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1. 9.1.1 肺に間質性陰影を認める患者

   間質性肺疾患が発症、重症化するおそれがある。

2. 9.1.2 感染症を合併している患者

   免疫抑制により感染症が悪化するおそれがある。

3. 9.1.3 肝炎ウイルス、結核等の感染又は既往を有する患者

   免疫抑制により、肝炎ウイルス、結核等が再活性化する可能性がある。また、B型肝炎ウイルスキャリアの患者又はHBs抗原陰性の患者においてB型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎があらわれることがある。

1. 9.3.1 重度の肝機能障害患者

   減量を考慮すること。本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。

2. 9.3.2 軽度及び中等度の肝機能障害患者

   本剤の血中濃度が上昇するおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないこと。動物実験（ラット、ウサギ）において、胚・胎児死亡率の増加、胎児発育遅延が報告されている。また、動物実験（ウサギ）において、催奇形性作用（臍ヘルニア）が報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。海外の臨床試験において、高齢者では浮腫、下痢、肺炎等の副作用^注）を発現する可能性が高いと報告されている。
注）本剤25mg投与群で発現率10%以上の有害事象のうち、65歳以上の患者での発現率が65歳未満の患者の2倍以上かつインターフェロン-α投与群の65歳以上の患者での発現率が65歳未満の患者の2倍未満の副作用。

1. 11.1.1 間質性肺疾患（6.2%）

   致命的な転帰をたどることもある。呼吸困難、咳嗽、発熱等の臨床症状が認められた場合には、必要に応じて、肺機能検査（肺拡散能力［DLCO］、動脈血酸素飽和度測定等）を実施し、観察を十分に行うこと。

2. 11.1.2 重度のinfusion reaction（頻度不明）

   infusion reactionとして、潮紅、胸痛、呼吸困難、低血圧、無呼吸、意識消失、アナフィラキシー等の症状があらわれることがあり、致命的な転帰をたどることもある。infusion reactionを発現した場合には、全ての徴候及び症状が完全に回復するまで患者を十分に観察すること。

3. 11.1.3 静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症、肺塞栓症等）（0.3%）、血栓性静脈炎（0.3%）
4. 11.1.4 腎不全（1.0%）

   致命的な転帰をたどることがある。

5. 11.1.5 消化管穿孔（0.3%）
6. 11.1.6 心嚢液貯留（頻度不明）
7. 11.1.7 胸水（2.1%）
8. 11.1.8 痙攣（頻度不明）
9. 11.1.9 脳出血（0.3%）
10. 11.1.10 高血糖（26.2%）

    糖尿病、耐糖能障害等の高血糖があらわれることがある。

11. 11.1.11 感染症（5.9%）

    肺炎（ニューモシスティス肺炎を含む）等の重篤な感染症があらわれることがある。また、本剤の免疫抑制作用により、細菌、真菌、ウイルスあるいは原虫による感染症や日和見感染が発現又は悪化する可能性がある。

12. 11.1.12 皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（頻度不明）
13. 11.1.13 横紋筋融解症（頻度不明）
14. 11.1.14 口内炎（37.6%）

    口内炎、口腔内潰瘍形成、舌炎、口腔内痛等があらわれることがある。

15. 11.1.15 貧血（32.1%）、血小板減少（17.9%）、白血球減少（9.0%）、好中球減少（7.6%）、リンパ球減少（4.8%）

1. 14.1.1 本剤の調製は、過剰な室光及び日光を避けること。調製前に、不溶性異物と変色がないことを目視により確認すること。また、本剤を投与する際には、DEHP〔di-（2-ethylhexyl）phthalate：フタル酸ジ-（2-エチルヘキシル）〕を含まない輸液バック・ボトル、輸液セットを使用すること。
2. 14.1.2 本剤は調製時の損失を考慮に入れ、下表に示すように過量充填されているので、必ず下記14.1.3調製方法に従い注射液の調製を行うこと。

