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1. 9.1.1 テトラサイクリン系抗生物質に対し過敏症の既往歴のある患者（ただし、本剤に対し過敏症の既往歴のある患者には投与しないこと）

1. 9.3.1 高度の肝機能障害のある患者

   半減期の延長が報告されている。,

*妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験において、骨の着色、胎児の体重減少（骨化遅延を伴う）が認められている。また、骨格異常の発現率の増加（ラットでは12mg/kg/日：臨床曝露量の3.4倍に相当、ウサギでは4mg/kg/日：臨床曝露量の0.8倍に相当）が認められている。
なお、胎児の歯牙形成期に本剤を投与した場合、歯牙の着色を起こすおそれがある。

授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが認められている。

1. 9.7.1 小児等（18歳以下）を対象とした臨床試験は実施していない。
2. 9.7.2 小児（特に歯牙形成期にある8歳未満の小児）に投与した場合、歯牙の着色・エナメル質形成不全、また、一過性の骨発育不全を起こすことがある。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 ショック（頻度不明）、アナフィラキシー（頻度不明）

   蕁麻疹、血管浮腫等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

2. 11.1.2 重篤な肝障害（頻度不明）

   肝不全、黄疸、AST・ALT・Al-Pの著しい上昇等重篤な肝障害があらわれることがある。

3. 11.1.3 血小板減少症（頻度不明）

   重篤な血小板減少症があらわれることがある。

4. 11.1.4 急性膵炎（0.2%）

5. 11.1.5 偽膜性大腸炎（頻度不明）

   偽膜性大腸炎等の重篤な腸炎があらわれることがある。

6. 11.1.6 皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（頻度不明）

1. 14.1.1 調製法

   1バイアルに生理食塩液又は5%ブドウ糖注射液5.3mLを加え、静かに回転させながら溶解する（溶解した液5mL中にチゲサイクリン50mgを含む）。初回投与の際には2バイアルからそれぞれ5mLを、2回目以降の投与の際には1バイアルから5mLをとり、バイアルの溶解に用いた注射液で希釈して通常100mLとし、点滴静脈内投与する。ただし、注射用水は等張とならないので使用しないこと。
   溶解後は、速やかに希釈すること。溶解後の液の色は黄色～だいだい色である。

2. 14.1.2 希釈時

   希釈した液のチゲサイクリンの濃度が1.5mg/mLを超えないこと。希釈後は、速やかに使用すること。

3. 14.1.3 配合変化

   本剤は次の薬剤とは配合禁忌である。
   アムホテリシンB、アムホテリシンBリポソーム製剤、ジアゼパム、オメプラゾール

本剤と他の薬剤を同一の輸液チューブにより連続注入する場合には、生理食塩液又は5%ブドウ糖注射液を本剤の投与前後に輸液チューブ内に流すこと。

1. 15.1.1 複雑性腹腔内感染症患者に対する第Ⅲ相臨床試験（1642例）において、腸管穿孔を有する症例のうち本剤投与群で6/817例、対照薬投与群で2/825例に敗血症/敗血症性ショックが発現した。本剤と敗血症の因果関係は確立していないが、腸管穿孔を有する重症の複雑性腹腔内感染症患者へ本剤を投与する際は他の抗菌薬との併用を考慮すること。
2. 15.1.2 院内肺炎における本剤の安全性及び有効性は確立していない。院内肺炎患者を対象とした臨床試験のうち人工呼吸器関連肺炎の症例において、本剤投与群の治癒率は47.9%（35/73例）、対照薬投与群では70.1%（47/67例）であり、死亡率は本剤投与群で19.1%（25/131例）、対照薬投与群で12.3%（15/122例）であった。菌血症を伴う人工呼吸器関連肺炎症例における死亡率は、本剤投与群で50.0%（9/18例）、対照薬投与群では7.7%（1/13例）であった。
3. 15.1.3 本剤は、テトラサイクリン系抗生物質に構造が類似していることから、テトラサイクリン系抗生物質で認められている副作用（光線過敏症、偽性脳腫瘍等）を発現する可能性があるため、本剤の投与に際しては、これらの事象の発現に注意すること。

ラット及びイヌの2週間投与毒性試験で、それぞれ30mg/kg/日（臨床曝露量の6.9倍に相当）及び12mg/kg/日（臨床曝露量の7.2倍に相当）投与により骨髄低形成並びにそれに起因する赤血球、網赤血球、白血球及び血小板の減少が認められたが、いずれの変化も休薬により回復した。

