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1. 9.1.1 骨髄機能抑制のある患者

   骨髄機能抑制が増悪するおそれがある。,

2. 9.1.2 感覚異常又は知覚不全のある患者

   末梢神経症状が増悪するおそれがある。,,

3. 9.1.3 心疾患を有する患者

   心疾患が増悪するおそれがある。,

4. 9.1.4 感染症を合併している患者

   本剤の骨髄機能抑制作用により、感染症が増悪するおそれがある。,,,

5. 9.1.5 水痘患者

   致命的な全身障害があらわれるおそれがある。

観察を十分に行い、発現する副作用に対して適切な処置を行うこと。腎障害患者では、本剤の限外ろ過血漿中白金のクリアランスが減少するが、限外ろ過血漿中白金濃度と臨床における安全性及び有効性との薬力学的関係は明確ではない。

1. 9.2.1 重篤な腎機能障害のある患者

   腎機能が低下しているので、副作用が強くあらわれるおそれがある。

1. 9.4.1 妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊をするよう指導すること。
2. 9.4.2 パートナーが妊娠する可能性のある男性には、本剤投与中及び投与終了後一定期間は適切な避妊をするよう指導すること。細菌を用いた復帰突然変異試験、ほ乳類培養細胞を用いた染色体異常試験及びマウス骨髄細胞を用いた小核試験において、遺伝毒性が報告されている¹⁰⁾。
3. 9.4.3 小児及び生殖可能な年齢の患者に投与する必要がある場合には、性腺に対する影響を考慮すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（ラット）において着床期胚に対する致死作用及び胎児の発育遅滞が報告されている¹¹⁾。,

授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている¹²⁾。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

用量並びに投与間隔に留意するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能（骨髄機能、肝機能、腎機能等）が低下している。

1. 11.1.1 末梢神経症状

   手、足や口唇周囲部の感覚異常又は知覚不全（末梢神経症状：96.6%）が本剤の投与直後からほとんど全例にあらわれる。また、咽頭喉頭の絞扼感（咽頭喉頭感覚異常：6.3%）があらわれることがある。末梢神経症状の悪化や回復遅延が認められると、手、足等がしびれて文字を書きにくい、ボタンをかけにくい、飲み込みにくい、歩きにくい等の感覚性の機能障害（頻度不明）があらわれることがあるので、感覚性の機能障害があらわれた場合には減量、休薬、中止等の適切な処置を行うこと。感覚性の機能障害が外国では累積投与量850mg/m²で10%、1,020mg/m²で20%に認められたと報告されている。,,

2. 11.1.2 ショック、アナフィラキシー

   発疹、そう痒、気管支痙攣、呼吸困難、血圧低下等を伴うショック（頻度不明）、アナフィラキシー（頻度不明）があらわれることがあるので、過敏症状（気管支痙攣、呼吸困難、血圧低下等）が認められた場合には、投与を直ちに中止し適切な処置を行うこと。,

3. 11.1.3 間質性肺炎（0.6%）、肺線維症（頻度不明）

   発熱、咳嗽、呼吸困難等の臨床症状を十分に観察し、異常が認められた場合には投与を中止し、胸部X線等の検査を実施するとともに副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

4. 11.1.4 骨髄機能抑制

   汎血球減少（頻度不明）、血小板減少（51.4%）、白血球減少（44.0%）、好中球減少（59.4%）、発熱性好中球減少症（4.6%）、貧血（32.6%）があらわれることがある。,,

