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1. 9.2.1 重度の腎機能障害（eGFRが30mL/min/1.73m²未満）のある患者

   可能な限り投与を避けること。やむを得ず投与する場合には、患者の状態をより慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること。本剤の血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがある。

2. 9.2.2 中等度の腎機能障害（eGFRが30mL/min/1.73m²以上60mL/min/1.73m²未満）のある患者

   本剤の開始用量を減量すること。本剤の血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがある。,,

1. 9.4.1 妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後7ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。,
2. 9.4.2 男性には、本剤投与中及び最終投与後4ヵ月間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないことが望ましい。ラットを用いた動物実験において、臨床曝露量（AUC）を下回る用量で胚・胎児死亡、催奇形性（眼部隆起の扁平化、小眼球、胸骨分節の分離及び頸椎椎弓の癒合）及び骨格変異が認められている¹⁾。,

授乳しないことが望ましい。本剤の乳汁中への移行は不明であるが、本剤が乳汁に移行する可能性があり、乳児が乳汁を介して摂取した場合、乳児に重篤な副作用が発現するおそれがある²⁾。,

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 骨髄抑制

   貧血（57.3%）、好中球減少（35.0%）、血小板減少（24.6%）、白血球減少（20.3%）、リンパ球減少（7.8%）、赤血球減少（1.6%）、汎血球減少（0.3%）等があらわれることがある。

2. 11.1.2 間質性肺疾患（0.4%）
3. 11.1.3 血栓塞栓症

   肺塞栓症（0.6%）、血栓症（0.1%）、深部静脈血栓症（頻度不明）等の血栓塞栓症があらわれることがある。

ブリスターシートから取り出して服用するよう指導すること。シートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

国内外の臨床試験等において、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病等の二次性悪性腫瘍が発生したとの報告がある。

1. 15.2.1 本剤をラット及びイヌに投与したときに臨床曝露量（AUC）を下回る用量で精巣の精細管における萎縮・変性及びこれに伴う精巣上体の精子減少が認められ、またラットに投与したときに臨床曝露量（AUC）の4.5倍の用量で卵巣の卵胞閉鎖が認められた³⁾。
2. 15.2.2 遺伝毒性試験において、細菌を用いる復帰突然変異試験で遺伝子突然変異誘発性は認められなかったが、ヒト末梢血リンパ球を用いたin vitro染色体異常試験では染色体構造異常誘発作用がみられ、ラット骨髄を用いたin vivo小核試験では小核誘発作用が認められた⁴⁾。,,

1. 16.1.1 単回投与

   日本人進行固形癌患者6例に本剤1mgを単回経口投与したときのタラゾパリブの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは次のとおりであった⁵⁾。

   

   単回投与時の薬物動態パラメータ

   投与量 （mg）	例数	Cmax （ng/mL）	AUCinf （ng・h/mL）	Tmax （h）	t1/2 （h）
   1	6	13.78 （26）	199.7 （9）	0.967 （0.467, 1.98）	50.7±10.1
   Cmax及びAUCinfは幾何平均値（幾何変動係数%）、Tmaxは中央値（最小値, 最大値）、t1/2は算術平均値±標準偏差 AUCinf及びt1/2は4例

2. 16.1.2 反復投与

   日本人進行固形癌患者6例に本剤1mgを1日1回反復経口投与したときの投与22日目におけるタラゾパリブの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータは次のとおりであった。投与22日目におけるタラゾパリブの累積係数は2.9であった⁵⁾。

   

   反復投与時の薬物動態パラメータ

   投与量 （mg）	例数	Cmax （ng/mL）	AUCtau （ng・h/mL）	Tmax （h）
   1	6	32.84 （14）	244.7 （21）	1.03 （0.733, 1.92）
   Tmaxは中央値（最小値, 最大値）、それ以外は幾何平均値（幾何変動係数%）

