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1. 9.1.1 間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者

   間質性肺疾患が増悪するおそれがある。,,

1. 9.3.1 重度の肝機能障害のある患者

   減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること。本剤の血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがある。

1. 9.4.1 妊娠可能な女性に対しては、本剤の投与期間中及び治療終了から一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。
2. 9.4.2 パートナーが妊娠する可能性のある男性患者に対しては、本剤の投与期間中及び治療終了から一定期間は適切な避妊を行うよう指導すること。動物実験（ラット及びイヌ）において精巣毒性、遺伝毒性試験において染色体異常誘発性が認められている。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（ウサギ）において催奇形性（短指）等が認められている¹⁾。,

授乳しないことが望ましい。本剤のヒト乳汁中への移行については不明であるが、本剤はBCRPの基質であるため、乳汁移行の可能性がある。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

一般に生理機能が低下していることが多い。

1. 11.1.1 *骨髄抑制

   好中球減少（81.4%）、白血球減少（46.9%）、貧血（23.6%）、血小板減少（20.0%）、発熱性好中球減少症（1.4%）等があらわれることがある。

2. 11.1.2 *間質性肺疾患（0.5%）

   異常が認められた場合には、本剤の投与を中止し、必要に応じて、胸部CT、血清マーカー等の検査を実施するとともに、適切な処置を行うこと。,,

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.2.1 ラット及びイヌを用いた反復投与毒性試験において、精子形成上皮における変性精子細胞数又は変性精母細胞数の増加、精子細胞数及び精母細胞数の減少もしくはセルトリ細胞の空胞化を特徴とする、精細管上皮の変性が認められた。ラット及びイヌにおけるこれらの変化は休薬により部分的に回復した²⁾。
2. 15.2.2 遺伝毒性試験成績から、本剤は異数性誘発作用が認められるものの、変異原性又は染色体構造異常誘発性は示さなかった³⁾。
3. 15.2.3 ラットの2年間がん原性試験において、雄の30mg/kg/日群で中枢神経系に小膠細胞腫の発生率の増加が認められ、本試験の雄における無作用量は10mg/kg/日（AUCに基づくヒト曝露量の約2倍）であった⁴⁾。

1. 16.1.1 単回投与

   日本人健康成人14例にパルボシクリブ（カプセル剤）75、100、125及び150mg^注1）を食後に単回投与したとき、投与後6時間でC_maxに達した。消失半減期は約23時間であり、C_max及びAUC_infは用量に比例して増加した⁵⁾。

   単回投与時の薬物動態パラメータ

   投与量 （mg）	N	Cmax （ng/mL）	AUCinf （ng・h/mL）	Tmax （h）	t1/2 （h）
   75	11	37.34（20）	1071（24）	6.00 （6.00-8.02）	23.4（16.1）
   100	11	51.79（18）	1487（21）	6.00 （2.00-8.10）	23.5（14.0）
   125	11	65.16（23）	2021（20）	8.00 （4.02-12.0）	23.3（13.2）
   150	11	86.64（26）	2497（22）	6.05 （6.00-12.0）	23.4（14.2）
   N：4用量すべて投与完了した例数、Cmax：最高血漿中濃度、AUCinf：0時間から無限大時間までの血漿中濃度-時間曲線下面積、Tmax：最高血漿中濃度到達時間、t1/2：消失半減期 Tmaxは中央値（最小値、最大値）、それ以外は幾何平均値（幾何変動係数%）

   

2. 16.1.2 反復投与

   日本人進行乳癌患者6例にパルボシクリブ（カプセル剤）125mgを食後に反復投与したときのサイクル1第15日（定常状態時）の薬物動態パラメータを以下に示す。

   反復投与時の薬物動態パラメータ

   投与量 （mg）	N	Cmax （ng/mL）	AUC24h （ng・h/mL）	Tmax （h）	Ctrough （ng/mL）
   125	6	124.7（26）	1979（16）	4.90 （2.00–8.20）	59.75（38）
   N：例数、Cmax：最高血漿中濃度、AUC24h：0時間から24時間までの血漿中濃度-時間曲線下面積、Tmax：最高血漿中濃度到達時間、Ctrough：トラフ血漿中濃度 Cmax、Ctrough及びAUC24hは幾何平均値（変動係数%）、Tmaxは中央値（最小値、最大値）

   

