボ群105例）における無増悪期間中央値はスニチニブ群で27.3週、プラセボ群で6.4週であった。奏効率は、それぞれ6.8%（14/207）（95%信頼区間:3.7-11.1）、0%（0/105）であった¹⁷⁾。（2005年1月時点の中間解析結果）

     	スニチニブ群 （207例）	プラセボ群 （105例）	p-値注）	ハザード比
     無増悪期間中央値（週） （95%信頼区間）	27.3 （16.0-32.1）	6.4 （4.4-10.0）	<0.001	0.329 （0.233-0.466）
     注）ログランク検定

     

     本剤投与群で安全性評価対象202例のうち、168例（83%）に副作用が認められた。主な副作用は、疲労68例（34%）、下痢59例（29%）、皮膚変色50例（25%）、悪心48例（24%）、食欲不振38例（19%）、味覚異常36例（18%）、口内炎31例（15%）、嘔吐31例（15%）、手掌・足底発赤知覚不全症候群28例（14%）、発疹26例（13%）等であった。

• 〈根治切除不能又は転移性の腎細胞癌〉
  1. 17.1.4 国内第Ⅱ相試験

     腎細胞癌患者（未治療患者群25例、既治療患者群26例）を対象として、本剤50mg/日を4/2スケジュールで投与した結果、未治療患者群の奏効例は12例（48.0%）、既治療患者群の奏効例は12例（46.2%）であった。組織分類では淡明細胞癌が96.1%（49/51）であった¹⁸⁾。

     	未治療患者群 （25例）	既治療患者群 （26例）
     奏効率注） 　（95%信頼区間）	48.0%（12例） （27.8-68.7）	46.2%（12例） （26.6-66.6）
     完全奏効（CR） 部分奏効（PR）	4.0%（1例） 44.0%（11例）	0% 46.2%（12例）
     注）RECISTによるCR+PRの症例の占める割合

     本剤を投与された51例全例において副作用（臨床検査値異常を含む）が認められた。主な副作用は、血小板減少47例（92.2%）、白血球減少43例（84.3%）、好中球減少40例（78.4%）、皮膚変色37例（72.5%）、LDH増加36例（70.6%）、リンパ球数減少35例（68.6%）、リパーゼ増加32例（62.7%）、食欲不振31例（60.8%）、AST増加31例（60.8%）、疲労30例（58.8%）等であった。

  2. 17.1.5 海外第Ⅱ相試験

     腎細胞癌患者（既治療患者群106例）を対象として、本剤50mg/日を4/2スケジュールで投与した結果、奏効率は25.5%（27/106）であり、無増悪期間中央値は34.0週（95%信頼区間:24.1-36.0）であった。組織分類では淡明細胞癌が91.5%（97/106）であった¹⁹⁾。（2005年1月時点の中間解析結果）
     本剤を投与された106例のうち、105例（99%）に副作用が認められた。主な副作用は、疲労53例（50%）、味覚異常50例（47%）、下痢49例（46%）、悪心47例（44%）、口内炎41例（39%）、消化不良39例（37%）、食欲不振33例（31%）、皮膚変色31例（29%）、嘔吐28例（26%）、発疹25例（24%）等であった。

  3. 17.1.6 海外第Ⅱ相試験

     腎細胞癌患者（既治療患者群63例）を対象として、本剤50mg/日を4/2スケジュールで投与した結果、奏効率は36.5%（23/63）であり、無増悪期間中央値は37.7週（95%信頼区間:24.0-46.4）であった。組織分類では淡明細胞癌が87.3%（55/63）であった²⁰⁾。
     本剤を投与された63例のうち、61例（97%）に副作用が認められた。主な副作用は、疲労45例（71%）、悪心37例（59%）、下痢34例（54%）、口内炎29例（46%）、消化不良29例（46%）、嘔吐24例（38%）、皮膚変色23例（37%）、味覚障害21例（33%）、便秘18例（29%）、駆出率異常16例（25%）であった。

  4. 17.1.7 海外第Ⅲ相試験

     腎細胞癌患者（未治療患者群）を対象として、本剤（50mg/日、4/2スケジュール）又はインターフェロン　アルファ-2a（6週間を1サイクルとして週3回間歇皮下投与、1週目3MU、2週目6MU、3週目以降9MU）を投与した第Ⅲ相無作為化比較試験の結果、無増悪生存期間中央値はスニチニブ群で47.3週（95%信頼区間：42.6-50.7）、インターフェロン　アルファ-2a群で22.0週（95%信頼区間：16.4-24.0）であった。奏効率はそれぞれ27.5%（103/375）及び5.3%（20/375）であった。組織分類では淡明細胞癌がそれぞれ89.1%（334/375）及び90.4%（339/375）であった²¹⁾。（2005年11月時点の中間解析結果）

     	スニチニブ群 （375例）	インターフェロン　アルファ-2a群 （375例）	p-値注）	ハザード比
     無増悪生存期間中央値（週） （95%信頼区間）	47.3 （42.6-50.7）	22.0 （16.4-24.0）	＜0.001	0.415 （0.320-0.539）
     注）ログランク検定

     