5. 11.1.5 溶血性尿毒症症候群

   血小板減少、溶血性貧血、腎不全を主徴とする溶血性尿毒症症候群（頻度不明）があらわれることがある。

6. 11.1.6 薬剤誘発性血小板減少症

   免疫学的機序を介した血小板減少症（0.6%）があらわれることがある。

7. 11.1.7 溶血性貧血

   免疫学的機序を介したクームス試験陽性の溶血性貧血（頻度不明）があらわれることがある。

8. 11.1.8 視野欠損、視野障害、視神経炎、視力低下

   視野欠損（0.6%）、視野障害（頻度不明）、視神経炎（頻度不明）、視力低下（頻度不明）等の視覚障害があらわれることがある。

9. 11.1.9 血栓塞栓症（3.4%）
10. 11.1.10 心室性不整脈（頻度不明）、心筋梗塞（頻度不明）

    ,

11. 11.1.11 肝静脈閉塞症（VOD）（頻度不明）

    肝静脈閉塞症等の肝障害による門脈圧亢進、食道胃静脈瘤、脾腫、血小板減少症の発症に注意すること。

12. 11.1.12 急性腎障害

    間質性腎炎（頻度不明）、尿細管壊死（頻度不明）等により、急性腎障害（頻度不明）等の重篤な腎障害があらわれることがあるので、腎機能検査値（BUN、血清クレアチニン値等）に異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

13. 11.1.13 白質脳症（可逆性後白質脳症症候群を含む）（頻度不明）

    歩行時のふらつき、舌のもつれ、痙攣、頭痛、錯乱、視覚障害等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

14. 11.1.14 高アンモニア血症

    意識障害を伴う高アンモニア血症（頻度不明）があらわれることがある。

15. 11.1.15 横紋筋融解症（頻度不明）

    筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。

16. 11.1.16 難聴

    難聴（頻度不明）、耳鳴（0.6%）等があらわれることがある。

17. 11.1.17 感染症

    肺炎（0.6%）、敗血症（1.1%）等の感染症があらわれることがある。,

18. 11.1.18 肝機能障害

    AST上昇（38.9%）、ALT上昇（32.6%）、ビリルビン上昇（6.3%）等を伴う肝機能障害があらわれることがある。

1. 14.1.1 本剤は15℃以下で保存した場合、結晶を析出することがある。析出した場合は振盪するなどして、溶解させた後に使用すること。
2. 14.1.2 本剤は細胞毒性を有するため、調製時には手袋を着用することが望ましい。皮膚に薬液が付着した場合には、直ちに石鹸及び多量の流水で洗い流すこと。眼、粘膜に薬液が付着した場合には、直ちに多量の流水でよく洗い流すこと。
3. 14.1.3 本剤は、錯化合物であるので、他の抗悪性腫瘍剤とは混合調製しないこと。
4. 14.1.4 本剤を5%ブドウ糖注射液に注入し、250～500mLとすること。
5. 14.1.5 本剤は塩化物含有溶液により分解するため、生理食塩液等の塩化物を含む輸液との配合を避けること。
6. 14.1.6 本剤は塩基性溶液により分解するため、塩基性溶液との混和は行わないこと。
7. 14.1.7 本剤のような白金化合物は、アルミニウムとの接触により分解することが報告されているため、本剤の調製時にアルミニウムが用いられている機器（注射針等）は使用しないこと。
8. 14.1.8 本剤は希釈後、できるだけ速やかに投与すること。

1. 14.2.1 塩基性溶液と同じ点滴ラインを用いた同時投与は行わないこと。
2. 14.2.2 本剤の投与時にアルミニウムが用いられている機器（注射針等）は使用しないこと。
3. 14.2.3 静脈内投与に際し、薬液が血管外に漏れると、注射部位に硬結・壊死を起こすことがあるので、薬液が血管外に漏れないように慎重に投与すること。

1. 15.1.1 本剤と他の抗悪性腫瘍剤との併用により、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、神経内分泌癌等の二次性悪性腫瘍が発生したとの報告がある。
2. 15.1.2 欧州などで実施された原発巣治癒切除後のStageⅡ又はⅢの結腸癌を対象とした第Ⅲ相試験^4),13),14)において、肝酵素上昇が本剤とホリナート及びフルオロウラシルの静脈内持続投与法との併用療法（FOLFOX4法）の投与群で57%（629/1,108例）、ホリナート及びフルオロウラシルの静脈内持続投与法（LV5FU2法）の投与群で34%（379/1,111例）、アルカリホスファターゼ上昇がFOLFOX4投与群で42%（467/1,108例）、LV5FU2投与群で20%（222/1,111例）と、いずれもFOLFOX4投与群で高頻度に発現することが報告されている。

