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1. 9.1.1 高血圧症の患者

   高血圧が悪化するおそれがある。,

2. 9.1.2 甲状腺機能障害のある患者

   甲状腺機能障害が悪化するおそれがある。,

3. 9.1.3 血栓塞栓症又はその既往歴のある患者

   血栓塞栓症が悪化もしくは再発するおそれがある。,

4. 9.1.4 脳転移を有する患者

   脳出血があらわれるおそれがある。

5. 9.1.5 外科的処置後、創傷が治癒していない患者

   創傷治癒遅延があらわれることがある。,

1. 9.3.1 中等度以上の肝機能障害のある患者

   減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること。本剤の血中濃度が上昇する。また、重度の肝機能障害を有する患者を対象とした臨床試験は実施していない。

妊娠可能な女性に対しては、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。,,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（マウス3mg/kg/日）において胚・胎児死亡及び奇形の発生が報告されている¹⁾。,,,

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤の母乳中への移行は不明である。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

注意して投与すること。一般に高齢者では、生理機能が低下している。

1. 11.1.1 高血圧（45.3%）、高血圧クリーゼ（0.3%）

   必要に応じて降圧剤の投与を行うなど、適切な処置を行うこと。管理できない重症の高血圧が認められた場合は休薬すること。,

2. 11.1.2 *動脈解離（頻度不明）

   大動脈解離を含む動脈解離があらわれることがある⁴⁾。

3. 11.1.3 **動脈血栓塞栓症

   一過性脳虚血発作（0.4%）、網膜動脈閉塞（0.1%）、脳卒中（頻度不明）、心筋梗塞（頻度不明）等の動脈血栓塞栓症があらわれることがある。

4. 11.1.4 静脈血栓塞栓症

   肺塞栓症（0.8%）、深部静脈血栓症（0.3%）、網膜静脈閉塞（0.1%）、網膜静脈血栓症（0.1%）等の静脈血栓塞栓症があらわれることがある。

5. 11.1.5 出血

   鼻出血（5.9%）、血尿（0.8%）、直腸出血（0.9%）、喀血（0.6%）、脳出血（0.1%）、下部消化管出血（0.3%）、胃出血（0.4%）等の出血があらわれることがあり、死亡に至った例も報告されている。

6. 11.1.6 消化管穿孔、瘻孔形成

   消化管穿孔（頻度不明）、瘻孔（0.1%）があらわれることがあり、消化管穿孔により死亡に至った例も報告されている。

7. 11.1.7 甲状腺機能障害

   甲状腺機能低下症（21.6%）、甲状腺機能亢進症（3.2%）があらわれることがある。,

8. 11.1.8 創傷治癒遅延（1.0%）

   創傷治癒遅延があらわれた場合には、創傷が治癒するまで本剤の投与を中止すること。,

9. 11.1.9 可逆性後白質脳症症候群（0.3%）

   可逆性後白質脳症症候群の症候又は症状（頭痛、痙攣発作、嗜眠、錯乱、盲目、視覚障害、神経障害）があらわれた場合は、休薬又は投与を中止し、適切な処置を行うこと。

10. 11.1.10 肝機能障害

    AST（6.7%）、ALT（8.1%）の上昇等を伴う肝機能障害があらわれることがある。

11. 11.1.11 心不全（頻度不明）
12. 11.1.12 間質性肺疾患（頻度不明）

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.2.1 マウス及び成長板が閉鎖していないイヌを用いた反復投与毒性試験において、骨端軟骨の異形成が認められた。本所見の頻度及び程度は用量依存的であった。マウスでは歯科病変も認められた⁵⁾。
2. 15.2.2 反復投与毒性試験において、雄マウス及びイヌで精巣及び精巣上体の重量減少、萎縮又は変性、精子減少、異型精子等が、雌では性成熟遅延、黄体数の減少又は消失、子宮の重量減少及び萎縮等が認められた。これらの試験結果から生殖機能に障害を及ぼす可能性が示唆された⁵⁾。,
3. 15.2.3 受胎能試験において、雌マウスで受胎率及び胚生存率の低下が認められており、本試験結果から妊孕性低下の可能性が示唆された⁵⁾。,

1. 16.1.1 単回投与

   固形癌患者6例に本剤5、7及び10mgを単回投与^注）（食後）したとき、4.00～4.10時間（中央値）で最高血漿中濃度に到達し、消失半減期は4.8～5.9時間であった。5、7及び10mg単回投与後のC_max及びAUC_0-∞は投与量の増加に概ね比例して増加した⁶⁾（日本人データ）。

