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• 〈効能共通〉
  1. 9.1.1 心機能障害のある患者又はその既往歴のある患者

     投与中又は投与直後に心電図、心エコー等によるモニタリングを行うなど、患者の状態を十分に観察すること。投与中又は投与後に不整脈、狭心症等を悪化又は再発させるおそれがある。

  2. 9.1.2 肺浸潤、肺機能障害のある患者又はその既往歴のある患者

     投与中又は投与直後に気管支痙攣や低酸素血症を伴う急性の呼吸器障害があらわれ、肺機能を悪化させるおそれがある。,

  3. 9.1.3 肝炎ウイルスの感染又は既往を有する患者

     本剤の治療期間中及び治療終了後は継続して肝機能検査値や肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルスの再活性化の徴候や症状の発現に注意すること。B型肝炎ウイルスキャリアの患者又は既往感染者（HBs抗原陰性、かつHBc抗体又はHBs抗体陽性）で、本剤の投与により、B型肝炎ウイルスの再活性化による劇症肝炎又は肝炎があらわれることがある。なお、HBs抗体陽性患者に本剤を投与した後、HBs抗体が陰性の急性B型肝炎を発症した例が報告されている。,,

  4. 9.1.4 感染症（敗血症、肺炎、ウイルス感染等）を合併している患者

     免疫抑制作用により病態を悪化させるおそれがある。,

  5. 9.1.5 重篤な骨髄機能低下のある患者あるいは腫瘍細胞の骨髄浸潤がある患者

     好中球減少及び血小板減少を増悪させ重篤化させるおそれがある。,

  6. 9.1.6 薬物過敏症の既往歴のある患者
  7. 9.1.7 アレルギー素因のある患者
• 〈B細胞性非ホジキンリンパ腫、免疫抑制状態下のB細胞性リンパ増殖性疾患、イブリツモマブ　チウキセタンの前投与〉
  1. 9.1.8 咽頭扁桃、口蓋扁桃部位に病巣のある患者

     病巣腫脹による呼吸困難が発現した場合は、副腎皮質ホルモン剤を投与するなど、適切な処置を行うこと。本剤投与後、炎症反応に起因する病巣の一過性の腫脹がみられ、病巣腫脹により呼吸困難をきたしたという報告がある。

*妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後12ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ヒトIgGは胎盤関門を通過することが知られており、妊娠中に本剤を投与した患者の出生児において、末梢血リンパ球の減少が報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤は母乳中に移行することが報告されている³⁾。

• 〈B細胞性非ホジキンリンパ腫、多発血管炎性肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎、後天性血栓性血小板減少性紫斑病、イブリツモマブ　チウキセタンの前投与〉
  1. 9.7.1 *小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
• 〈免疫抑制状態下のB細胞性リンパ増殖性疾患、既存治療で効果不十分なループス腎炎、ネフローゼ症候群、持続性及び慢性免疫性血小板減少症、自己免疫性溶血性貧血〉
  1. 9.7.2 **,*低出生体重児、新生児、乳児を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること。一般に高齢者では生理機能が低下している。

1. 11.1.1 infusion reaction（頻度不明）

   本剤の投与中又は投与開始後24時間以内に多くあらわれるinfusion reaction（症状：発熱、悪寒、悪心、頭痛、疼痛、そう痒、発疹、咳、虚脱感、血管性浮腫等）が、投与患者の約90％に報告されており、これらの症状は、通常軽微～中等度で、主に本剤の初回投与時にあらわれている。また、アナフィラキシー、肺障害、心障害等の重篤な副作用（低血圧、血管性浮腫、低酸素血症、気管支痙攣、肺炎（間質性肺炎、アレルギー性肺炎等を含む）、閉塞性細気管支炎、肺浸潤、急性呼吸促迫症候群、心筋梗塞、心室細動、心原性ショック等）があらわれることがある。抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛剤、副腎皮質ホルモン剤等の前投与を行った患者においても、重篤なinfusion reactionが発現したとの報告がある。異常が認められた場合は、直ちに投与を中止し、適切な処置（酸素吸入、昇圧剤、気管支拡張剤、副腎皮質ホルモン剤、解熱鎮痛剤、抗ヒスタミン剤の投与等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。,,,,,

2. 11.1.2 腫瘍崩壊症候群（頻度不明）

   異常が認められた場合は、直ちに投与を中止し、適切な処置（生理食塩液、高尿酸血症治療剤等の投与、透析等）を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。,

3. 11.1.3 B型肝炎ウイルスの再活性化による劇症肝炎、肝炎の増悪（頻度不明）

   B型肝炎ウイルスの再活性化による劇症肝炎又は肝炎の増悪による肝不全があらわれることがあり、死亡に至った症例が報告されている。異常が認められた場合には、直ちに抗ウイルス剤を投与するなど適切な処置を行うこと。,,

4. 11.1.4 *肝機能障害、黄疸（頻度不明）

   AST上昇（8.0％）、ALT上昇（8.2％）、Al-P上昇（3.3％）、総ビリルビン上昇（3.3％）等の肝機能検査値異常を伴う肝機能障害や黄疸があらわれることがある。