1. 15.2.1 本剤のがん原性試験は実施していないが、細菌を用いた復帰突然変異試験、ほ乳類培養細胞を用いた染色体異常試験及びマウス骨髄細胞を用いた小核試験において、いずれも陽性の結果が報告されており¹⁰⁾、がん原性を有する可能性がある。
2. 15.2.2 単回静脈内投与によるサル安全性薬理試験並びに毒性試験において、9.1mg/kg以上の用量で、投与後QTc延長や心筋壊死が観察されたとの報告がある¹⁵⁾。,

1. 16.1.1 単回及び反復投与

   結腸・直腸癌患者67例（単独投与）^{注1）注2）}から得られた626時点の限外ろ過血漿中白金濃度測定値を用いて、薬物動態パラメータに影響を及ぼしうる患者側因子を検討した。限外ろ過血漿中白金濃度を3コンパートメントモデルにて解析した結果、そのクリアランスは、クレアチニンクリアランス（CrCL、mL/min）と相関を示した。
   結腸・直腸癌患者18例（レボホリナート及びフルオロウラシルの急速静脈内投与法との併用投与）から得られた108時点の限外ろ過血漿中白金濃度測定値を用いて、レボホリナート及びフルオロウラシルとの併用の影響を検討した結果、中心コンパートメント分布容積に影響が認められた。
   単独投与67例とレボホリナート及びフルオロウラシルとの併用投与18例を合わせた85例から得られた、計734点の限外ろ過血漿中白金濃度データについて、薬物動態パラメータに影響を及ぼしうる患者因子を組み込んだ3コンパートメントモデルに、レボホリナート及びフルオロウラシルとの併用の影響を組み込んだモデルにて解析した結果は次表のとおりであった¹⁶⁾。

   限外ろ過血漿中白金の母集団平均パラメータ

   CL（L/hr/m2） 肝転移のある場合 女性の場合	3.00+0.00827×CrCL 1.13×CL 1.09×CL
   V1（L/m2） 65歳以上の場合 レボホリナート及びフルオロウラシルを併用した場合	7.70 1.20×V1 1.26×V1
   Vss（L/m2）	656（レボホリナート及びフルオロウラシル併用の場合658）
   CL：クリアランス、V1：中心コンパートメント分布容積、Vss：定常状態の分布容積 例えば、肝転移のない65歳未満の男性患者（想定CrCL=100mL/min）に85mg/m2でオキサリプラチンとレボホリナート及びフルオロウラシルを併用した場合、限外ろ過血漿中白金の薬物動態パラメータはCL=3.83（L/hr/m2）、V1=9.7（L/m2）、Vss=658（L/m2）、t1/2α=0.26（hr）、t1/2β=27.6（hr）、t1/2γ=392（hr）、Tmax=2.0（hr）、Cmax=931（ng/mL）、AUC=10.9（μg・hr/mL）と算出される。

ラットに¹⁴C-標識体7mg/kgを単回静脈内投与し、投与後504時間まで経時的に組織内放射能濃度を測定した。投与後15分では腎の放射能濃度が最も高かった。各組織のT_1/2は130時間以上であり、いずれも血漿のT_1/2（約36時間）より長かった¹⁷⁾。

生体内におけるオキサリプラチンの活性体変換は非酵素的な物理化学的過程を経て起こる（生体内変換）。ヒトにおいてオキサリプラチンの血漿中主生体内変換体はジクロロ1,2-ジアミノシクロヘキサン（DACH）白金、モノアクオモノクロロDACH白金、ジアクオDACH白金であった¹⁸⁾。