   去勢抵抗性前立腺癌患者5例にエンザルタミド160mgとの併用で、本剤0.5mgを1日1回反復経口投与したときの投与9週間目におけるタラゾパリブの薬物動態パラメータは次のとおりであった（外国人データ）⁶⁾。

   反復投与時の薬物動態パラメータ

   投与量 （mg）	例数	Cmax （ng/mL）	AUCtau （ng・h/mL）	Tmax （h）
   0.5	5	8.74 （25）	133.9 （22）	1.95 （1.0, 4.0）
   Tmaxは中央値（最小値, 最大値）、それ以外は幾何平均値（幾何変動係数%）

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人男性18例に本剤0.5mgを単回経口投与したとき、空腹時投与に対する高脂肪食後投与におけるタラゾパリブのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比は、それぞれ0.539及び0.976であった（外国人データ）⁷⁾。

ヒト血漿中のタラゾパリブの平均タンパク結合率は、0.01～1µMの濃度範囲で約74%（ヒト血漿中の平均非結合型分率は0.260）であり、濃度依存性は認められなかった⁸⁾。

進行固形癌患者6例に¹⁴C-タラゾパリブ1mgを単回経口投与したとき、血漿中では未変化体のみが検出された（外国人データ）⁹⁾。

進行固形癌患者6例に¹⁴C-タラゾパリブ1mgを単回経口投与したとき、投与504時間後までに排出された総放射能は、尿中及び糞便中でそれぞれ68.7%及び19.7%であった。また、未変化体は尿中に54.6%、糞便中に13.6%が排出された（外国人データ）¹⁰⁾。

1. 16.6.1 肝機能障害を有する患者

   本剤0.5mgを単回経口投与したとき、肝機能正常患者（7例）に対する①軽度（8例）、②中等度（5例）及び③重度（13例）の肝機能障害患者^注）での非結合形タラゾパリブのC_max及びAUC₂₄の幾何平均値の比は、それぞれ①0.946及び1.18、②0.922及び1.08、並びに③0.844及び1.18であった（外国人データ）¹¹⁾。
   注）NCI-ODWG（National Cancer Institute - Organ Dysfunction Working Group）基準による分類

2. 16.6.2 腎機能障害を有する患者

   本剤0.5mgを22日間反復経口投与したとき、腎機能正常患者（eGFR≧90mL/min/1.73m²、6例）に対する、①軽度（eGFR：60～89mL/min/1.73m²、7例）、②中等度（eGFR：30～59mL/min/1.73m²、8例）及び③重度（eGFR：15～29mL/min/1.73m²、7例）の腎機能障害患者での非結合形タラゾパリブのC_max及びAUC₂₄の幾何平均値の比は、それぞれ①1.17及び1.19、②1.28及び1.39、並びに③2.06及び2.87であった（外国人データ）¹²⁾。,,,

1. 16.7.1 イトラコナゾール

   進行固形癌患者19例にイトラコナゾール（P-gp阻害薬）100mgを1日2回反復経口投与し、本剤0.5mgを単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するイトラコナゾール併用投与時のタラゾパリブのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比は、それぞれ1.40及び1.56であった（外国人データ）¹³⁾。

2. 16.7.2 その他
   1. (1) リファンピシン

      進行固形癌患者17例にリファンピシン600mgを1日1回反復経口投与し、本剤1mgを単回経口投与したとき、本剤単独投与時に対するリファンピシン併用投与時のタラゾパリブのC_max及びAUC_infの幾何平均値の比は、それぞれ1.37及び1.02であった（外国人データ）¹⁴⁾。