   投与量 （mg）		Cmax （ng/mL）	AUC0-∞ （ng・h/mL）	tmaxa） （h）	t1/2 （h）
   5	平均値（CV%）	17.0（69.9）	142（85.9）	4.10（3.95,6.02）	4.8（58.9）
   7	平均値（CV%）	23.3（88.2）	181（80.2）	4.00（0.983,9.88）	5.1（50.9）
   10	平均値（CV%）	34.9（114.7）	288（91.1）	4.02（2.05,6.00）	5.9（58.8）
   被験者数:6例 Cmax:最高血漿中濃度、AUC0-∞:投与後0から無限大時間までの血漿中濃度-時間曲線下面積、tmax:最高血漿中濃度到達時間、t1/2:消失半減期、CV%:変動係数（%）、Cmax及びAUC0-∞は幾何平均値、t1/2は算術平均値 a）中央値（最小値、最大値）

2. 16.1.2 反復投与

   固形癌患者12例に本剤5mgを1日2回反復経口投与（食後）したときの累積係数（Rac）の平均値（変動係数）は1.48（32%）であった⁷⁾（日本人データ）。

   日数 （被験者数）		Cmax （ng/mL）	AUCτ （ng・h/mL）	tmaxa） （h）	Rac
   1日目（n=12）	幾何平均値（CV%）	20.7（45.9）	111（61.4）	3（2,4）	-
   15日目（n=11）	幾何平均値（CV%）	27.0（56.1）	150（66.7）	4（1,4）	1.48（32）
   Cmax:最高血漿中濃度、AUCτ:投与後0から12時間（投与間隔）までの血漿中濃度-時間曲線下面積、tmax:最高血漿中濃度到達時間、Rac:AUCから算出した累積係数、CV%:変動係数（%） a）中央値（最小値、最大値）

   

1. 16.2.1 絶対バイオアベイラビリティ

   本剤の絶対バイオアベイラビリティの平均値（変動係数）は58%（45%）であった⁸⁾（外国人データ）。

2. 16.2.2 食事の影響

   健康成人30例に本剤5mgをクロスオーバー法により空腹時又は食後（中脂肪食及び高脂肪食）に単回経口投与^注）した。空腹時と比較して、中脂肪食摂取後のC_max及びAUC_0-∞はそれぞれ0.843及び0.895倍、高脂肪食摂取後のC_max及びAUC_0-∞はそれぞれ1.11及び1.19倍であった⁹⁾（外国人データ）。

健康成人16例にアキシチニブを静脈内投与^注）（1mg）したときの分布容積の平均値（変動係数）は68L（23%）であった。
アキシチニブの血漿蛋白結合率（平衡透析法、0.2～20μg/mL）に関して、濃度依存性は認められず、99.5%であった（in vitro試験）。
アキシチニブ（¹⁴C-標識アキシチニブ添加濃度:0.4μg/mL及び4μg/mL）の血液/血漿中濃度比は、0.8であった（in vitro試験）^8),10)（外国人データ）。

本剤は主にCYP3A4/5、一部はCYP1A2、CYP2C19又はUGT1A1によって代謝される（in vitro試験）。
血漿中の主代謝物は、グルクロン酸抱合体及びスルホキシド体であった。In vitro試験において、グルクロン酸抱合体及びスルホキシド体のVEGFR-2のリン酸化阻害作用は、未変化体のそれぞれ約1/8000及び1/400倍であった。
健康成人にアキシチニブを静脈内投与^注）（1mg）したときの全身クリアランスの平均値（変動係数）は21L/h（44%）であった^8),11),12)（外国人データ）。

健康成人男性8例に¹⁴C-標識アキシチニブ5mgを単回経口投与したとき、投与後13日までに、投与した放射能の33.5%及び22.0%が、それぞれ糞便及び尿中に回収された。未変化体は糞便中に主な放射能成分として、投与量の12%が回収されたが、尿中には検出されなかった¹³⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害を有する被験者における薬物動態

   本剤に関して、腎機能低下者を対象にした薬物動態試験は実施していない。
   健康成人及び癌患者を対象に母集団薬物動態解析を実施している（590例）。腎機能をCLcr（mL/min）に基づいて90mL/min以上（正常腎機能、381例）、60～89mL/min（軽度腎機能低下、139例）、30～59mL/min（中等度腎機能低下、64例）、15～29mL/min（重度腎機能低下、5例）、15mL/min未満［末期腎疾患（ESRD）1例］に分類したとき、アキシチニブの全身クリアランスの中央値はそれぞれ14.0、10.7、12.3、7.81及び12.6L/hであり、腎機能低下は本剤のクリアランスにほとんど影響を与えなかった（日本人及び外国人データ）。