1. 16.5.1 日本人の固形癌患者6例にオキサリプラチン130mg/m²を2時間点滴投与した際の投与後24時間までの尿中排泄率は、全白金量33.9±8.8%（平均±標準偏差）であった¹⁾。
2. 16.5.2 消化器癌患者5例にオキサリプラチン130mg/m²を2時間点滴投与し、48時間後からフルオロウラシル300mg/m²/日を12週間点滴静注した際の投与後120時間までの尿中排泄率及び糞中排泄率は、それぞれ全白金量の53.8±9.1%及び2.1±1.9%（いずれも平均±標準偏差）であった（外国人データ）¹⁹⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   成人癌患者29例の腎機能を、クレアチニンクリアランスを指標として≧60mL/min、40～59mL/min、20～39mL/min、＜20mL/minに分類した際の、オキサリプラチン単独投与時（60～130mg/m²）^{注1）注2）}限外ろ過血漿中白金のAUCは次表のとおりであった（外国人データ）²⁰⁾。

   クレアチニンクリアランス別のオキサリプラチン単独投与時限外ろ過血漿中白金のAUC

   クレアチニンクリアランス	投与量	症例数	AUC＊（μg・hr/mL）
   ≧60mL/min	130mg/m2	11	16.4±5.02
   40～59mL/min	105mg/m2 130mg/m2	3 6	32.7±16.2 39.7±11.5
   20～39mL/min	80mg/m2 105mg/m2 130mg/m2	1 2 5	29.5 42.0±1.25 44.6±14.6
   ＜20mL/min	60mg/m2	1	32.2
   ＊平均±標準偏差 注1）オキサリプラチンの承認された1回用量は、85mg/m2（体表面積）又は130mg/m2（体表面積）である。 注2）オキサリプラチンの用法及び用量は、他の抗悪性腫瘍剤との併用において承認されている。

• 〈治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅰ/Ⅱ相試験

     化学療法未治療の進行・再発の結腸・直腸癌を対象とした第Ⅰ/Ⅱ相試験における併用療法（オキサリプラチン85mg/m²を第1、15日に、フルオロウラシル急速静脈内投与400mg/m²及びレボホリナート250mg/m²を第1、8、15日に投与し、13日間休薬する方法）の推奨投与量での有効性は次表のとおりであった³⁾。

     奏効率（有効例/適格例）

     64.3%（9/14）

     安全性評価症例18例中18例（100.0%）に副作用が認められた。主な副作用は、末梢神経症状18例（100.0%）、食欲不振17例（94.4%）、好中球減少15例（83.3%）、血小板減少14例（77.8%）、悪心14例（77.8%）、注射部位反応14例（77.8%）、嘔吐12例（66.7%）、ALT上昇11例（61.1%）、白血球減少10例（55.6%）、下痢10例（55.6%）、AST上昇10例（55.6%）、疲労10例（55.6%）であった（承認時）。

  2. 17.1.2 国内第Ⅱ相試験

     フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍薬で治療抵抗性を示した進行・再発の結腸・直腸癌を対象とした第Ⅱ相試験におけるオキサリプラチン単独療法（オキサリプラチン130mg/m²を点滴投与することを3週毎に繰り返す^注1））の有効性は次表のとおりであった^2),21)。

     奏効率（有効例/適格例）	生存期間中央値
     8.8%（5/57）	338日（11.1か月）

     安全性評価症例57例に認められた主な副作用は、末梢神経症状57例（100%）、食欲不振51例（89.5%）、悪心45例（78.9%）、嘔吐35例（61.4%）、血小板減少29例（50.9%）、AST上昇28例（49.1%）、疲労28例（49.1%）、白血球減少25例（43.9%）であった。
     注1）本剤の用法及び用量は、他の抗悪性腫瘍剤との併用において承認されている。

  3. 17.1.3 国内第Ⅰ/Ⅱ相試験

     化学療法未治療の進行・再発の結腸・直腸癌を対象とした第Ⅰ/Ⅱ相試験におけるXELOX法^注2）又はXELOX法+ベバシズマブ^注3）の推奨投与量での有効性は次表のとおりであった²²⁾。

     投与レジメン	奏効率（有効例/適格例）
     XELOX法	66.7%（4/6）
     XELOX法+ベバシズマブ	71.9%（41/57）

     安全性評価症例64例中64例（100.0%）に副作用が認められた。主な副作用は、末梢神経症状60例（93.8%）、食欲不振57例（89.1%）、疲労52例（81.3%）、悪心49例（76.6%）、手足症候群49例（76.6%）、色素沈着38例（59.4%）、下痢36例（56.3%）、口内炎35例（54.7%）、好中球減少33例（51.6%）、嘔吐27例（42.2%）であった（承認時）。