5. 11.1.5 皮膚粘膜症状（頻度不明）

   皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、天疱瘡様症状、苔癬状皮膚炎、小水疱性皮膚炎等があらわれ、死亡に至った例が報告されている。

6. 11.1.6 *血球減少

   汎血球減少（頻度不明）、白血球減少（38.5％）、好中球減少（37.0％）、無顆粒球症（頻度不明）、血小板減少（11.3％）があらわれることがあり、重篤な血球減少も報告されている。好中球減少については、本剤の最終投与から4週間以上経過して発現する例が報告されている。,

7. 11.1.7 *感染症（41.4％）

   細菌、真菌、あるいはウイルスによる重篤な感染症（敗血症、肺炎等）があらわれることがあるので、本剤の治療期間中及び治療終了後は患者の状態を十分に観察すること。,

8. 11.1.8 進行性多巣性白質脳症（PML）（頻度不明）

   本剤の治療期間中及び治療終了後は患者の状態を十分に観察し、意識障害、認知障害、麻痺症状（片麻痺、四肢麻痺）、言語障害等の症状があらわれた場合は、MRIによる画像診断及び脳脊髄液検査を行うとともに、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

9. 11.1.9 間質性肺炎（頻度不明）
10. 11.1.10 *心障害（9.5％）

    心室性あるいは心房性の不整脈、狭心症、心筋梗塞が報告されている。

11. 11.1.11 *腎障害（頻度不明）

    血清クレアチニン上昇（0.8％）、BUN上昇（2.1％）等の腎障害があらわれることがあり、透析を必要とする腎障害が報告されている。尿量減少、血清クレアチニンやBUNの上昇が認められた場合は投与を中止し、適切な処置を行うこと。

12. 11.1.12 消化管穿孔・閉塞（頻度不明）

    異常が認められた場合は、直ちにX線、CT検査等を実施して出血部位、穿孔・閉塞所見の有無を確認し、適切な処置を行うこと。

13. 11.1.13 *血圧下降（5.6％）

    一過性の血圧下降が発現することがある。

14. 11.1.14 可逆性後白質脳症症候群等の脳神経症状（頻度不明）

    可逆性後白質脳症症候群（症状：痙攣発作、頭痛、精神症状、視覚障害、高血圧等）があらわれることがある。また、本剤の治療終了後6ヵ月までの間に、失明、難聴等の視聴覚障害、感覚障害、顔面神経麻痺等の脳神経障害が報告されている。

1. 14.1.1 外観上の異常を認めた場合には使用しないこと。
2. 14.1.2 希釈液として生理食塩液又は5%ブドウ糖注射液以外は使用しないこと。
3. 14.1.3 抗体が凝集するおそれがあるので、希釈時及び希釈後に泡立つような激しい振動を加えないこと。
4. 14.1.4 希釈後の液は速やかに使用すること。また、使用後の残液は、細菌汚染のおそれがあるので使用しないこと。

他剤との混注はしないこと。

• 〈効能共通〉
  1. 15.1.1 **,*本剤が投与された患者ではヒト抗キメラ抗体を生じることがあり、これらの患者に再投与された場合は、アレルギー、過敏反応等が発現するおそれがある。
     臨床試験での本剤に対するヒト抗キメラ抗体の検出例数は以下のとおりであった。
     1. (1) CD20陽性のB細胞性非ホジキンリンパ腫患者における成績

        国内臨床第Ⅰ相試験及び第Ⅱ相試験において測定された140例中、本剤に対するヒト抗キメラ抗体は4例に検出された^4),5),6)。

     2. (2) CD20陽性のB細胞性非ホジキンリンパ腫患者における成績（参考）

        海外臨床試験において測定された356例中、本剤に対するヒト抗キメラ抗体は4例に検出された（外国人データ）。

     3. (3) ネフローゼ症候群患者における成績

        国内臨床試験において測定された79例中、本剤に対するヒト抗キメラ抗体は21例に検出された。

• 〈持続性及び慢性免疫性血小板減少症〉
  1. 15.1.2 海外において、血小板数が増加し、血栓塞栓症が認められたとの報告がある⁷⁾。

• 〈本剤〉
  1. 16.1.1 海外第Ⅰ/Ⅱ相試験

     1剤以上の抗腫瘍壊死因子製剤による治療で効果不十分であり、メトトレキサートによる基礎治療を受けている活動性関節リウマチ^注1）患者を対象として、本剤又は先行バイオ医薬品^注2）を1000mgの用量で第1日及び第15日に点滴静脈内投与したときの薬物動態パラメータ及び血清中濃度推移を以下に示す⁸⁾（外国人データ）。

     表16-1 活動性関節リウマチ^注1）患者に本剤又は先行バイオ医薬品^注2）を1000mg^注3）の用量で第1日及び第15日に点滴静脈内投与したときの薬物動態パラメータ