   日本人進行固形癌患者6例にパルボシクリブ（カプセル剤）125mgを空腹時反復投与したときの累積係数は1.9であり、t_1/2から予測される値と一致した⁶⁾。

1. 16.2.1 バイオアベイラビリティ

   健康成人14例にパルボシクリブ（カプセル剤）125mgを空腹時単回経口投与及びパルボシクリブ50mg^注1）を単回静脈内投与^注1）したときの絶対的バイオアベイラビリティは46%であった⁷⁾（外国人データ）。

2. 16.2.2 食事の影響

   健康成人44例に本剤125mgを単回経口投与したとき、AUC_last及びC_maxは、空腹時と比較して高脂肪食^注2）後にそれぞれ23%及び26%増加し、中程度の脂肪食^注3）後に単回経口投与したときのAUC_last及びC_maxは、それぞれ9%及び10%増加した⁸⁾（外国人データ）。

3. 16.2.3 生物学的同等性

   健康成人44例に本剤又はカプセル剤125mgを中程度の脂肪食^注3）後に単回経口投与したとき、カプセル剤に対する本剤のAUC_last及びC_maxの幾何平均値の比［90%信頼区間］は、それぞれ0.992［0.964, 1.02］及び1.00［0.959, 1.05］であり、いずれも生物学的同等性の判定基準範囲内（0.8～1.25）であった⁹⁾（外国人データ）。

健康成人14例にパルボシクリブ50mg^注1）を空腹時単回静脈内投与^注1）したとき、分布容積の平均値（変動係数）は1008L（29%）であった。癌患者にパルボシクリブ（カプセル剤）125mgを空腹時反復経口投与したときの定常状態時の見かけの分布容積（変動係数）は2583L（26%）であった。
In vitro試験より、パルボシクリブのヒト血漿蛋白結合率は約85%であり、蛋白結合率は500～5000ng/mLの範囲では薬物濃度に依存しなかった¹⁰⁾（外国人データ）。

In vitro及びin vivo試験より、パルボシクリブはヒトにおいて主に肝代謝を受け、主にCYP3A及びSULT2A1により代謝されることが示された。In vivo試験より、ヒトにおける主な代謝経路は酸化及び硫酸抱合であり、マイナーな経路としてアシル化及びグルクロン酸抱合が認められた。
また、健康成人6例に¹⁴Cで標識したパルボシクリブ125mgを空腹時単回経口投与したとき、ヒト血漿中では主に未変化体として存在し（血漿中総放射能の23.3%）、主要な代謝物はグルクロン酸抱合体（血漿中総放射能の14.8%）であった¹¹⁾（外国人データ）。

健康成人6例に¹⁴Cで標識したパルボシクリブ125mgを空腹時単回経口投与したとき、投与後15日までに投与放射能の91.6%が回収され、投与放射能の74.1%が糞中に、17.5%が尿中に排泄された。未変化体の糞中及び尿中への排泄率は投与量のそれぞれ2.3%及び6.9%であり、パルボシクリブは主に代謝物として排泄された¹²⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 肝機能障害患者

   正常肝機能の被験者並びに軽度、中等度及び重度の肝機能障害を有する被験者28例に、パルボシクリブ（カプセル剤）75mg^注1）を単回投与したときのパルボシクリブの非結合型濃度から求めたAUC_infは、正常肝機能の被験者と比較して、軽度の肝機能障害を有する被験者（Child-Pugh分類A）では17%減少し、中等度（Child-Pugh分類B）及び重度（Child-Pugh分類C）の肝機能障害を有する被験者ではそれぞれ34%及び77%増加した。また、パルボシクリブの非結合型濃度から求めたC_maxは、正常肝機能の被験者と比較して、軽度、中等度及び重度の肝機能障害を有する被験者では、それぞれ7%、38%及び72%増加した¹³⁾（外国人データ）。

2. 16.6.2 腎機能障害患者

   正常腎機能の被験者並びに軽度、中等度及び重度の腎機能障害を有する被験者31例に、パルボシクリブ（カプセル剤）125mgを単回投与したときのパルボシクリブのAUC_infは、正常腎機能（クレアチニンクリアランス≥90mL/min）の被験者と比較して、軽度（60mL/min≤クレアチニンクリアランス<90mL/min）、中等度（30mL/min≤クレアチニンクリアランス<60mL/min）及び重度（クレアチニンクリアランス<30mL/min）の腎機能障害を有する被験者でそれぞれ、39%、42%及び31%増加した。パルボシクリブのC_maxは、正常腎機能の被験者と比較して、軽度、中等度及び重度の腎機能障害を有する被験者でそれぞれ17%、12%及び15%増加した¹⁴⁾（外国人データ）。なお、血液透析が必要な患者を対象とした試験は実施されていない。