  4. 17.1.4 海外第Ⅲ相試験

     化学療法未治療の進行・再発の結腸・直腸癌を対象とした第Ⅲ相試験におけるFOLFOX4法^注4）の有効性は次表のとおりであった^4),23)。

     奏効率（有効例/適格例）	無増悪生存期間中央値	生存期間中央値
     45.2%（95/210）	8.7か月	19.5か月

     安全性評価症例259例に認められた主な有害事象は、白血球減少221例（85%）、末梢神経症状213例（82%）、好中球減少210例（81%）、悪心184例（71%）、血小板減少183例（71%）、疲労182例（70%）、下痢145例（56%）、嘔吐106例（41%）であった。

  5. 17.1.5 海外第Ⅲ相試験

     化学療法未治療の進行・再発の結腸・直腸癌を対象とした第Ⅲ相試験におけるFOLFOX4法^注4）の有効性は次表のとおりであった²⁴⁾。

     奏効率（有効例/適格例）	無増悪生存期間中央値	生存期間中央値
     50.0%（105/210）	8.2か月	16.2か月

     安全性評価症例209例に認められた主な副作用は、ヘモグロビン減少（貧血）181例（86.6%）、血小板減少159例（76.1%）、悪心151例（72.2%）、好中球減少147例（70.3%）、末梢神経症状142例（67.9%）、下痢123例（58.9%）、嘔吐113例（54.1%）、口内炎（粘膜の炎症）91例（43.5%）であった。

  6. 17.1.6 海外第Ⅲ相試験

     化学療法既治療の進行・再発の結腸・直腸癌を対象とした第Ⅲ相試験におけるFOLFOX4法^注4）の有効性は次表のとおりであった^4),25)。

     奏効率（有効例/適格例）	無増悪生存期間中央値	生存期間中央値
     9.9%（15/152）	4.6か月	－

     安全性評価症例150例に認められた主な有害事象は、ヘモグロビン減少（貧血）121例（81%）、白血球減少114例（76%）、末梢神経症状111例（74%）、好中球減少110例（73%）、疲労102例（68%）、下痢100例（67%）、悪心97例（65%）、血小板減少96例（64%）、AST上昇71例（47%）、嘔吐60例（40%）であった。

  7. 17.1.7 海外第Ⅲ相試験

     化学療法未治療の進行・再発の結腸・直腸癌を対象とした第Ⅲ相試験におけるFOLFOX4法^注4）とFOLFOX4法+プラセボの有効性は次表のとおりであった²⁶⁾。

     奏効率（有効例/適格例）	無増悪生存期間中央値	生存期間中央値
     49.0%（304/620）	241.0日（7.9か月）	565.0日（18.6か月）

     安全性評価症例649例に認められた主な有害事象は、神経毒性516例（79.5%）、悪心・嘔吐452例（69.6%）、下痢393例（60.6%）、好中球/顆粒球減少症380例（58.6%）であった。