     パラメータ（単位）	パラメータの要約統計量注4）
     	本剤 （N=68）	先行バイオ医薬品注2） （N=67）
     Cmax（µg/mL）	453±153	422±111
     AUClast（µg・hr/mL）	198000±79600	188000±64300
     AUC2wk（µg・hr/mL）	52100±18000	49600±14200
     AUCinf（µg・hr/mL）	213000±90400	200000±74600
     CL（mL/hr/kg）	11.2±4.91	11.4±4.55
     Vss（mL/kg）	5490±1740	5590±1320
     t½（hr）	434±142	424±125
     AUC2wk：0時間から投与後2週間（第15日の投与前）までのAUC 注1）本剤は本邦において、関節リウマチに関する効能・効果は承認されていない。 注2）先行バイオ医薬品：MabThera®（EUで承認されたリツキシマブ（遺伝子組換え）製剤）を指す。 注3）本剤の承認最大用量（1回量）は375mg/m2である。 注4）パラメータは平均値±標準偏差で示した。

     

     注5）定量下限（0.100µg/mL）未満は0µg/mLとして統計量を算出した。
     
     先行バイオ医薬品^注2）に対する本剤のC_max、AUC_2wk、AUC_last及びAUC_infの幾何平均値の比の90％信頼区間は、事前に規定した許容範囲内（80％～125％）に含まれたことから、両剤の薬物動態における同等性が確認された。

• 〈リツキサン^Ⓡ点滴静注〉
  1. 16.1.2 B細胞性非ホジキンリンパ腫

     国内のCD20陽性のB細胞性非ホジキンリンパ腫患者に、CHOPレジメン（シクロホスファミド水和物、ドキソルビシン塩酸塩、ビンクリスチン硫酸塩及びプレドニゾロン）との併用による寛解導入療法後にリツキシマブ（遺伝子組換え）製剤維持療法、及び寛解導入療法の第2サイクル以降に90分間投与を実施した時の薬物動態パラメーターは以下のとおりであった^9),10)。

     表16-2

     投与量 （mg/m2）	Cmax （μg/mL）	T1/2 （hrs）	平均滞留 時間（hrs）	AUC （μg・hr/mL）
     375 ×20回	367.0 ±78.9	344 ±349	496 ±504	3370000 ±714000
     Mean±SD（n=12）

     表16-3

     投与量 （mg/m2）	Cmax （μg/mL）	T1/2 （hrs）	平均滞留 時間（hrs）	AUC （μg・hr/mL）
     375 ×6回	294.0 ±41.4	270 ±46.1	389 ±66.6	548000 ±93900
     375 ×8回	329.0 ±46.4	282 ±64.1	407 ±92.5	753000 ±119000
     Mean±SD（6回：n=13、8回：n=8）

  2. 16.1.3 **,*ネフローゼ症候群
     1. (1) 国内の臨床試験において、18歳未満で特発性ネフローゼ症候群を発症したネフローゼ症候群（頻回再発型あるいはステロイド依存性を示す場合）の患者に、リツキシマブ（遺伝子組換え）製剤375mg/m²（最大量500mg/回）を1週間間隔で2回投与した時の薬物動態パラメーターは以下のとおりであった^11),12)。

        表16-4

        投与量	Cmax （μg/mL）	T1/2 （hrs）	平均滞留 時間（hrs）	AUC （μg・hr/mL）
        375mg/m2 （500mg/回） ×2週	375 ±45.0	154 ±64.1	223 ±92.5	216000 ±49300
        Mean±SD（n=17）

     2. (2) 国内の臨床試験において、18歳未満で特発性ネフローゼ症候群を発症した3歳以上の難治性のネフローゼ症候群（頻回再発型あるいはステロイド依存性を示す場合）の患者に、リツキシマブ（遺伝子組換え）製剤375mg/m²（最大量500mg/回）を1週間間隔で4回投与した時の薬物動態パラメーターは以下のとおりであった^13),14),15)。

        表16-5

        投与量	Cmax （μg/mL）	T1/2 （hrs）	平均滞留 時間（hrs）	AUC （μg・hr/mL）
        375mg/m2 （500mg/回） ×4週	421 ±84.7	234 ±86.7	337 ±125	366000 ±110000
        Mean±SD（n=22）

        

     3. (3) 国内の臨床試験において、18歳未満で特発性ネフローゼ症候群を発症した難治性のネフローゼ症候群（ステロイド抵抗性を示す場合）の患者に、リツキシマブ（遺伝子組換え）製剤375mg/m²（最大量500mg/回）を1週間間隔で4回投与した時の薬物動態パラメーターは以下のとおりであった^16),17),18)。

        表16-6

        投与量	Cmax （μg/mL）	T1/2 （hrs）	平均滞留 時間（hrs）	AUC （μg・hr/mL）
        375mg/m2 （500mg/回） ×4週	300 ±58.3	78.8 ±58.5	114 ±84.3	171000 ±85100
        Mean±SD（n=6）

• 〈リツキサン^Ⓡ点滴静注〉
  1. 16.3.1 B細胞性非ホジキンリンパ腫
     1. (1) 腫瘍への移行

        海外のCD20陽性のB細胞性非ホジキンリンパ腫患者に、リツキシマブ（遺伝子組換え）製剤100、250、500mg/m^2注6）を単回点滴静注後、2週目に腫瘍組織を採取し、リツキシマブ（遺伝子組換え）製剤と結合した腫瘍細胞数を測定して全腫瘍細胞数に対する割合を算出した。その結果、腫瘍組織への移行は採取した7例中6例に認め、結合した割合は30～100％であった。なお、半減期の極めて短かった1例（T_1/2：21.2hrs）については、腫瘍組織中への移行を認めなかった¹⁹⁾（外国人データ）。
        注6）リツキシマブ（遺伝子組換え）製剤の承認用量は375mg/m²である。