1. 16.7.1 イトラコナゾール

   健康成人12例にパルボシクリブ（カプセル剤）125mgを食後にイトラコナゾール（200mg 1日1回反復投与）と併用投与したとき、単独投与時と比べ、パルボシクリブのAUC_inf及びC_maxはそれぞれ87%及び34%増加した¹⁵⁾（外国人データ）。

2. 16.7.2 リファンピシン

   健康成人15例にパルボシクリブ（カプセル剤）125mgを空腹時にリファンピシン（600mg 1日1回反復投与）と併用投与したとき、単独投与時と比べ、パルボシクリブのAUC_inf及びC_maxはそれぞれ85%及び70%減少した¹⁶⁾（外国人データ）。

3. 16.7.3 ミダゾラム

   健康成人26例にミダゾラム2mgを空腹時にパルボシクリブ（カプセル剤125mg反復投与）と併用投与したとき、単独投与時と比べ、ミダゾラムのAUC_inf及びC_maxはそれぞれ61%及び37%増加した¹⁷⁾（外国人データ）。,

4. 16.7.4 その他
   1. (1) 健康成人14例にパルボシクリブ（カプセル剤）125mgを食後にモダフィニル（400mg反復投与）と併用投与したとき、単独投与時と比べ、パルボシクリブのAUC_inf及びC_maxはそれぞれ32%及び11%減少した¹⁸⁾（外国人データ）。
   2. (2) 健康成人12例に本剤125mgを空腹時にラベプラゾール（40mg反復投与）と併用投与したとき、単独投与時と比べ、パルボシクリブのAUC_infは6%増加し、C_maxは3%減少した¹⁹⁾（外国人データ）。
   3. (3) 健康成人25例にパルボシクリブ（カプセル剤）125mgを空腹時にタモキシフェン（20mg 1日1回反復投与）と併用投与したとき、単独投与時と比べ、パルボシクリブのAUC_inf及びC_maxはそれぞれ13%及び20%増加した²⁰⁾（外国人データ）。
   4. (4) パルボシクリブはin vitro試験において、消化管のP-gp及びBCRP、並びにOCT1に対し阻害作用を示した²¹⁾。
      • 注1）本剤の承認用法・用量は1日1回125mgを経口投与する。
        注2）総カロリー約800～1000kcalのうち脂質を約50%の割合で含む。
        注3）総カロリー約500～700kcalのうち脂質を約35%の割合で含む。

1. 17.1.1 国際共同第Ⅲ相試験

   HR陽性かつHER2陰性であり、進行乳癌に対して内分泌療法歴のない手術不能又は再発閉経後乳癌患者666例（日本人46例を含む）を対象に、パルボシクリブ+レトロゾール併用投与とプラセボ+レトロゾール併用投与の有効性を検討することを目的とした、無作為化、二重盲検、並行群間、国際共同第Ⅲ相試験を実施した。パルボシクリブは、開始用量としてカプセル剤125mgを1日1回3週間連続経口投与後1週間休薬し、レトロゾールは2.5mgを1日1回連続投与した。
   主要評価項目である無増悪生存期間の中央値は、パルボシクリブ+レトロゾール群で24.8ヵ月、プラセボ+レトロゾール群で14.5ヵ月であり、ハザード比0.576（95%信頼区間：0.463,0.718；片側層別ログランク検定p<0.000001）でパルボシクリブ+レトロゾール群で統計学的に有意な無増悪生存期間の延長が認められた²²⁾。

   

   パルボシクリブ（カプセル剤）が投与された444例（日本人32例を含む）中428例（96.4%）に副作用が認められた。主な副作用は、好中球減少症348例（78.4%）、白血球減少症171例（38.5%）、脱毛症140例（31.5%）、疲労134例（30.2%）、口内炎103例（23.2%）、悪心96例（21.6%）、関節痛87例（19.6%）、貧血85例（19.1%）、感染症85例（19.1%）、ほてり79例（17.8%）、下痢66例（14.9%）、血小板減少症65例（14.6%）、無力症55例（12.4%）、発疹48例（10.8%）等であった。