  8. 17.1.8 海外第Ⅲ相試験

     化学療法未治療の進行・再発の結腸・直腸癌を対象とした第Ⅲ相試験におけるXELOX法^注2）とXELOX法+プラセボの有効性は次表のとおりであった²⁶⁾。

     奏効率（有効例/適格例）	無増悪生存期間中央値	生存期間中央値
     47.0%（296/630）	220.0日（7.2か月）	572.0日（18.8か月）

     安全性評価症例655例に認められた主な有害事象は、神経毒性534例（81.5%）、悪心・嘔吐464例（70.8%）、下痢429例（65.5%）であった。

  9. 17.1.9 海外第Ⅲ相試験

     化学療法未治療の進行・再発の結腸・直腸癌を対象とした第Ⅲ相試験におけるXELOX法+ベバシズマブ^注3）の有効性は次表のとおりであった²⁶⁾。

     奏効率（有効例/適格例）	無増悪生存期間中央値	生存期間中央値
     45.7%（160/350）	282.0日（9.3か月）	650.0日（21.4か月）

     安全性評価症例353例に認められた主な有害事象は、神経毒性296例（83.9%）、悪心・嘔吐252例（71.4%）、下痢224例（63.5%）であった。

  10. 17.1.10 海外第Ⅲ相試験

      化学療法既治療の進行・再発の結腸・直腸癌を対象とした第Ⅲ相試験におけるFOLFOX4法^注4）の有効性は次表のとおりであった²⁶⁾。

      奏効率（有効例/適格例）	無増悪生存期間中央値	生存期間中央値
      20.2%（51/252）	168.0日（5.5か月）	402.0日（13.2か月）

      安全性評価症例308例中302例（98.1%）に有害事象が認められた。主な有害事象は、神経毒性225例（73.1%）、悪心・嘔吐191例（62.0%）、下痢150例（48.7%）、好中球/顆粒球減少症149例（48.4%）であった。

  11. 17.1.11 海外第Ⅲ相試験

      化学療法既治療の進行・再発の結腸・直腸癌を対象とした第Ⅲ相試験におけるXELOX法^注2）の有効性は次表のとおりであった²⁶⁾。

      奏効率（有効例/適格例）	無増悪生存期間中央値	生存期間中央値
      23.1%（58/251）	154.0日（5.1か月）	393.0日（12.9か月）

      安全性評価症例311例中307例（98.7%）に有害事象が認められた。主な有害事象は、神経毒性222例（71.4%）、悪心・嘔吐205例（65.9%）、下痢177例（56.9%）であった。

• 〈結腸癌における術後補助療法〉
  1. 17.1.12 海外第Ⅲ相試験

     原発巣治癒切除後のStageⅡ又はⅢの結腸癌（直腸S状部癌を含む）を対象とした第Ⅲ相試験におけるホリナート及びフルオロウラシルの静脈内持続投与法（LV5FU2法）並びにFOLFOX4法^注4）（12サイクル）の有効性は次表のとおりであった^4),13),14)。

     ITT解析対象 （FOLFOX4法群/ LV5FU2法群）	3年無病生存率 （主要評価項目）		6年全生存率 （副次的評価項目）
     	FOLFOX4法群	LV5FU2法群	FOLFOX4法群	LV5FU2法群
     全例 （1,123/1,123例）	78.2%	72.9%	78.5%	76.0%
     	P=0.002注5）		P=0.046注5）
     StageⅢ （672/675例）	72.2%	65.3%	72.9%	68.7%
     	P=0.0052注5）		P=0.023注5）
     StageⅡ （451/448例）	87.0%	84.3%	86.9%	86.8%
     	P=0.2286注5）		P=0.986注5）

     FOLFOX4法群において、安全性評価症例1,108例に認められた主な有害事象は、末梢神経症状1,019例（92%）、好中球減少874例（79%）、血小板減少858例（77%）、ヘモグロビン減少（貧血）838例（76%）、悪心817例（74%）、AST上昇・ALT上昇（トランスアミナーゼ上昇として）629例（57%）、下痢624例（56%）、嘔吐523例（47%）、疲労482例（44%）、ALP上昇467例（42%）、口内炎461例（42%）であった。,,,

  2. 17.1.13 海外第Ⅲ相試験

     原発巣治癒切除後のStageⅢの結腸癌（直腸S状部癌を含む）を対象とした第Ⅲ相試験におけるホリナート及びフルオロウラシルの静脈内投与法（5-FU/LV法^注6））並びにXELOX法^注2）（8サイクル）の有効性は次表のとおりであった²⁷⁾。

     ITT解析対象 （XELOX法群/ 5-FU/LV法群）	3年無病生存率 （主要評価項目）		5年全生存率 （副次的評価項目）
     	XELOX法群	5-FU/LV法群	XELOX法群	5-FU/LV法群
     全例 （944/942例）	71%	67%	78%	74%
     	P=0.0045注5）		P=0.1486注5）

