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1. 9.1.1 間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者

   間質性肺疾患が発現又は増悪するおそれがある。,,

2. 9.1.2 QT間隔延長のおそれ又はその既往歴のある患者

   QT間隔延長が発現するおそれがある。,,

1. 9.2.1 *重度の腎機能障害患者（30mL/min＞eGFR）

   減量を考慮するとともに、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分に注意すること。本剤の血中濃度が上昇し、副作用の発現頻度及び重症度が増加するおそれがある。

2. 9.2.2 *中等度の腎機能障害患者（60mL/min＞eGFR≥30mL/min）

   患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分に注意すること。本剤の血中濃度が上昇し、副作用の発現頻度及び重症度が増加するおそれがある。

1. 9.3.1 中等度以上の肝機能障害のある患者

   中等度以上の肝機能障害のある患者を対象とした臨床試験は実施されていない。

1. 9.4.1 妊娠可能な女性は、本剤投与中及び最終投与後一定期間は、適切な避妊を行うよう指導すること。
2. 9.4.2 パートナーが妊娠する可能性のある男性は、本剤投与中及び最終投与後一定期間は、適切な避妊を行うよう指導すること。遺伝毒性試験において、染色体異常誘発作用が認められた^1),2)。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ラット及びウサギを用いた動物試験において、臨床曝露量の1.2倍（ラット）又は下回る曝露量（ウサギ）から早期及び後期胚吸収、着床後死亡の増加及び胎児生存率の低下からなる胚・胎児死亡率の増加、並びに胎児体重減少（ラットのみ）及び奇形（腹壁破裂、脳室の拡張等からなる複合奇形を含む）が認められ、4.6倍（ラット）及び3.4倍（ウサギ）以上の曝露量では全胎児死亡又は流産が認められた。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒト母乳中への移行は不明である。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。

1. 11.1.1 間質性肺疾患（0.9%）

   ,,

2. 11.1.2 QT間隔延長（5.2%）

   ,,

3. 11.1.3 **中枢神経系障害（20.8%）、精神障害（15.8%）

   認知障害（記憶障害、健忘、注意力障害等）（17.5%）、言語障害（構語障害、言語緩慢、会話障害等）（6.1%）等の中枢神経系障害や、気分障害（易刺激性、うつ病、不安等）（12.7%）、幻覚（幻視、幻聴等）（4.7%）等の精神障害があらわれることがある。

4. 11.1.4 膵炎（10.1%）

5. 11.1.5 肝機能障害（18.2%）

   ALT、AST等の上昇を伴う肝機能障害があらわれることがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.2.1 ラット及びイヌを用いた動物試験において、臨床曝露量の4.2倍（ラット）又は下回る曝露量（イヌ）から、雄性生殖器への影響（精巣重量の減少、精巣精細管の変性及び萎縮、精巣上体管内の精子減少等）が認められた³⁾。
2. 15.2.2 *機序は不明だが、カニクイザルを用いた試験において、本剤を強いCYP3A 誘導剤であるリファンピシン、カルバマゼピン又はフェニトインと併用投与したところ、肝毒性所見として肝機能検査値上昇、肝細胞壊死及び空胞化が認められた⁴⁾。

1. 16.1.1 単回及び反復投与

   ALK融合遺伝子陽性又はROS1融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者を対象とした第Ⅰ/Ⅱ相試験において、日本人癌患者に本剤100mgを単回及び1日1回反復経口投与したときのロルラチニブの薬物動態パラメータ及び血中濃度推移を以下に示した。ロルラチニブの血中濃度は反復投与後15日までに定常状態に達すると考えられた⁵⁾。

   日本人癌患者にロルラチニブ100mgを単回及び1日1回反復経口投与したときの血中ロルラチニブの薬物動態パラメータ

   パラメータ（単位）	パラメータの要約統計量a）
   	単回投与b） （N=4）	反復投与c） （N=7）
   Tmax（hr）	2.50 （0.500-4.02）	2.00 （1.00-3.08）
   Cmax（ng/mL）	783.2（20）	591.1（33）
   AUCtau（ng・hr/mL）	5913（19）	5233（41）
   AUCinf（ng・hr/mL）	9836（13）	算出せず
   CL/F（L/hr）	10.18（13）	19.11（42）
   t1/2（hr）	20.8±3.80	算出せず
   a）Tmaxは中央値（範囲）、t1/2は算術平均値±標準偏差で示し、その他のパラメータは幾何平均値（%幾何変動係数）で示した。 b）単回投与時のデータは第-7日（導入期）の値を用いた。 c）反復投与時のデータは第1サイクル第15日の値を用いた。

   

   

1. 16.2.1 バイオアベイラビリティ

   健康成人11例に本剤100mgを空腹時単回経口投与及び本剤50mg^注1）を単回静脈内投与^注1）したときの絶対的バイオアベイラビリティは、80.8%であった⁶⁾（外国人データ）。