   バイアル	実充填量
   トーリセル点滴静注液25mg （テムシロリムスとして）	1.2mL （30mg）
   添付希釈用液	2.2mL

3. 14.1.3 調製方法

   本剤の調製は、無菌的に、二段階の希釈調製を行う。

   1. (1) 1バイアルに添付希釈用液1.8mLを加え、バイアルをよく振り混和する。気泡がおさまるまで待ち、微粒子がないことを目視により確認すること。20～25℃では、24時間安定である。なお、本剤を直接、日局生理食塩液で希釈しないこと。
   2. (2) （1）で希釈した液から2.5mLを抜き取り、日局生理食塩液250mLに速やかに混和する。本剤を混和する際は激しく振とうしないこと。調製後6時間以内に投与を終了すること。
4. 14.1.4 調製後の本剤は、配合変化のおそれがあるため、他の薬剤とは混合しないこと。

本剤を投与する際には、孔径5μm以下のインラインフィルターを使用すること。

本剤15mg/週^注）静脈内投与にスニチニブ25mg経口投与（1～28日）を併用した第Ⅰ相臨床試験において、忍容性が認められなかった。
注）本剤の承認用法・用量は、テムシロリムスとして25mg週1回投与である。

日本人進行性固形癌患者7例にテムシロリムス15mg/m²（平均投与量：24.2mg）^注1）を30分間静脈内投与したとき、血中テムシロリムス濃度は多相性の消失を示した¹⁾。

テムシロリムスのC_max及びシロリムスのC_max及びAUCは用量比よりも低い割合で上昇した。

テムシロリムスは血球中のFKBP-12と結合し用量依存的な分布を示す。その解離定数Kd（血球中の全FKBP-12の50%が結合する濃度）は5.1±3.0ng/mL（平均±標準偏差）であった（外国人データ）。
¹⁴C-標識テムシロリムス濃度を20及び100ng/mLに調製したヒト血液を37℃で30分間インキュベーションしたときの血液/血漿中放射能濃度比はそれぞれ3.6及び3.4であった（in vitro試験）。
¹⁴C-標識テムシロリムスを10及び100ng/mL含有する赤血球懸濁血漿中（ヘマトクリット0.45）において、¹⁴C-標識テムシロリムスの蛋白結合率はそれぞれ85%及び87%であった^2),3) （in vitro試験）。

テムシロリムス及びシロリムスはCYP3A4により代謝される。テムシロリムス静脈内投与後に見られる主な代謝物はシロリムス（活性代謝物）であると考えられた⁴⁾（外国人データ）。

男性健康被験者に¹⁴C-標識テムシロリムス25mgを静脈内投与したとき、総放射能の78%が糞中に、4.6%が尿中に排泄された⁴⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 肝機能障害患者

   軽度及び中等度^注2）の肝機能障害患者（17例及び7例）にテムシロリムス25mgを30分間静脈内投与したとき、テムシロリムスの平均AUCは同じ投与量を肝機能正常患者6名に投与したときの約1.4倍及び約1.7倍であり、シロリムスの平均AUCはそれぞれ約1.5倍及び約1.7倍であった。
   また、重度^注2）の肝機能障害患者7名にテムシロリムス10mg^注1）を30分間静脈内投与したときのテムシロリムスの平均AUCは同じ投与量を軽度^注2）の肝機能障害患者7名に投与したときの約1.7倍であり、シロリムスの平均AUCは約0.8倍であった⁵⁾（外国人データ）。
   注1）本剤の承認用法・用量は、テムシロリムスとして25mg週1回投与である。
   注2）NCI-ODWG基準による分類