     XELOX法群において、安全性評価症例938例に認められた主な有害事象は、末梢神経症状649例（69%）、ヘモグロビン減少（貧血）645例（69%）、悪心625例（67%）、AST上昇581例（62%）、下痢577例（62%）、血中ブドウ糖上昇556例（59%）、血小板減少538例（57%）、白血球減少482例（51%）、好中球減少429例（46%）、嘔吐415例（44%）、ALT上昇411例（44%）であった。,,
     注6）ホリナート急速静脈内投与20mg/m²（体表面積）、フルオロウラシル急速静脈内投与425mg/m²（体表面積）をそれぞれ第1～5日に投与することを4週毎に繰り返し、6サイクル行う。または、ホリナート静脈内点滴投与500mg/m²（体表面積）、フルオロウラシル急速静脈内投与500mg/m²（体表面積）をそれぞれ1～6週の第1日に投与することを8週毎に繰り返す（4サイクル）。

• 〈治癒切除不能な膵癌〉
  1. 17.1.14 国内第Ⅱ相試験

     化学療法未治療の遠隔転移を有する膵癌を対象とした第Ⅱ相試験におけるFOLFIRINOX法（1サイクルを2週間として第1日目に本剤85mg/m²、レボホリナート200mg/m²、イリノテカン塩酸塩水和物180mg/m²を点滴静注し、引き続きフルオロウラシル400mg/m²を急速静脈内投与、フルオロウラシル2,400mg/m²を46時間かけて持続静注）の有効性は次表のとおりであった²⁸⁾。対象患者はECOG^注7）Performance status 0及び1であった。2つの遺伝子多型（UGT1A1^＊6、UGT1A1^＊28）について、いずれかをホモ接合体（UGT1A1^＊6/^＊6、UGT1A1^＊28/^＊28）又はいずれもヘテロ接合体（UGT1A1^＊6/^＊28）としてもつ患者は除外された。また、1サイクル目の投与可能条件として、好中球数（2,000/mm³以上）、総ビリルビン値（施設基準値上限以下）等が設定された。

     奏効率（有効例/適格例）

     38.9%（14/36）

     安全性評価症例36例中36例（100.0%）に副作用が認められた。主な副作用は、好中球減少34例（94.4%）、白血球減少33例（91.7%）、血小板減少32例（88.9%）、悪心32例（88.9%）、貧血31例（86.1%）、食欲不振31例（86.1%）、下痢30例（83.3%）、末梢神経症状27例（75.0%）、リンパ球減少24例（66.7%）、CRP上昇24例（66.7%）、脱毛24例（66.7%）、アルブミン減少23例（63.9%）、体重減少21例（58.3%）、AST上昇20例（55.6%）、ALT上昇20例（55.6%）、口内炎19例（52.8%）、便秘17例（47.2%）、味覚異常17例（47.2%）、LDH上昇16例（44.4%）、倦怠感16例（44.4%）、疲労15例（41.7%）、ナトリウム減少15例（41.7%）であった（承認時）。,

  2. 17.1.15 海外第Ⅱ/Ⅲ相試験

     化学療法未治療の遠隔転移を有する膵癌を対象とした第Ⅱ/Ⅲ相試験におけるFOLFIRINOX法（1サイクルを2週間として第1日目に本剤85mg/m²、ホリナート400mg/m²、イリノテカン塩酸塩水和物180mg/m²を点滴静注し、引き続きフルオロウラシル400mg/m²を急速静脈内投与、フルオロウラシル2,400mg/m²を46時間かけて持続静注）とゲムシタビン塩酸塩（GEM）単独投与（GEM 1,000mg/m²の週1回点滴投与を7週連続し、8週目は休薬する。その後は、週1回点滴投与を3週連続し、4週目は休薬として、これを4週毎に繰り返す）の中間解析時の有効性は次表のとおりであった^29),30)。対象患者はECOG^注7）Performance status 0及び1であった。登録において2つの遺伝子多型（UGT1A1^＊6、UGT1A1^＊28）に関する基準は設定されなかった。また、登録時の選択基準として、好中球数（1,500/mm³以上）、総ビリルビン値（施設基準値上限の1.5倍以下）等が設定された。