     本剤を投与された375例のうち、357例（95.2%）に副作用が認められた。主な副作用は、下痢199例（53.1%）、疲労191例（50.9%）、悪心166例（44.3%）、味覚異常158例（42.1%）、消化不良96例（25.6%）、食欲不振96例（25.6%）、口内炎94例（25.1%）、嘔吐90例（24%）、高血圧89例（23.7%）、手掌・足底発赤知覚不全症候群76例（20.3%）等であった。

• 〈膵神経内分泌腫瘍〉
  1. 17.1.8 国内第Ⅱ相試験

     根治切除不能な進行再発・転移高分化型膵神経内分泌腫瘍（12例）を対象として、本剤37.5mg/日を連日投与した結果、5例（41.7%）が部分奏効、4例（33.3%）が24週以上持続する病状安定化であり、これを合わせたクリニカルベネフィット率は75.0%であった⁹⁾。

     投与量	37.5mg（12例）
     奏効率注1） 　（95%信頼区間） クリニカルベネフィット率注2） 　（95%信頼区間）	41.7%（5例） （15.2-72.3） 75.0%（9例） （42.8-94.5）
     完全奏効（CR） 部分奏効（PR） 病状安定化（SD）≧24週	0% 41.7%（5例） 33.3%（4例）
     注1）RECISTによるCR+PRの症例の占める割合 注2）RECISTによるCR+PR+24週以上持続するSDの症例の占める割合

     本剤を投与された12例全例において副作用（臨床検査値異常を含む）が認められた。主な副作用は、下痢9例（75.0%）、高血圧8例（66.7%）、手掌・足底発赤知覚不全症候群8例（66.7%）、頭痛6例（50.0%）、味覚異常5例（41.7%）、発熱5例（41.7%）、悪心4例（33.3%）、疲労4例（33.3%）、好中球数減少4例（33.3%）等であった。

  2. 17.1.9 海外第Ⅲ相試験

     根治切除不能な進行再発・転移高分化型膵神経内分泌腫瘍患者における第Ⅲ相無作為化二重盲検プラセボ比較試験において、本剤37.5mg/日を連日投与した。本試験（スニチニブ群86例、プラセボ群85例）は、事前に計画された中間解析に必要なイベント数に到達する前に早期中止され、試験中止時における無増悪生存期間中央値はスニチニブ群で11.4ヵ月（95%信頼区間:7.4-19.8）、プラセボ群で5.5ヵ月（95%信頼区間:3.6-7.4）、ハザード比は0.418（95%信頼区間:0.263-0.662）であった²²⁾。

     

     本剤を投与された83例において発現した主な副作用は、下痢44例（53.0%）、悪心32例（38.6%）、無力症26例（31.3%）、疲労24例（28.9%）、毛髪変色24例（28.9%）、好中球減少症24例（28.9%）、嘔吐21例（25.3%）、高血圧19例（22.9%）、手掌・足底発赤知覚不全症候群19例（22.9%）、口内炎18例（21.7%）等であった。

1. 17.3.1 QT間隔に対する影響

   進行固形癌患者24例の評価可能例を対象にQT間隔延長の検討を行った。薬物血漿中濃度が治療域の場合、QTcF平均値のベースラインからの最大変化は、9.6msec（90%信頼区間の上限15.1msec）であった。薬物血漿中濃度が治療域の約2倍の場合、QTcF平均値のベースラインからの最大変化は、15.4msec（90%信頼区間の上限22.4msec）であった。陽性対照として投与したモキシフロキサシン（400mg）のQTcF平均値のベースラインからの最大変化は5.6msecであった。グレード2（CTCAE version 3.0）を超えるQTc間隔の延長は認められず、不整脈が認められた患者はなかった²³⁾（外国人データ）。

In vitroの試験において、血小板由来増殖因子受容体（PDGFR-α及びPDGFR-β）、血管内皮増殖因子受容体（VEGFR-1、VEGFR-2及びVEGFR-3）、幹細胞因子受容体（KIT）、fms様チロシンキナーゼ3（FLT3）、コロニー刺激因子-1受容体（CSF-1R）及びグリア細胞由来神経栄養因子受容体（RET）の受容体チロシンキナーゼ活性を阻害した。また、in vivoの腫瘍においてもPDGFR-β、VEGFR-2、KIT及びFLT3のリン酸化を阻害した²⁴⁾。

ヒト腫瘍異種移植、マウス同系白血病、トランスジェニックマウス、及び化学発癌の各げっ歯類腫瘍モデルにおいて腫瘍増殖阻害、腫瘍の退縮の効果を示した²⁴⁾。

In vitroにおいて、VEGFによる血管内皮細胞の増殖及び内皮細胞による血管発芽を阻害した。また、ヒト腫瘍異種移植ヌードマウス及びヒト新生児包皮を移植したSCIDマウスにおいて、移植部位における血管新生を阻害した²⁴⁾。

In vitroの試験において、無細胞系又は細胞系におけるVEGFR-2、PDGFR-β及びKITのリン酸化に対する本剤及び主要代謝物（N-脱エチル体）のKi値又はIC₅₀値はそれぞれ3～13nmol/L及び2～20nmol/L、VEGFR-2、PDGFR-α又はPDGFR-βを発現した細胞の増殖に対するIC₅₀値はそれぞれ4～69nmol/L及び20～100nmol/Lであった²⁴⁾。