• 〈本剤〉
  1. 17.1.1 B細胞性非ホジキンリンパ腫
     1. (1) 国際共同第Ⅲ相試験

        未治療のCD20陽性の低腫瘍量ろ胞性リンパ腫患者394例（日本人51例を含む）を対象とし、本剤又は先行バイオ医薬品^注1）を比較する国際共同第Ⅲ相試験を実施した。本剤又は先行バイオ医薬品^注1）を第1日、第8日、第15日及び第22日に375mg/m²投与した。主要評価項目である第26週の中央判定による奏効率を以下に示す。奏効率のリスク差の95％信頼区間は事前に規定した同等性マージン（-14.9％～14.9％）の範囲内であり、両剤の有効性の同等性が確認された。

        表17-1 主要評価項目：第26週の中央判定による奏効率［ITT（intent-to-treat）集団］

        	本剤 （N=196）	先行バイオ医薬品注1） （N=198）	リスク差
        完全又は部分奏効が認められた被験者数（％） （95％信頼区間）	148（75.5） （68.9, 81.4）	140（70.7） （63.8, 76.9）	4.66 （-4.16, 13.47）

        本剤群安全性解析対象集団196例中86例（43.9％）に副作用が認められた。主な副作用は、注入に伴う反応49例（25.0％）であり、次いで咽喉刺激感14例（7.1％）、そう痒症13例（6.6％）、発疹11例（5.6％）であった（承認時）²⁰⁾。
        注1）先行バイオ医薬品：MabThera®（EUで承認されたリツキシマブ（遺伝子組換え）製剤）を指す。

• 〈リツキサン^Ⓡ点滴静注〉
  1. 17.1.2 B細胞性非ホジキンリンパ腫
     1. (1) 単剤治療
        • 国内臨床第Ⅱ相試験（IDEC-C2B8-2試験）

          低悪性度又はろ胞性非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫に、リツキシマブ（遺伝子組換え）製剤1回量375mg/m²を1週間間隔で4回投与した臨床第Ⅱ相試験の有効性及び安全性は以下のとおりであった⁴⁾。

          表17-2

          組織型	適格 症例	完全 寛解	部分寛解	奏効率 95%信頼区間	PFS中央値 95%信頼区間
          低悪性度又はろ胞性リンパ腫	61	14	23	61% （47%、73%）	245日 （189日、337日）
          マントル細胞リンパ腫	13	0	6	46% （19%、75%）	111日 （50日、146日）
          protocol compatible解析 奏効率：部分寛解以上 PFS（progression-free survival：無増悪生存期間）

          安全性評価症例90例中、副作用は97.8%に認められ、主な副作用は、発熱（66.7%）、悪寒（37.8%）、血圧上昇（28.9%）、そう痒（27.8%）、頻脈（25.6%）、頭痛（23.3%）、発疹（21.1%）、ほてり（17.8%）で、血液障害は以下のとおりであった²¹⁾。

          表17-3　主な血液障害

          副作用名	発現頻度	最低値までの期間 中央値 （範囲）	回復までの期間 中央値 （範囲）
          白血球数減少	55.6% （2,000/μL 未満：15.6%）	12.5日 （1～266日）	13日 （3～125日）
          好中球減少	55.6% （1,000/μL 未満：20.0%）	29.5日 （1～266日）	14日 （3～154日）
          血小板減少	15.6% （5万/μL 未満：3.3%）	2日 （0～201日）	5.5日 （2～42日）
          ヘモグロビン減少	20.0%	20日 （1～178日）	7日 （2～63日）
          n=90

          また、リツキシマブ（遺伝子組換え）製剤が再投与された症例の有効性及び安全性は以下のとおりであった⁵⁾。

          表17-4

          	適格 症例	完全 寛解	部分寛解	奏効率 95%信頼区間	PFS中央値 95%信頼区間
          再投与症例注2）	13	0	5	38% （14%、68%）	5.1ヵ月 （1.2ヵ月、7.7ヵ月）
          奏効率：部分寛解以上 注2）低悪性度又はろ胞性非ホジキンリンパ腫、マントル細胞リンパ腫

          再投与が行われた16例で発現した主な副作用は、発熱（50.0%）、そう痒（43.8%）、血圧上昇（37.5%）、発疹（25.0%）、悪寒（12.5%）、頻脈（12.5%）であった。主な臨床検査値異常は白血球減少（68.8%、2,000/μL未満の白血球減少6.3%）、好中球減少（68.8%、1,000/μL未満の好中球減少6.3%）であった²¹⁾。

        • 国内臨床第Ⅱ相試験（IDEC-C2B8-3試験）

          中・高悪性度非ホジキンリンパ腫患者にリツキシマブ（遺伝子組換え）製剤1回量375mg/m²を1週間間隔で8回投与した臨床第Ⅱ相試験の有効性は以下のとおりであった²²⁾。

          表17-5

          組織型	適格 症例	完全 寛解	部分寛解	奏効率 95%信頼区間	PFS中央値 95%信頼区間
          中・高悪性度リンパ腫	57	7	14	37% （24%、51%）	54日 （35日、111日）
          protocol compatible解析 奏効率：部分寛解以上