   2. (2) 本剤はBCRPの基質となる（in vitro）¹⁵⁾。

• 〈BRCA遺伝子変異陽性の遠隔転移を有する去勢抵抗性前立腺癌〉
  1. 17.1.1 国際共同第Ⅲ相試験（TALAPRO-2試験）

     遠隔転移を有する去勢抵抗性前立腺癌（mCRPC）に対する薬物療法歴のない^注1）mCRPC患者805例（日本人116例を含む）を対象に、タラゾパリブ＋エンザルタミド併用（TAL＋ENZ）投与とプラセボ＋エンザルタミド併用（PLA＋ENZ）投与の有効性を検討することを目的とした、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、国際共同第Ⅲ相試験を実施した。タラゾパリブは、開始用量として0.5mgを1日1回連続経口投与し、エンザルタミドは160mgを1日1回連続経口投与した。なお、両側精巣摘除術を受けていない患者は、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（GnRH）アゴニスト又はアンタゴニストによる去勢治療が継続された。
     主要評価項目である相同組換え修復（HRR）遺伝子変異を問わない患者集団における盲検下独立中央評価による画像診断上の無増悪生存期間（rPFS）の中央値は、TAL＋ENZ群で未達、PLA＋ENZ群で21.9ヵ月であり、ハザード比は0.627（95%信頼区間：0.506、0.777；片側層別ログランク検定p<0.0001）で、TAL＋ENZ群で統計学的に有意なrPFSの延長が認められた（2022年8月16日データカットオフ）。
     また、探索的に実施されたBRCA遺伝子（BRCA1又はBRCA2遺伝子）変異陽性集団^注2）、BRCA遺伝子以外のHRR関連遺伝子変異陽性集団^注2）、及びHRR関連遺伝子変異陰性集団^注2）のrPFS及び全生存期間（OS）の解析結果はそれぞれ下表のとおりであった（rPFS：2022年8月16日データカットオフ、OS：2023年3月28日データカットオフ）。
     注1）アンドロゲン除去療法及び第一世代抗アンドロゲン剤は許容された。また、転移性去勢感受性前立腺癌に対してアビラテロンまたはタキサン系抗悪性腫瘍剤は許容された。
     注2）無作為化前に実施した検査で遺伝子変異状態の結果が得られた患者、及び無作為化前の検査結果は不明かつ無作為化前に採取した血漿検体による再検査により遺伝子変異状態の結果が得られた患者を対象とした。

     BRCA遺伝子又はBRCA遺伝子以外のHRR関連遺伝子変異の有無別のrPFS及びOS

     	遺伝子変異	投与群	例数	中央値（ヵ月） ［95%信頼区間］	ハザード比＊1 ［95%信頼区間］
     rPFS	BRCA陽性＊2	TAL＋ENZ群	30	-［16.8, -］	0.27［0.13, 0.56］
     		PLA＋ENZ群	39	11.0［5.9, 21.9］
     	BRCA以外のHRR陽性＊3	TAL＋ENZ群	77	24.6［16.5, -］	0.72［0.46, 1.14］
     		PLA＋ENZ群	68	19.3［11.0, 27.7］
     	HRR陰性＊4	TAL＋ENZ群	270	-［33.1, -］	0.72［0.55, 0.94］
     		PLA＋ENZ群	277	23.3［19.2, 30.5］
     OS	BRCA陽性＊2	TAL＋ENZ群	30	41.9［24.4, -］	0.61［0.31, 1.22］
     		PLA＋ENZ群	39	26.1［15.2, -］
     	BRCA以外のHRR陽性＊3	TAL＋ENZ群	77	-［34.5, -］	0.73［0.44, 1.22］
     		PLA＋ENZ群	68	38.2［30.2, -］
     	HRR陰性＊4	TAL＋ENZ群	270	-［33.0, -］	0.98［0.75, 1.28］
     		PLA＋ENZ群	277	38.7［35.0, -］
     －：推定不能、＊1：非層別Cox比例ハザードモデル、＊2：腫瘍組織検体又は血漿検体のいずれかでBRCA遺伝子変異陽性と判断された患者、＊3：腫瘍組織検体又は血漿検体のいずれかでBRCA遺伝子以外のHRR関連遺伝子変異陽性と判断された患者、＊4：腫瘍組織検体及び血漿検体の両方でHRR関連遺伝子変異陰性と判断された、又は一方の検体のみで検査結果が得られ、当該検体でHRR関連遺伝子変異陰性と判断された患者