2. 16.2.2 食事の影響

   健康成人27例に本剤100mgを食後（高脂肪食）及び空腹時単回経口投与したときのAUC_inf及びC_maxの調整済み幾何平均値の%比（食後投与/空腹時投与）は、それぞれ104.7%及び90.9%であった⁷⁾（外国人データ）。

健康成人11例に本剤50mg^注1）を単回静脈内投与^注1）したときの分布容積は、305Lであった⁶⁾（外国人データ）。
In vitro試験より、ロルラチニブの血漿蛋白結合率は、66%であった⁸⁾。

ヒトにおける主な代謝経路は、酸化及びグルクロン酸抱合であった。In vitro試験より、ロルラチニブの代謝物は主にCYP3A及びUGT1A4を介して生成され、CYP2C19、CYP2C8及びUGT1A3の関与はわずかであった。健康成人6例に¹⁴C-標識ロルラチニブ100mgを単回経口投与したとき、血漿中では主に未変化体が検出された（血漿中総放射能の44.4%）。また、血漿中の主要代謝物は、アミド結合及び芳香族エーテル結合の酸化的開裂によって生じる安息香酸代謝物（血漿中総放射能の21.0%）であったものの、本代謝物は薬理学的活性を示さない^9),10)（外国人データ）。

健康成人6例に¹⁴C-標識ロルラチニブ100mgを単回経口投与したとき、投与後288時間までに投与放射能の88.6%が回収され、投与放射能の47.7%が尿中、40.9%が糞中に排泄された。投与後192時間までの糞中の放射能の大部分がロルラチニブの未変化体に由来するものであり、投与放射能の9.1%であった。投与後168時間までに尿中に排泄されたロルラチニブの未変化体は、投与量の1%未満であった⁹⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 *腎機能障害患者

   腎機能の異なる被験者に本剤100mgを単回経口投与したとき、腎機能正常被験者（eGFR≥90mL/min）と比べて、軽度の腎機能障害を有する被験者（90mL/min＞eGFR≥60mL/min）、中等度の腎機能障害を有する被験者（60mL/min＞eGFR≥30mL/min）及び重度の腎機能障害を有する被験者（30mL/min＞eGFR）における本剤のAUC_infはそれぞれ104%、119%及び141%であり、C_maxはそれぞれ101%、89%及び92%であった¹¹⁾（外国人データ）。なお、透析患者における検討は行っていない。,

1. 16.7.1 イトラコナゾール

   健康成人16例に本剤100mgを強いCYP3A阻害剤であるイトラコナゾール（200mgを1日1回反復投与）と併用で単回経口投与したとき、単独投与時と比べ、本剤のAUC_inf及びC_maxはそれぞれ42%及び24%増加した¹²⁾（外国人データ）。

2. 16.7.2 *リファンピシン

   健康成人12例に本剤100mgを強いCYP3A誘導剤であるリファンピシン（600mgを1日1回反復投与）と併用^注2）で単回経口投与したとき、単独投与時と比べ、本剤のAUC_inf及びC_maxはそれぞれ85%及び76%減少した。また、機序は不明だが、本試験において、リファンピシンと併用でロルラチニブの単回経口投与を受けたすべての被験者でAST値及びALT値の上昇による中等度から重度の可逆的な肝障害（各患者のAST及びALTの最高値の範囲は、それぞれ80～1,307IU/L及び118～1,338IU/Lであった。なお、AST及びALTがULNの20倍超に達した症例は、それぞれ5例及び4例であった。）が認められた¹³⁾（外国人データ）。,,

3. 16.7.3 *モダフィニル

   健康成人12例に本剤100mgを中程度のCYP3A誘導剤であるモダフィニル（400mgを1日1回反復投与）と併用で単回経口投与したとき、単独投与時と比べ、本剤のAUC_inf及びC_maxはそれぞれ23%及び22%減少した。本試験において、モダフィニルと併用でロルラチニブの単回経口投与を受けたすべての被験者で肝障害は認められなかった¹⁴⁾ （外国人データ）。

4. 16.7.4 ミダゾラム

   ALK融合遺伝子陽性又はROS1融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者3例にCYP3Aの基質となる薬剤であるミダゾラム2mgを本剤（25mgを1日1回反復投与^注1））と併用で単回経口投与したとき、単独投与時と比べ、ミダゾラムのAUC_inf及びC_maxはそれぞれ61%及び40%減少した¹⁵⁾（外国人データ）。

5. 16.7.5 フェキソフェナジン

   ALK融合遺伝子陽性又はROS1融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者9例にP-gpの基質となる薬剤であるフェキソフェナジン60mgを本剤（100mgを1日1回反復投与）と併用で単回経口投与したとき、単独投与時と比べ、フェキソフェナジンのAUC_inf及びC_maxはそれぞれ67%及び63%減少した¹⁶⁾（外国人データ）。