     2. (2) 他の抗悪性腫瘍剤との併用による寛解導入療法・維持療法
        • 国内臨床第Ⅱ相試験（IDEC-C2B8-6試験）

          未治療の低悪性度又はろ胞性非ホジキンリンパ腫患者に、R-CHOPレジメン（リツキシマブ（遺伝子組換え）製剤、シクロホスファミド水和物、ドキソルビシン塩酸塩、ビンクリスチン硫酸塩及びプレドニゾロンの併用）による寛解導入療法後、効果が認められた患者にリツキシマブ（遺伝子組換え）製剤維持療法（375mg/m²を8週間隔で最大12回投与）を実施した。全解析対象集団は本試験に登録された62例であった。,
          寛解導入療法終了時の全解析対象集団における奏効率（95％信頼区間）は95.2％（86.5％、99.0％）であった。本試験登録日からのPFSについて、全解析対象集団における4年PFS率（95％信頼区間）は69.8％（55.9％、80.0％）であった。
          R-CHOPレジメンによる寛解導入療法の安全性評価症例62例中、副作用は98.4％に認められ、主な副作用は鼻咽頭炎等の感染症（48.4％）、悪心（46.8％）、倦怠感（43.5％）、食欲減退（40.3％）、口内炎（37.1％）、味覚異常（35.5％）、発熱（32.3％）、口腔咽頭不快感（27.4％）、嘔吐（25.8％）であった。主な臨床検査値異常は、白血球数減少（100％、2,000/µL未満の白血球減少82.3％）、好中球数減少（95.2％、1,000/µL未満の好中球減少90.3％）であった。
          維持療法が実施された58例中、副作用は86.2％に認められ、主な副作用は、鼻咽頭炎等の感染症（69.0％）であった。主な臨床検査値異常は、白血球減少（63.8％、2,000/µL未満の白血球減少5.2％）、好中球減少（58.6％、1,000/µL未満の好中球減少17.2％）であった。

        • 国内臨床第Ⅱ相試験（IDEC-C2B8-L7試験）

          未治療の非ホジキンリンパ腫患者（ろ胞性リンパ腫又はびまん性大細胞型B細胞リンパ腫）に、R-CHOPレジメン（リツキシマブ（遺伝子組換え）製剤、シクロホスファミド水和物、ドキソルビシン塩酸塩、ビンクリスチン硫酸塩及びプレドニゾロンの併用）による寛解導入療法を実施した。第1サイクルはリツキシマブ（遺伝子組換え）製剤の希釈濃度を4mg/mLとして投与し、Grade3以上のinfusion reaction（NCI-CTCAEによる）及び臨床的に重篤な心疾患（Grade3又は4の高血圧、心筋梗塞、急性冠動脈症候群又は心室性不整脈、及びNYHA分類グレードⅡ以上）が認められず、かつ投与前の末梢血リンパ球数が5,000/μLを超えない場合は、第2サイクル以降にリツキシマブ（遺伝子組換え）製剤375mg/m²を全量として250mLに調製（希釈濃度は1～4mg/mL）して90分間で投与した。なお、リツキシマブ（遺伝子組換え）製剤投与時は、R-CHOPレジメンに含まれる副腎皮質ホルモン剤の前投与を行った。主要評価項目である第2サイクルにリツキシマブ（遺伝子組換え）製剤を90分間で投与した時のGrade3以上のinfusion reactionの発現率は、0%（0/30例）であった。副次評価項目であるろ胞性リンパ腫患者及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫患者の奏効率（95%信頼区間）は、それぞれ100%（63.1%、100%）（8/8例）、91.7%（73.0%、99.0%）（22/24例）であった²³⁾。
          安全性評価症例32例中、副作用は90.6%に認められた²⁴⁾。

        • 海外臨床第Ⅲ相試験（PRIMA試験）

          未治療のろ胞性非ホジキンリンパ腫患者に、R-CHOPレジメン（リツキシマブ（遺伝子組換え）製剤、シクロホスファミド水和物、ドキソルビシン塩酸塩、ビンクリスチン硫酸塩及びプレドニゾン（国内未承認）の併用）、R-CVPレジメン（リツキシマブ（遺伝子組換え）製剤、シクロホスファミド水和物、ビンクリスチン硫酸塩及びプレドニゾン（国内未承認）の併用）又はR-FCMレジメン（リツキシマブ（遺伝子組換え）製剤、フルダラビンリン酸エステル、シクロホスファミド水和物及びミトキサントロン塩酸塩の併用）による寛解導入療法後、効果が認められた患者にリツキシマブ（遺伝子組換え）製剤維持療法（375mg/m²を8週間隔で最大12回投与）又は無治療観察を実施した。全解析対象集団は1,193例であった。,
          881例にR-CHOPレジメン、268例にR-CVPレジメン、44例にR-FCMレジメンが実施され、寛解導入療法終了時の奏効率（95％信頼区間）は、それぞれ92.8％（90.9％、94.5％）、84.7％（79.8％、88.8％）、75.0％（59.7％、86.8％）であった。維持療法について、治験責任医師判定によるPFSの結果は以下のとおりであった。