2. 16.6.2 肝機能障害を有する被験者における薬物動態

   本剤5mgを肝機能が正常な被験者（n=8）軽度及び中等度（Child-Pugh分類A及びB）の肝機能障害を有する被験者（各8例）に単回投与^注）した。軽度の肝機能障害を有する被験者におけるアキシチニブのC_max及びAUC_0-∞は、健康被験者のそれぞれ0.89及び0.78倍であったが、中等度の肝機能障害を有する被験者におけるアキシチニブのC_max及びAUC_0-∞は、健康被験者のそれぞれ1.28及び1.95倍に上昇した。重度（Child-Pugh分類C）の肝機能障害を有する被験者を対象とした臨床試験は実施していない¹⁴⁾（外国人データ）。
   注）本剤の承認用法用量は1回5mg1日2回経口投与である。

1. 17.1.1 国際共同第Ⅲ相試験（A4061032試験）

   一次治療としての全身療法（スニチニブ、ベバシズマブ、テムシロリムス又はサイトカインを含むレジメン）による1レジメンの治療歴のある転移を有する腎細胞癌（淡明細胞癌）患者715例（日本人患者54例を含む）を対象として、アキシチニブ（開始用量として1回5mgを1日2回食後経口投与）とソラフェニブ（1回400mgを1日2回空腹時経口投与）の有効性及び安全性を検討することを目的とした、無作為化、非盲検、国際共同第Ⅲ相試験を実施した。主要評価項目は無増悪生存期間であり、盲検下で独立効果判定委員会による評価を行った。アキシチニブは主要評価項目である無増悪生存期間においてソラフェニブに対して優越性を示した¹⁵⁾。

   有効性の結果（全解析対象集団）

   有効性評価項目		アキシチニブ （358例）	ソラフェニブ （357例）
   無増悪生存期間注1,2）	中央値（月） （95%信頼区間）	6.8 （6.3,8.6）	4.7 （4.6,6.3）
   	ハザード比 （95%信頼区間）	0.66 （0.54,0.81）
   	p値注3）	＜0.0001
   全生存期間	中央値（月） （95%信頼区間）	20.1 （16.8,23.4）	19.2 （17.4,21.6）
   	ハザード比 （95%信頼区間）	0.95 （0.78,1.15）
   	p値注4）	0.2992
   注1）無作為割付から腫瘍の進行又は死亡（原因を問わない）のいずれかが最初に認められるまでの期間 注2）RECISTに基づいた独立効果判定委員会による評価 注3）ECOGパフォーマンスステータス及び前治療による層別ログランク検定におけるp値（片側）。p値（片側）が0.023未満であれば統計学的に有意差ありとした。 注4）ECOGパフォーマンスステータス及び前治療による層別ログランク検定におけるp値（片側）

   

   アキシチニブが投与された356例（日本人25例を含む）中322例（90.4%）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められた。主な副作用は、下痢181例（50.8%）、高血圧140例（39.3%）、疲労124例（34.8%）、悪心100例（28.1%）、食欲減退99例（27.8%）、発声障害98例（27.5%）、手足症候群96例（27.0%）、甲状腺機能低下症65例（18.3%）、無力症60例（16.9%）、嘔吐59例（16.6%）、体重減少58例（16.3%）、粘膜の炎症52例（14.6%）、口内炎51例（14.3%）、発疹45例（12.6%）、便秘42例（11.8%）、頭痛38例（10.7%）、蛋白尿38例（10.7%）、皮膚乾燥36例（10.1%）、味覚異常36例（10.1%）であった。

2. 17.1.2 国際共同第Ⅲ相試験（B9991003試験）

   化学療法歴のない、根治切除不能又は転移性の腎細胞癌（淡明細胞癌）患者886例（日本人患者67例を含む）を対象として、アキシチニブ（開始用量として1回5mgを1日2回経口投与）とアベルマブ（10mg/kgを2週間間隔で静脈内投与）の併用投与とスニチニブ（50mg1日1回を4週間経口投与し、2週間休薬）の有効性及び安全性を比較することを目的とした、無作為化、非盲検、国際共同第Ⅲ相試験を実施した。主要評価項目はPD-L1陽性^※患者における無増悪生存期間及び全生存期間であり、副次評価項目としてPD-L1の発現を問わない全患者における無増悪生存期間及び全生存期間を評価した。事前に計画した中間解析（2018年6月20日データカットオフ）において、アキシチニブとアベルマブの併用投与はPD-L1陽性患者における無増悪生存期間及びPD-L1の発現を問わない全患者における無増悪生存期間のいずれについてもスニチニブに対して統計学的に有意な延長を示した¹⁶⁾。
   ※：腫瘍組織における免疫細胞のPD-L1発現率1%以上

