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1. 9.1.1 間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者

   間質性肺疾患が増悪し、死亡に至る可能性がある。,,,

1. 9.3.1 重度の肝機能障害のある患者

   *血中濃度が上昇するおそれがある。

妊娠可能な女性に対しては、本剤投与中及び最終投与後一定期間は、適切な避妊を行うよう指導すること。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。やむを得ず投与する場合は、本剤投与による胎児へのリスクについて患者に十分説明すること。

授乳しないことが望ましい。ヒト乳汁中への移行は不明であるが、本剤はBCRPの基質であるため、乳汁移行の可能性がある。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

一般に生理機能が低下していることが多い。

1. 11.1.1 間質性肺疾患（2.2%）

   間質性肺疾患（間質性肺炎、肺臓炎）があらわれることがあるので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には本剤の投与を中止し、ステロイド治療等の適切な処置を行うこと。,,,

2. 11.1.2 重度の下痢（8.4%）

   重度の下痢に伴って脱水症状をきたし、急性腎障害に至った症例も報告されているので、患者の状態を十分に観察し、止瀉薬（ロペラミド等）の投与、補液等の適切な処置を行うとともに、本剤の休薬、減量又は投与中止を考慮すること。

3. 11.1.3 重度の皮膚障害（31.7%）

   ざ瘡様皮膚炎（13.7%）、爪囲炎（7.5%）等があらわれることがある。なお、必要に応じて皮膚科を受診するよう患者に指導すること。

4. 11.1.4 肝機能障害（28.6%）

   ALT、AST、ビリルビン等の上昇を伴う肝機能障害があらわれることがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.2.1 生殖発生毒性試験において、妊娠ラットに本剤5mg/kg/日（臨床曝露量（AUC）の約2.5倍）を投与したとき、胎児の重量減少が認められている¹⁾。,
2. 15.2.2 ラットを用いた6ヵ月反復投与毒性試験において、雌ラットに本剤0.5mg/kg/日（臨床曝露量（AUC）の約0.3倍）以上を投与したとき、子宮頸部及び膣の上皮の萎縮が認められている²⁾。
3. 15.2.3 ヒト末梢血リンパ球を用いる染色体異常試験において、染色体構造異常誘発性を示したが、細菌を用いる復帰突然変異試験において、変異原性は示さなかった。また、げっ歯類を用いる小核試験において、臨床曝露量（AUC又はC_max）の約70倍の用量までラット小核誘発性は認められなかった³⁾。

1. 16.1.1 単回投与

   日本人進行固形癌患者計13例に本剤15、30^注）及び45mgを単回投与したとき、投与後6～24時間（中央値）でC_maxに達した。本剤の消失半減期は61～98時間（算術平均値）であり、C_max及びAUCは概ね用量に比例して増加した⁴⁾ 。

   

   投与量 （mg）	N	Cmax （ng/mL）	AUCinf （ng・h/mL）	Tmax （h）	t1/2 （h）
   15注）	3	7.74 （31）	646.9 （24）	24.0 （6.0-24.0）	61.1 （15.4）
   30注）	3	11.1 （55）	765, 1210a）	8.0 （8.0-24.0）	66.9, 129a）
   45	7	17.6 （71）	1543 （29）	6.0 （4.0-24.0）	80.0 （12.3）
   N：例数、Cmax：最高血漿中濃度、AUCinf：0時間から無限大時間までの血漿中濃度‐時間曲線下面積、Tmax：最高血漿中濃度到達時間、t1/2：終末相の消失半減期 Tmaxは中央値（最小値-最大値）、t1/2は算術平均値（標準偏差）それ以外は幾何平均値（算術変動係数%） a）N=2

2. 16.1.2 反復投与

   日本人進行固形癌患者計11例に本剤15、30^注）及び45mgを1日1回反復投与したときの第1サイクル14日（定常状態時）の血漿中濃度推移と薬物動態パラメータを以下に示す⁴⁾。