6. 16.7.6 ジルチアゼム、ベラパミル、エリスロマイシン、フルコナゾール、フルボキサミン、フルオキセチン（生理学的薬物動態モデルによるシミュレーション）

   健康成人に本剤（100mgを1日1回反復投与）を中程度のCYP3A阻害剤であるジルチアゼム（60mgを1日3回反復投与）、ベラパミル（80mgを1日3回反復投与）、エリスロマイシン（500mgを1日2回反復投与）及びフルコナゾール（200mgを1日1回反復投与）と併用投与したとき、単独投与時と比べ、本剤のAUC_tauはそれぞれ12%、13%、22%及び57%増加すると推定された。
   また、健康成人に本剤（100mgを1日1回反復投与）を弱いCYP3A阻害剤であるフルボキサミン（100mgを1日2回反復投与）及びフルオキセチン（20mgを1日1回反復投与）と併用投与したとき、単独投与時と比べ、本剤のAUC_tauはそれぞれ14%及び7%増加すると推定された¹⁷⁾。

7. 16.7.7 その他
   1. (1) ラベプラゾール

      健康成人27例に本剤100mgを空腹時にラベプラゾール（20mgを1日1回反復投与）と併用投与したとき、単独投与時と比べ、本剤のC_maxは29%減少したものの、AUC_infは変化しなかった¹⁸⁾（外国人データ）。

   2. (2) 本剤はin vitro試験において、CYP2C9、CYP3A及びUGT1A1の可逆的な阻害作用、CYP3Aの時間依存的な阻害作用並びにCYP3A及びCYP2B6の誘導作用を示した。また、本剤はP-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OAT3及びMATE1の阻害作用を示した¹⁹⁾。

注1）本剤の承認用法・用量は100mgを1日1回経口投与である。
注2）本剤とリファンピシンは併用禁忌である。

1. 17.1.1 国際共同第Ⅲ相試験

   化学療法未治療^注）のALK融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者296例（うち日本人48例）に、本剤又はクリゾチニブを投与した結果を下表及び下図に示す。本剤は主要評価項目である無増悪生存期間において、クリゾチニブ群に対して優越性を示した（独立判定委員会による評価）²⁰⁾。
   注）無作為化の12ヵ月以上前に術前又は術後補助療法が実施された患者の登録は認められた。

   表 無増悪生存期間

   	本剤群 （n=149）	クリゾチニブ群 （n=147）
   中央値（月） （95%信頼区間）	推定不能 （推定不能，推定不能）	9.3 （7.6，11.1）
   ハザード比 （95%信頼区間）	0.28 （0.191，0.413）
   p値a）	<0.0001
   a）層別ログランク検定（有意水準（片側）0.008）

   

   
   本剤が投与された安全性評価対象例149例中（日本人25例を含む）144例（96.6%）に副作用が認められた。主な副作用は、高コレステロール血症（69.1%）、高トリグリセリド血症（62.4%）、浮腫（45.0%）、体重増加（26.2%）、末梢性ニューロパチー（22.1%）、認知障害（16.8%）、ALT増加（16.1%）、下痢（15.4%）等であった。

2. 17.1.2 国際共同第Ⅰ/Ⅱ相試験

   ALK融合遺伝子陽性又はROS1融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌患者を対象とした第Ⅰ/Ⅱ相試験の第Ⅱ相パートにおいて、1レジメン以上のALKチロシンキナーゼ阻害剤の治療歴を有するALK融合遺伝子陽性非小細胞肺癌患者197例（うち日本人31例）での独立画像評価委員会による奏効率（主要評価項目）は47.2%（95%信頼区間：40.1%,54.4%）であった²¹⁾。
   安全性評価対象例275例中（日本人39例を含む）261例（94.9%）に副作用が認められた。主な副作用は、高コレステロール血症（81.5%）、高トリグリセリド血症（60.4%）、浮腫（43.3%）、末梢性ニューロパチー（29.8%）、体重増加（18.2%）、疲労（13.1%）、下痢（10.5%）、関節痛（10.2%）等であった。

ロルラチニブはALK融合タンパクのチロシンキナーゼ活性を阻害することにより、腫瘍の増殖を抑制すると考えられる²²⁾。

ロルラチニブは、既存のALKチロシンキナーゼ阻害剤（クリゾチニブ、アレクチニブ及びセリチニブ）に対して耐性となるL1196M、G1269A、I1171T及びG1202R変異を有するALK融合タンパクを発現させたヒト非小細胞肺癌由来NCI-H3122細胞株及びマウス線維芽細胞由来NIH3T3細胞株を皮下移植したヌードマウスにおいて腫瘍増殖抑制作用を示した^23),24)。