   有効性の結果

   有効性評価項目		PD-L1陽性患者集団		全患者集団
   		アキシチニブ＋アベルマブ （270例）	スニチニブ （290例）	アキシチニブ＋アベルマブ （442例）	スニチニブ （444例）
   無増悪生存期間注1）	中央値（月） （95%信頼区間）	13.8 （11.1, NE）	7.2 （5.7, 9.7）	13.8 （11.1, NE）	8.4 （6.9, 11.1）
   	ハザード比注2） （95%信頼区間）	0.61 （0.47, 0.79）		0.69 （0.56, 0.84）
   	p値注3）	＜0.0001		0.0001
   全生存期間	中央値（月） （95%信頼区間）	NE （21.3, NE）	NE （21.0, NE）	NE （NE, NE）	NE （21.0, NE）
   	ハザード比注2） （95%信頼区間）	0.82 （0.53, 1.28）		0.78 （0.55, 1.08）
   	p値注3）	0.1911		0.0679
   NE：推定不能 注1）独立効果判定に基づく 注2）ECOGパフォーマンスステータス（0、1）及び地域（米国、カナダ／西ヨーロッパ、その他の地域）による層別Cox比例ハザードモデルによるスニチニブとの比較 注3）ECOGパフォーマンスステータス（0、1）及び地域（米国、カナダ／西ヨーロッパ、その他の地域）による層別ログランク検定におけるp値（片側）

   

   

   アキシチニブとアベルマブの併用投与を受けた434例（日本人33例を含む）中414例（95.4%）に副作用が認められた。主な副作用は、下痢235例（54.1%）、高血圧208例（47.9%）、疲労156例（35.9%）、手掌・足底発赤知覚不全症候群144例（33.2%）、発声障害116例（26.7%）、悪心107例（24.7%）、甲状腺機能低下症105例（24.2%）、口内炎96例（22.1%）、食欲減退86例（19.8%）であった。

3. 17.1.3 国際共同第Ⅲ相試験（KEYNOTE-426試験）

   化学療法歴のない、根治切除不能又は転移性の腎細胞癌（淡明細胞癌）患者861例（日本人患者94例を含む）を対象として、アキシチニブ（開始用量として1回5mgを1日2回経口投与）とペムブロリズマブ（200mgを3週間間隔で静脈内投与）の併用投与の有効性及び安全性を、スニチニブ（50mg1日1回を4週間経口投与し、2週間休薬）を対照として検討した。なお、画像評価で疾患進行が認められた場合に、疾患進行を示す症状が認められない等の臨床的に安定している患者では、次回以降の画像評価で疾患進行が認められるまでアキシチニブとペムブロリズマブの併用投与を継続することを可能とした。主要評価項目は全生存期間及び無増悪生存期間であり、アキシチニブとペムブロリズマブの併用投与は、スニチニブ単独投与と比較して全生存期間及び無増悪生存期間を有意に延長した。

   有効性の結果

   有効性評価項目		アキシチニブ＋ペムブロリズマブ （432例）	スニチニブ （429例）
   全生存期間注1）	中央値（月） （95%信頼区間）	NE （NE, NE）	NE （NE, NE）
   	ハザード比注2） （95%信頼区間）	0.53 （0.38, 0.74）
   	p値注3）	0.00005
   無増悪生存期間注1,4）	中央値（月） （95%信頼区間）	15.1 （12.6, 17.7）	11.0 （8.7, 12.5）
   	ハザード比注2） （95%信頼区間）	0.69 （0.56, 0.84）
   	p値注3）	0.00012
   NE：推定不能 注1）中間解析時のデータ：2018年8月24日カットオフ 注2）層別Cox比例ハザードモデルによるスニチニブとの比較 注3）層別ログランク検定におけるp値（片側） 注4）RECISTガイドライン1.1版に基づく盲検下独立中央判定

   

   

   アキシチニブとペムブロリズマブの併用投与を受けた429例（日本人44例を含む）中413例（96.3%）に副作用が認められた。主な副作用は、下痢210例（49.0%）、高血圧179例（41.7%）、甲状腺機能低下症135例（31.5%）、疲労130例（30.3%）、手掌・足底発赤知覚不全症候群119例（27.7%）、ALT増加102例（23.8%）、発声障害98例（22.8%）、AST増加97例（22.6%）、食欲減退94例（21.9%）、悪心91例（21.2%）であった。

1. 18.1.1 血管内皮増殖因子受容体（VEGFR-1、VEGFR-2及びVEGFR-3）のリン酸化を阻害し、その下流のシグナル伝達を阻害した^17),18)。
2. 18.1.2 ヒト腫瘍細胞株を移植したマウスにおいて、本薬投与時に腫瘍の血管内皮細胞数の減少及び総血流量の減少が認められた。また、膵島細胞腫瘍が自然発生するRIP-Tag2トランスジェニックマウスにおいて、本薬投与時に腫瘍中の血管新生の抑制が認められた^17),18)。

ヒト腎細胞癌由来SN12C細胞株を移植したマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した¹⁷⁾。