   

   投与量 （mg）	N	Cmax （ng/mL）	Cmin （ng/mL）	AUCtau （ng・h/mL）	Tmax （h）
   15a）,注）	2	29.5, 34.4	21.9, 27.7	627, 799	6.0, 24.0
   30注）	3	63.5 （19）	46.9 （18）	1333 （21）	4.0 （0.0-8.0）
   45	6	79.5 （21）	63.6 （20）	1768 （20）	8.0 （4.0-8.0）
   N：例数、Cmax：最高血漿中濃度、AUCtau：投与間隔tauの血漿中濃度‐時間曲線下面積、Tmax：最高血漿中濃度到達時間、Cmin：最低血漿中濃度 Tmaxは中央値（最小値-最大値）それ以外は幾何平均値（算術変動係数%） a）N=2

健康成人14例に本剤45mgを単回経口投与したときの、本剤20mg単回静脈内投与^注）に対する絶対的バイオアベイラビリティは80%であった⁵⁾（外国人データ）。健康成人24例に本剤45mgを高脂肪食後に単回経口投与したとき、空腹時投与と比較してAUC_infが14%、C_maxが24%増加した⁶⁾（外国人データ）。

健康成人14例に本剤20mgを単回静脈内投与^注）したときの分布容積の平均値は1889Lであった⁵⁾（外国人データ）。ダコミチニブのヒト血漿蛋白結合率は、検討した薬物濃度範囲で変化せず、98%であった⁷⁾（in vitro試験）。

ダコミチニブのヒトでの主要な代謝経路は酸化的代謝及びグルタチオン抱合である。健康成人6例に¹⁴Cで標識した本剤45mgを単回経口投与したとき、血漿中では主に未変化体及びO-脱メチル体が検出された（血漿中総放射能の39及び16%）。糞中では主に未変化体、O-脱メチル体、システイン抱合体及び一酸化体が検出された（投与放射能の20、20、9.5及び5.1%）⁸⁾（外国人データ）。
In vitro試験において、O-脱メチル体の生成には主としてCYP2D6が関与し、他の微量な酸化代謝物の生成にはCYP3A4が関与していることが示唆された⁹⁾。

健康成人6例に¹⁴Cで標識した本剤45mgを単回経口投与したとき、投与後552時間までに投与放射能の82%が回収され、投与放射能の79%が糞中に、3%が尿中に排泄された。未変化体の尿中排泄率は投与量の1%未満であった⁸⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 *肝機能障害者

   軽度（Child-Pugh分類A；N=8）及び中等度（Child-Pugh分類B；N=9）の肝機能障害を有する被験者に、本剤30mg^注）を単回投与したとき、正常な肝機能を有する被験者（N=8）と比較して、軽度肝機能障害群での曝露量は同様であり、中等度肝機能障害群では、AUC_inf及びC_maxはそれぞれ15%及び20%減少した¹⁰⁾。また、重度（Child-Pugh分類C；N=8）の肝機能障害を有する被験者に、本剤30mg^注）を単回投与したとき、正常な肝機能を有する被験者（N=8）と比較してAUC_infは同様であり、C_maxは31%増加した¹¹⁾（外国人データ）。

1. 16.7.1 デキストロメトルファン

   健康成人14例を対象にCYP2D6の基質であるデキストロメトルファン30mg（単回投与）を本剤45mg（単回投与）と併用したとき、デキストロメトルファン単剤投与時と比べて、デキストロメトルファンのAUC_last及びC_maxはそれぞれ、855%及び874%増加した¹²⁾（外国人データ）。

2. 16.7.2 ラベプラゾール

   健康成人24例を対象にラベプラゾール40mg（反復投与）と本剤45mg（単回投与）を併用したとき、ダコミチニブのAUC₉₆及びC_maxは、本剤単剤投与時と比べて、それぞれ39%及び51%低下した⁶⁾（外国人データ）。