1. 17.1.1 国際共同（アジア）第Ⅱ相臨床試験

   日本、中国及び韓国で実施した国際共同（アジア）第Ⅱ相臨床試験において、進行性腎細胞癌患者82例を対象として、本剤20mg/m^2注1）（6例）又は25mg/body（76例）を1週間に1回、30～60分かけて点滴静脈内投与を行うスケジュールで投与した結果、20mg/m²投与群^注1）に奏効例はなく、25mg/body投与群の奏効例は9例（11.8%）であった。
   また、本剤が投与された82例中81例（98.8%）に副作用が認められた。その主な副作用は、発疹48例（58.5%）、口内炎47例（57.3%）、高コレステロール血症35例（42.7%）、高トリグリセリド血症32例（39.0%）、食欲不振30例（36.6%）、ALT上昇27例（32.9%）、高血糖26例（31.7%）であった⁶⁾。また、間質性肺疾患は14例（17.1%）に認められた。
   注1）本剤の承認用法・用量は、テムシロリムスとして25mg週1回投与である。

2. 17.1.2 海外第Ⅲ相臨床試験

   高リスク^注2）の未治療進行性腎細胞癌患者を対象とした第Ⅲ相臨床試験において、本剤投与群（25mg週1回点滴静脈内投与）は、インターフェロン-α投与群に比較して、全生存期間の有意な延長が認められた。なお、本剤とインターフェロン-αとの併用時は延命効果が検証されていない。
   注2）以下に示す6項目の予後因子のうち3項目以上に該当する患者

   • 腎細胞癌と診断されてから本試験の無作為割付けまで1年未満
   • Karnofsky一般状態（PS）が60%～70%
   • ヘモグロビン値が基準値の下限未満
   • 補正カルシウム値＞10mg/dL
   • 乳酸脱水素酵素（LDH）値が基準値上限の＞1.5倍
   • 転移巣数＞1

     表　海外第Ⅲ相臨床試験（第2回中間解析結果）

     評価指標	インターフェロン-α投与群 （207例）	本剤投与群 （209例）	本剤とインターフェロン-α併用投与群 （210例）
     全生存期間の中央値（ヵ月）（95%信頼区間）	7.3 （6.1, 8.9）	10.9 （8.6, 12.7）	8.4 （6.6, 10.2）
     ハザード比a）（95%信頼区間）	―	0.73 （0.58, 0.92）	0.96 （0.76, 1.20）
     P値b）	―	0.0083c）	0.6956
     a）Cox比例ハザードモデル（腎切除の有無及び地域により層別） b）log-rank検定（腎切除の有無及び地域により層別） c）第2回中間解析の有意水準0.0135（O’Brien-Fleming法に基づく）よりも小さいため、統計学的に有意であると判定した。

   また、安全性評価対象208例中、195例（93.8%）に副作用が認められた。その主な副作用は無力症83例（39.9%）、発疹70例（33.7%）、貧血68例（32.7%）、悪心54例（26.0%）、高脂血症51例（24.5%）、食欲不振47例（22.6%）、高コレステロール血症43例（20.7%）、口内炎41例（19.7%）、粘膜炎38例（18.3%）であった⁷⁾。また、肺臓炎は4例（1.9%）に認められた。

本剤はmTORの活性化を阻害し、その結果、細胞周期のG1からS期への移行を抑制すること、さらに、腫瘍微小環境における血管新生に重要な低酸素誘導性転写因子（HIF）及び血管内皮増殖因子（VEGF）の発現を抑制することにより、腫瘍細胞の増殖を抑制すると考えられている⁸⁾。

本剤は米国国立がん研究所のヒト腫瘍細胞株パネル（ヒト腎細胞癌由来細胞株として、786-O細胞株、UO-31細胞株、TK-10細胞株、SN12C細胞株、RXF393細胞株、CAKI-1細胞株を含む）を用いたin vitro試験において、ヒト腎細胞癌由来細胞株の増殖を抑制した。また、in vivo試験において、ヌードマウスに移植したヒト腎細胞癌由来細胞株（A498細胞株）の増殖を抑制した^9),10) 。