          表17-6 治験責任医師判定によるPFS（2009年1月14日データカットオフ）

          	維持療法群 （n=505）	無治療観察群 （n=513）
          中央値 （95％信頼区間）	NE （NE、NE）	NE （34.5ヵ月、NE）
          ハザード比 （95％信頼区間）	0.50 （0.39、0.64）
          p値 （log-rank検定）	p＜0.0001
          intent to treat解析 NE（not estimable:評価不能）

          

          R-CHOPレジメン、R-CVPレジメン又はR-FCMレジメンによる寛解導入療法時の安全性評価症例1,193例において、重篤な副作用は、R-CHOPレジメン（881例）で16.7％、R-CVPレジメン（268例）で14.9％、R-FCMレジメン（44例）で29.5％に認められ、主に発熱性好中球減少症（2.1％）、薬物過敏症（1.2％）、肺炎（1.2％）、発熱（0.9％）、好中球減少症（0.8％）、注入に伴う反応（0.6％）及び便秘（0.6％）であった。
          維持療法群の安全性評価症例501例において、重篤な副作用、Grade 3以上の副作用又はリツキシマブ（遺伝子組換え）製剤との因果関係が否定できないGrade 2以上の感染症のいずれかが29.3％に認められ、主に気管支炎（5.2％）、好中球減少症（3.4％）、上気道感染（3.4％）、副鼻腔炎（2.2％）、白血球減少症（1.6％）、口腔ヘルペス（1.4％）、尿路感染（1.4％）、感染（1.2％）及び肺炎（1.2％）であった。

        • 海外臨床第Ⅲ相試験（EORTC20981試験）

          再発又は難治性のろ胞性非ホジキンリンパ腫患者に、CHOPレジメン（シクロホスファミド水和物、ドキソルビシン塩酸塩、ビンクリスチン硫酸塩及びプレドニゾン（国内未承認）の併用）又はR-CHOPレジメンによる寛解導入療法を実施した。全解析対象集団は465例であった。,
          231例にCHOPレジメン、234例にR-CHOPレジメンが実施され、寛解導入療法終了時の奏効率は、それぞれ74.0％（95％信頼区間67.9％、79.6％）、87.2％（95％信頼区間82.2％、91.2％）であった。R-CHOPレジメンで奏効率が有意に高かった（p=0.0003、カイ二乗検定）。
          R-CHOPレジメンによる寛解導入療法時の安全性評価症例234例において、副作用は97.9％に認められた。CHOPレジメンと比較してR-CHOPレジメンで発現頻度が5％以上高かった副作用は、脱毛症（45.3％）、便秘（26.9％）、過敏症（17.5％）及び悪寒（7.7％）であった。
          維持療法又は無治療観察時の安全性評価症例332例において、副作用は維持療法群（166例）の73.5％で認められた。無治療観察群と比較し維持療法群で発現頻度が5％以上高かった副作用は、無力症（25.3％）、関節痛（9.0％）、咳嗽（7.8％）、口内炎（7.8％）及び上気道感染（6.0％）であった。

        • 海外臨床第Ⅲ相試験（RATE試験）

          未治療の非ホジキンリンパ腫患者（ろ胞性リンパ腫又はびまん性大細胞型B細胞リンパ腫）に、R-CHOPレジメン（リツキシマブ（遺伝子組換え）製剤、シクロホスファミド水和物、ドキソルビシン塩酸塩、ビンクリスチン硫酸塩及びプレドニゾン（国内未承認）の併用）又はR-CVPレジメン（リツキシマブ（遺伝子組換え）製剤、シクロホスファミド水和物、ビンクリスチン硫酸塩及びプレドニゾン（国内未承認）の併用）による寛解導入療法を実施した。第1サイクルはリツキシマブ（遺伝子組換え）製剤の希釈濃度を1～4mg/mLとして投与し、第1サイクルにおいて、Grade3以上のinfusion reaction（NCI-CTCAEによる）が認められず、初回投与時に、併用化学療法に含まれる以外の副腎皮質ホルモン剤を前投薬として用いていない場合で、かつ投与前の末梢血リンパ球数が5,000/μLを超えない場合は、第2サイクル以降にリツキシマブ（遺伝子組換え）製剤（希釈濃度は1～4mg/mL）を90分間で投与した。なお、90分間投与時は、R-CHOPレジメン又はR-CVPレジメンに含まれる副腎皮質ホルモン剤の前投与を行った。主要評価項目である第2サイクルにリツキシマブ（遺伝子組換え）製剤を90分間で投与した時のGrade3又は4のinfusion reactionの発現率（95%信頼区間）は、1.1%（0.3%、2.8%）（4/363例）であった²⁵⁾。
          安全性評価症例425例中、副作用は51.8%に認められた²⁶⁾。

  2. 17.1.3 多発血管炎性肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎
     1. (1) 海外臨床第Ⅲ相試験