3. 16.7.3 その他
   1. (1) 本剤はUGT1A1、P-gp、BCRP又はOCT1の阻害作用を示した^13),14)（in vitro試験）。
   2. (2) パロキセチン

      健康成人14例を対象にCYP2D6の強い阻害薬であるパロキセチン30mg（反復投与）と本剤45mg（単回投与）を併用投与したとき、ダコミチニブのAUC_inf及びC_maxは、本剤単剤投与時と比べて、それぞれ37%及び10%増加した¹⁵⁾（外国人データ）。

   3. (3) 制酸剤

      進行固形癌患者8例において制酸薬（水酸化アルミニウム/水酸化マグネシウム経口懸濁液；400mg/5mL）（単回投与）と本剤45mg（単回投与）を併用したとき、本剤単剤投与時と比べて、ダコミチニブのAUC_infは5%増加し、C_maxは12%低下した¹⁶⁾（外国人データ）。
      
      注）本剤の承認用法・用量は1日1回45mgを経口投与する。

1. 17.1.1 国際共同第Ⅲ相試験

   化学療法歴のないEGFR遺伝子の活性型変異^注1）陽性^注2）の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌^注3）患者を対象に、本剤の有効性及び安全性をゲフィチニブと比較することを目的とした非盲検無作為化国際共同第Ⅲ相試験が実施された。452例（日本人81例）を本剤群227例（日本人40例）及びゲフィチニブ群225例（日本人41例）に無作為に割り付け、本剤45mg又はゲフィチニブ250mgを1日1回経口投与した。
   主要評価項目である独立画像中央判定委員会評価による無増悪生存期間の中央値は、本剤群で14.7ヵ月（95%信頼区間：11.1, 16.6）、ゲフィチニブ群で9.2ヵ月（95%信頼区間：9.1, 11.0）であり、ゲフィチニブ群に比べて本剤群で統計的に有意な無増悪生存期間の延長が認められた（ハザード比［95%信頼区間］：0.589［0.469, 0.739］、p値<0.0001：層別ログランク検定）（2016年7月29日データカットオフ）¹⁷⁾。

   

   注1）EGFR遺伝子の活性型変異であるエクソン19の欠失（Ex19del）又はエクソン21の変異（L858R）が腫瘍組織検体で確認された患者が組み入れられた。
   注2）therascreen EGFR変異検出キットRGQ「キアゲン」等が使用された。
   注3）非小細胞肺癌のうち、腺癌又は腺癌の特殊型の組織型の癌が確認された患者が組み入れられた。また、脳転移のある患者は除外された。
   
   本剤が投与された227例（日本人患者40例を含む）中220例（96.9%）に副作用が認められた。主な副作用は、下痢193例（85.0%）、爪囲炎140例（61.7%）、口内炎（口腔内潰瘍形成、アフタ性潰瘍等）135例（59.5%）、ざ瘡様皮膚炎111例（48.9%）、発疹・斑状丘疹状皮疹・紅斑性皮疹等82例（36.1%）等であった¹⁷⁾。

本剤は、活性型変異（Ex19del及びL858R）を有するEGFR等のチロシンキナーゼ活性を阻害することにより、腫瘍の増殖を抑制すると考えられる¹⁸⁾。

本剤は、in vitro試験において、野生型EGFRを有するヒト非小細胞肺癌由来NCI-H125細胞株、EGFR活性型変異（Ex19del）を有するヒト非小細胞肺癌由来HCC827及びHCC4006細胞株、並びにEGFR活性型変異（L858R）を有するヒト非小細胞肺癌由来NCI-H1975細胞株の増殖を抑制した。
本剤は、in vivo試験において、NCI-H125及びNCI-H1975細胞株をそれぞれ皮下移植した重症複合型免疫不全（SCID）マウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した¹⁸⁾。