     

     タラゾパリブが投与された398例（日本人60例を含む）中357例（89.7%）に副作用が認められた。主な副作用は貧血（62.1%）、好中球数減少（34.2%）、疲労（30.4%）、血小板数減少（22.4%）、白血球数減少（20.6%）等であった（2022年8月16日カットオフ時点の集計）¹⁶⁾ 。

• 〈がん化学療法歴のあるBRCA遺伝子変異陽性かつHER2陰性の手術不能又は再発乳癌〉
  1. 17.1.2 国内第I相試験（C3441030試験）

     生殖細胞系列のBRCA遺伝子変異（病的変異又は病的変異疑い）陽性かつHER2陰性の手術不能又は再発乳癌患者19例を対象とした拡大パートにおいて、開始用量としてタラゾパリブ1mgを1日1回連続経口投与した。主要評価項目である奏効（治験責任医師判定）が確定した患者は11例［奏効率57.9%（90%信頼区間：36.8、77.0）］であった。
     タラゾパリブが投与された19例中19例（100%）に副作用が認められた。主な副作用は貧血（68.4%）、好中球減少症（63.2%）、白血球減少症（42.1%）、脱毛症（31.6%）、口内炎（31.6%）、血小板減少症（31.6%）、倦怠感（26.3%）等であった（2021年1月11日カットオフ時点の集計）¹⁷⁾。

  2. 17.1.3 海外第Ⅲ相試験（EMBRACA試験）

     生殖細胞系列のBRCA遺伝子変異（病的変異又は病的変異疑い）陽性かつHER2陰性であり、アントラサイクリン系抗悪性腫瘍剤又はタキサン系抗悪性腫瘍剤（禁忌でない場合）による治療歴を有する手術不能又は再発乳癌患者431例を対象に、タラゾパリブと医師が選択した化学療法（カペシタビン、エリブリン、ゲムシタビン又はビノレルビンのいずれかを選択）の有効性を検討することを目的とした、無作為化、非盲検、並行群間、海外第Ⅲ相試験を実施した。タラゾパリブは、開始用量として1mgを1日1回連続経口投与した。
     主要評価項目である盲検下独立中央評価による無増悪生存期間の中央値は、タラゾパリブ群で8.6ヵ月、化学療法群で5.6ヵ月であり、ハザード比は0.542（95%信頼区間：0.413、0.711；両側層別ログランク検定p<0.0001）で、タラゾパリブ群で統計学的に有意な無増悪生存期間の延長が認められた。

     

     タラゾパリブが投与された286例中256例（89.5%）に副作用が認められた。主な副作用は貧血（49.3%）、疲労（39.5%）、悪心（36.7%）、好中球減少症（25.5%）、脱毛症（24.8%）等であった（2021年3月5日カットオフ時点の集計）¹⁸⁾。

1. 18.1.1 PARP阻害活性

   タラゾパリブは、ヒトPARP-1及びPARP-2に対して阻害作用を示した（各IC₅₀値：0.7及び0.3nmol/L）¹⁹⁾。

タラゾパリブは、BRCA遺伝子変異陽性のヒト乳癌由来細胞株（MX-1及びMDA-MB-468）及びBRCA遺伝子変異陽性のヒト前立腺癌由来細胞株（LNCaP、C4-2及び22RV1）に対して増殖抑制作用を示した（in vitro）²⁰⁾。また、タラゾパリブは、BRCA遺伝子変異陽性の乳癌患者由来腫瘍組織片（T168及びHBCx-10）及びBRCA遺伝子変異陽性のヒト前立腺癌由来細胞株（LNCaP）を皮下移植したヌードマウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した（in vivo）²¹⁾。