        多発血管炎性肉芽腫症又は顕微鏡的多発血管炎の初発例又は再発例を対象として、「大量副腎皮質ホルモン剤^注3）とリツキシマブ（遺伝子組換え）製剤375mg/m²を1週間間隔で4回投与する併用療法」（リツキシマブ群）と「大量副腎皮質ホルモン剤^注3）とシクロホスファミド水和物の併用療法」（シクロホスファミド群）との非劣性第Ⅲ相試験における有効性は以下のとおりであった²⁷⁾。
        注3）静注メチルプレドニゾロン（1,000mg/body/日）を1〜3回投与。また、両群ともに経口プレドニゾン（1mg/kg/日、国内未承認）を連日投与し、寛解例においては適宜減量することと設定された。

        表17-7

        	リツキシマブ群 （n=99）	シクロホス ファミド群 （n=98）	2群間の有効率の差 （リツキシマブ群－ シクロホスファミド群）
        完全寛解率注4） （95％信頼区間）	64％ （54％、73％）	53％ （43％、63％）	11％注5） （-3％、24％）
        注4）治療開始から6ヵ月後のBVAS/WGスコアが0となり、さらに併用する経口プレドニゾン（国内未承認）の投与を中止できた場合と定義した。 注5）下限値が非劣性マージンとして設定した-20％を上回っており（-3％＞-20％）、非劣性が示された。

  3. 17.1.4 **,*ネフローゼ症候群
     1. (1) 国内臨床第Ⅲ相試験

        18歳未満で特発性ネフローゼ症候群を発症した難治性に至っていないネフローゼ症候群（頻回再発型あるいはステロイド依存性を示す場合）の患者に、リツキシマブ（遺伝子組換え）製剤375mg/m²（最大量500mg/回）（リツキシマブ群）又はプラセボ（プラセボ群）を1週間間隔で2回投与した二重盲検プラセボ対照無作為化比較試験での有効性は以下のとおりであった¹²⁾。

        表17-8

        	リツキシマブ群 （18例）	プラセボ群 （22例）
        無再発期間の中央値 （95%信頼区間）	285.0日 （173.0日、NE）	80.5日 （66.0日、100.0日）
        再発のハザード比 （95%信頼区間）注6）	0.266 （0.120、0.592）
        p値注7） （有意水準両側0.05）	p=0.0006
        full analysis set解析 NE（not estimable：評価不能） 注6）ネフローゼ症候群の型（頻回再発型、ステロイド依存性）を共変量とするCox比例ハザードモデルに基づき算出。 注7）ネフローゼ症候群の型（頻回再発型、ステロイド依存性）を層別因子とする層別Log-Rank検定

        安全性評価症例37例中、副作用は89.2%に認められ、主な副作用は、咳嗽（18.9%）、口腔咽頭不快感（16.2%）であった。また、infusion reactionは67.6%に認められた^12),28)。

     2. (2) 国内臨床第Ⅲ相試験

        18歳未満で特発性ネフローゼ症候群を発症した3歳以上の難治性のネフローゼ症候群（頻回再発型あるいはステロイド依存性を示す場合）の患者に、リツキシマブ（遺伝子組換え）製剤1回量375mg/m²（最大量500mg/回）（リツキシマブ群）又はプラセボ（プラセボ群）を1週間間隔で4回投与^注8）した二重盲検プラセボ対照無作為化比較試験での有効性（中間解析時）は以下のとおりであった^{15),29),30),31)}。
        注8）リツキシマブ（遺伝子組換え）製剤又はプラセボの初回投与時の注入速度は、最初の1時間は25mg/時とし、次の1時間は100mg/時、その後は最大200mg/時として投与した。また、2回目以降の注入開始速度は、初回投与時に発現した副作用が軽微であった場合、100mg/時まで上げて開始した。

        表17-9

        	リツキシマブ群 （21例）	プラセボ群 （21例）
        無再発期間注9）の中央値 （95%信頼区間）	234日 （170日、358日）	100日 （76日、156日）
        再発のハザード比 （95%信頼区間）注10）	0.1917 （0.0728、0.5043）
        p値注11） （有意水準片側0.0025）	p=0.00015
        full analysis set解析 注9）登録割付日から初回再発を確認するまでの期間と定義した。 注10）Cox比例ハザードモデルに基づき算出。 注11）Log-Rank検定

        安全性評価症例54例中、副作用は全例に認められ、主な副作用は上気道感染等の感染症（90.7%）、結膜炎（18.5%）であり、主な臨床検査値異常は、CRP増加（40.7%）、ALT増加（25.9%）、好酸球数増加（20.4%）であった。また、infusion reactionは63.0%に認められた³²⁾。

     3. (3) 国内臨床第Ⅲ相試験

        18歳未満で特発性ネフローゼ症候群を発症した、ステロイドパルス療法と免疫抑制剤（シクロスポリン等）では寛解導入できない難治性のネフローゼ症候群（ステロイド抵抗性を示す場合）の患者に、ステロイドパルス療法併用下^注12）で、リツキシマブ（遺伝子組換え）製剤1回量375mg/m²（最大量500mg/回）を1週間間隔で4回投与した非盲検非対照試験^注13）での有効性は以下のとおりであった^16),18),33)。