     投与群	例数（ITT）	生存期間 （主要評価項目）
     		中央値（月）	ハザード比 P値注5）
     FOLFIRINOX法	127	10.5	0.62 P＜0.001
     GEM単独投与	128	6.9

     FOLFIRINOX法群において、安全性評価症例167例のうち、有害事象が収集できなかった1例を除く166例中166例（100%）に有害事象が認められた。主な有害事象は、貧血150例（90.4%）、疲労144例（87.3%）^注8）、γ-GTP増加139例（83.7%）、血中ALP増加137例（83.0%）^注8）、好中球数減少131例（79.9%）^注9）、悪心132例（79.5%）、血小板数減少124例（75.2%）^注8）、下痢121例（73.3%）^注8）、末梢性感覚ニューロパチー117例（70.5%）、ALT増加107例（64.8%）^注8）、AST増加106例（64.6%）^注9）、嘔吐102例（61.4%）、体重変動90例（54.2%）、食欲減退81例（48.8%）、便秘75例（45.2%）であった。,
     注7）Eastern Cooperative Oncology Group。
     注8）当該事象に関する安全性情報が収集できなかった1例を除く165例による集計。
     注9）当該事象に関する安全性情報が収集できなかった2例を除く164例による集計。

• *〈胃癌における術後補助療法〉
  1. 17.1.16 海外第Ⅲ相試験

     原発巣治癒切除後のStageⅡ、Ⅲの胃癌を対象とした第Ⅲ相試験におけるXELOX法^注2）（8サイクル）の有効性は次表のとおりであった^31),32)。

     ITT解析対象 （XELOX法群/ 経過観察群）	3年無病生存率 （主要評価項目）		5年全生存率 （副次的評価項目）
     	XELOX法群	経過観察群	XELOX法群	経過観察群
     全例 （520/515例）	74%	59%	78%	69%
     	ハザード比：0.56 P＜0.0001注10）		ハザード比：0.66 P=0.0015注10）

     XELOX法群において、安全性評価症例496例中490例（99%）に有害事象が認められた。主な有害事象は、悪心326例（66%）、好中球減少症300例（60%）、食欲減退294例（59%）、末梢性ニューロパチー277例（56%）、下痢236例（48%）であった。
     注10）層別多変量Cox比例ハザードモデル。
     
     注2）本剤130mg/m²（体表面積）を第1日に点滴投与し、カペシタビン1,000mg/m²を1日2回14日間連日経口投与することを3週毎に繰り返す。
     注3）本剤130mg/m²（体表面積）、ベバシズマブ7.5mg/kg（体重）を第1日に点滴投与し、カペシタビン1,000mg/m²を1日2回14日間連日経口投与することを3週毎に繰り返す。
     注4）本剤85mg/m²（体表面積）を第1日に、ホリナート200mg/m²（体表面積）、フルオロウラシル急速静脈内投与400mg/m²（体表面積）、フルオロウラシル静脈内持続投与600mg/m²（体表面積）をそれぞれ第1、2日に投与することを2週毎に繰り返す。
     注5）log-rank検定。

ヒトにおいてオキサリプラチンは、生体内変換体（ジクロロ1,2-ジアミノシクロヘキサン（DACH）白金、モノアクオモノクロロDACH白金、ジアクオDACH白金）を形成し、癌細胞内のDNA鎖と共有結合することでDNA鎖内及び鎖間の両者に白金-DNA架橋を形成する。これらの架橋がDNAの複製及び転写を阻害する³³⁾。

ヒト大腸癌由来SW480、HCT116、SW620及びHT-29細胞株、ヒト膵癌由来PANC-1、MIA PaCa-2及びSW1990細胞株、ヒト胃癌由来AGS、MKN1、MKN45、MKN74及びNCI-N87細胞株（in vitro）並びにヌードマウス移植可ヒトHT-29及びMKN45細胞株において、強い抗腫瘍効果が認められた^34),35),36)。