2. 17.1.2 国際共同第Ⅲ相試験

   HR陽性かつHER2陰性であり、内分泌療法に抵抗性の手術不能又は再発乳癌患者（閉経状態を問わない）521例（日本人35例を含む）を対象に、パルボシクリブ+フルベストラント併用投与とプラセボ+フルベストラント併用投与の有効性を検討することを目的とした、無作為化、二重盲検、並行群間、国際共同第Ⅲ相試験を実施した。パルボシクリブは、開始用量としてカプセル剤125mgを1日1回3週間連続経口投与後1週間休薬し、フルベストラントは500mgを初回、2週後、4週後、その後4週ごとに投与した。閉経前・閉経周辺期患者にはゴセレリンを併用投与した。
   中間解析時点（2014年12月5日カットオフ）において主要評価項目である無増悪生存期間の顕著な延長が認められ、事前に規定した中止基準を満たし、本試験は有効中止となった。無増悪生存期間の中央値は、パルボシクリブ+フルベストラント群で9.2ヵ月、プラセボ+フルベストラント群で3.8ヵ月であり、ハザード比0.422（95%信頼区間：0.318,0.560；片側層別ログランク検定p<0.000001）でパルボシクリブ+フルベストラント群で統計学的に有意な無増悪生存期間の延長が認められた²³⁾。

   

   パルボシクリブ（カプセル剤）が投与された345例（日本人27例を含む）中325例（94.2%）に副作用が認められた。主な副作用は、好中球減少症285例（82.6%）、白血球減少症198例（57.4%）、疲労114例（33.0%）、貧血96例（27.8%）、悪心87例（25.2%）、血小板減少症80例（23.2%）、口内炎70例（20.3%）、脱毛症57例（16.5%）、感染症50例（14.5%）、下痢45例（13.0%）、ほてり45例（13.0%）、発疹40例（11.6%）等であった（2016年2月26日カットオフ時点の集計）。

3. 17.1.3 *国際共同第Ⅲ相試験

   HR陽性かつHER2陰性であり、進行乳癌に対して内分泌療法歴がない、又は進行乳癌に対する1レジメンの内分泌療法にて疾患進行が認められた手術不能又は再発乳癌患者（閉経状態を問わない）184例（日本人118例を含む）を対象に、パルボシクリブ+タモキシフェン併用投与とプラセボ+タモキシフェン併用投与の有効性を検討することを目的とした、無作為化、二重盲検、並行群間、国際共同第Ⅲ相試験を日本を含むアジアで実施した。パルボシクリブは、開始用量としてカプセル剤125mgを1日1回3週間連続経口投与後1週間休薬し、タモキシフェンは20mgを1日1回連続投与した。閉経前・閉経周辺期患者にはゴセレリンを併用投与した。
   主要評価項目である無増悪生存期間の中央値は、パルボシクリブ+タモキシフェン群で24.4ヵ月、プラセボ+タモキシフェン群で11.1ヵ月であり、ハザード比0.602（95%信頼区間：0.428,0.848；片側層別ログランク検定p=0.002）でパルボシクリブ+タモキシフェン群で統計学的に有意な無増悪生存期間の延長が認められた²⁴⁾。

   

   パルボシクリブ（カプセル剤）が投与された91例（日本人69例を含む）中87例（95.6%）に副作用が認められた。主な副作用は、好中球減少症83例（91.2%）、白血球減少症44例（48.4%）、血小板減少症31例（34.1%）、口内炎30例（33.0%）、貧血27例（29.7%）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加15例（16.5%）、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加14例（15.4%）、発疹14例（15.4%）等であった。

パルボシクリブはサイクリン依存性キナーゼ（CDK）4及び6に対して阻害活性を有する低分子化合物である。パルボシクリブは、CDK4/6とサイクリンDの複合体の活性を阻害し、網膜芽細胞腫（Rb）タンパクのリン酸化を阻害することにより、細胞周期の進行を停止し、腫瘍の増殖を抑制すると考えられている²⁵⁾。

パルボシクリブは、ヒト乳癌由来T47D及びMCF7細胞株の増殖を抑制した。また、ヒト乳癌由来ZR-75-1細胞株を皮下移植した重症複合型免疫不全マウスにおいて、腫瘍の増殖を抑制した²⁶⁾。