        表17-10

        例数	Day 169時注14）に尿蛋白クレアチニン比のベースラインからの減少率が50%以上の割合 （95%信頼区間）
        6	83.3% （43.6%、97.0%）
        full analysis set解析 Wilsonのスコア法に基づく信頼区間 注12）メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウムを30mg/kg/日、3日連続投与を1クールとするステロイドパルス療法を最大5クール実施し、ステロイドパルス療法1クール目開始日をDay 1とし、Day 8～Day 29までをリツキシマブ（遺伝子組換え）製剤の投与期間と設定した。ステロイドパルス療法1クール目の終了翌日からプレドニゾロンを併用し、ステロイドパルス療法2クール目以降の施行日はプレドニゾロンを休薬する設定とした。 注13）試験への組入れ時に投与されていた免疫抑制剤はベースライン時の用量を上回らない用量で併用可能とされ、リツキシマブ（遺伝子組換え）製剤が投与された6例全例でシクロスポリンが併用された。 注14）ステロイドパルス療法1クール目開始日をDay 1とした。

        安全性評価症例6例中、副作用は5例に認められ、主な副作用は、呼吸困難（33.3%）、口腔咽頭不快感（33.3%）であった¹⁸⁾。また、infusion reactionは83.3%に認められた³⁴⁾。

リツキシマブは未熟リンパ球及び成熟リンパ球、並びに腫瘍化したBリンパ球の表面に発現している膜貫通型抗原CD20に特異的に結合し、免疫エフェクター機能を発揮してB細胞枯渇を引き起こすB細胞溶解を誘発する^35),36)。細胞溶解の作用機序は、C1qへの結合を介した補体依存性細胞傷害（CDC）、顆粒球、マクロファージ及びナチュラルキラー（NK）細胞の表面に発現している1種類以上のFcγ受容体を介した抗体依存性細胞傷害（ADCC）である³⁶⁾。また、リツキシマブはBリンパ球のCD20に結合することでアポトーシスを誘導する³⁷⁾。

• 〈本剤〉
  1. 18.2.1 CD20結合活性

     Bリンパ腫細胞株であるRamos細胞の細胞表面に発現するCD20に対して、先行バイオ医薬品^注1）と類似した結合活性を示した³⁸⁾。

  2. 18.2.2 補体依存性細胞傷害作用

     Ramos細胞に対してヒト補体によるCDCを誘導し、そのCDC活性は先行バイオ医薬品^注1）と類似していた³⁸⁾。

  3. 18.2.3 抗体依存性細胞傷害作用

     Ramos細胞に対するNK細胞のADCCを誘導し、そのADCC活性は先行バイオ医薬品^注1）と比べ本剤では高い傾向が認められた³⁸⁾。

  4. 18.2.4 アポトーシス誘導能

     カスパーゼシグナル伝達経路を介してアポトーシスを誘導し、Ramos細胞に対するアポトーシス誘導能は先行バイオ医薬品^注1）と類似していた³⁸⁾。

• 〈リツキサン^Ⓡ点滴静注〉

  リツキシマブはヒト補体の存在下、2.2µg/mLの濃度でSB細胞（ヒト由来CD20陽性細胞）の50％を溶解したが、HSB細胞（ヒト由来CD20陰性細胞）は溶解せず、CD20抗原を有する細胞に対して補体依存性細胞傷害作用を有することが確認された。また、ヒト補体存在下、造血幹細胞（CD34陽性細胞）のコロニー形成能に影響しなかった³⁹⁾。

• 〈リツキサン^Ⓡ点滴静注〉

  リツキシマブはヒトエフェクター細胞の存在下、3.9µg/mLの濃度でSB細胞の50％を溶解したが、HSB細胞は溶解せず、CD20抗原を有する細胞に対して抗体依存性細胞介在性細胞傷害作用を有することが確認された³⁹⁾。

• 〈リツキサン^Ⓡ点滴静注〉

  IDEC-2B8（リツキシマブと同一のCD20抗原認識部位（可変部領域）を有するマウス型CD20モノクローナル抗体）は、既存の抗CD20抗体であるB1のヒトCD20抗原に対する結合を濃度依存的に阻害し、そのIC50（50%阻害濃度）値はB1、Leu16（抗ヒトCD20抗体）の1/2～1/3と、ヒトCD20抗原に対して強い抗原特異的結合能を示した。この強い抗原特異的結合能は、リツキシマブ（マウス-ヒトキメラ型抗体）でも維持されていた⁴⁰⁾。

• 〈リツキサン^Ⓡ点滴静注〉

  リツキシマブは、ヒト末梢血Bリンパ球やヒト低悪性度Bリンパ腫細胞と特異的に結合し、他の免疫系細胞とは反応しなかった⁴¹⁾。

• 〈リツキサン^Ⓡ点滴静注〉

  カニクイザルに週1回4週間及び4日間連日静注投与した結果、末梢血液、骨髄及びリンパ節中のBリンパ球は著明に減少した。なお、Tリンパ球には変化を認めなかった³⁹⁾。

• 〈リツキサン^Ⓡ点滴静注〉

  成人ヒト正常組織の凍結切片との交叉反応性を調べた結果、リツキシマブが反応性を示したのは、リンパ節、骨髄、末梢血細胞、扁桃、脾臓のみで、これ以外の非リンパ系組織とは反応しなかった⁴²⁾。
  注1）先行バイオ医薬品：リツキシマブ（遺伝子組換え）製剤又はMabThera^Ⓡ（EUで承認されたリツキシマブ（遺伝子組換え）製剤）を指す。