日本人健康成人における単回及び反復静脈内投与後のチゲサイクリンの薬物動態パラメータを表に示す^1),2)。

チゲサイクリン濃度（0.1～1.0μg/mL）におけるチゲサイクリンのin vitro血漿蛋白結合率は約71～89%であった。
健康被験者にチゲサイクリン100mgを投与後12時間ごとに50mgを30分かけて点滴静脈内投与し、定常状態時の血清中濃度及び組織中の薬物濃度を測定した。組織中のAUCは血清中AUCと比較して、肺胞細胞では77.5倍（n＝30）、気道上皮被覆液では1.32倍（n＝30）、皮膚水疱内液中では0.74倍（n＝10）であった。
また、組織摘出予定の被験者にチゲサイクリン100mgを単回投与し、各組織中の薬物濃度を測定した。チゲサイクリン投与4時間後（脳脊髄液のみ投与1時間後）の各組織中濃度の血清に対する比は、胆嚢では38倍（n＝6）、肺では3.7倍（n＝5）、大腸では2.3倍（n＝6）、関節滑液では0.58倍（n＝5）、骨では0.35倍（n＝5）、脳脊髄液では0.055倍（n＝11）であった³⁾（外国人データ）。

チゲサイクリンはほとんど代謝されない。ヒト肝ミクロソーム、肝スライス及び肝細胞を用いたチゲサイクリンのin vitro試験において、生成された代謝物はごくわずかであった。¹⁴C-チゲサイクリンを投与した健康成人において、尿中及び便中に回収された主要な¹⁴C-標識物質はチゲサイクリンであったが、グルクロニド、N-アセチル代謝物及びチゲサイクリンのエピマーも存在した（いずれも投与量の10%以下）⁴⁾（外国人データ）。

¹⁴C-チゲサイクリン投与後の便中及び尿中の総放射能の回収率は、胆汁中/便中が59%、尿中が33%であった。チゲサイクリンの主要な排泄経路は、未変化体チゲサイクリンの胆汁中排泄であり、副次的経路はグルクロン酸抱合及び未変化体チゲサイクリンの腎排泄であった⁵⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 肝機能障害患者における血中濃度

   肝機能障害患者と健康成人にチゲサイクリンを単回投与し比較した試験において、軽度肝機能障害患者（Child-Pugh A）10例では薬物動態は変化しなかった。しかし、中等度肝機能障害患者（Child-Pugh B）10例では、チゲサイクリンの全身クリアランスが25%低下、チゲサイクリンの半減期が23%延長し、重度肝機能障害患者（Child-Pugh C）5例では、チゲサイクリンの全身クリアランスが55%低下、チゲサイクリンの半減期が43%延長した⁶⁾（外国人データ）。,

   肝機能障害患者にチゲサイクリン100mgを60分かけて単回点滴静脈内投与したときの薬物動態パラメータ（平均値±標準偏差）

   投与群	例数	Cmax （μg/mL）	t1/2 （h）	AUC（0-∞） （μg・h/mL）	CL （L/h）
   健康成人	23	0.981±0.536	18.7±7.2	3.75±1.32	29.8±11.3
   軽度肝機能障害患者	10	0.865±0.382	19.1±5.4	3.84±1.81	31.2±13.9
   中等度肝機能障害患者	10	0.914±0.551	23.0±5.0	5.64±3.42	22.1± 9.3
   重度肝機能障害患者	5	1.21 ±0.414	26.8±6.1	7.66±1.53	13.5± 2.7

2. 16.6.2 腎機能障害患者における血中濃度

   重度腎機能障害患者6例（クレアチニンクリアランス＜30mL/分）、血液透析の2時間前にチゲサイクリンを単回投与した末期腎疾患患者4例、血液透析後にチゲサイクリンを単回投与した末期腎疾患患者4例、及び健康成人6例の比較を行った。いずれの腎機能障害患者群においてもチゲサイクリンの薬物動態に大きな影響は認められず、血液透析によりチゲサイクリンは除去されなかった⁷⁾（外国人データ）。

   腎機能障害患者にチゲサイクリン100mgを60分かけて単回点滴静脈内投与したときの薬物動態パラメータ（平均値±標準偏差）

   投与群	例数	Cmax （μg/mL）	t1/2 （h）	AUC（0-∞） （μg・h/mL）	CL （L/h）
   健康成人	6	0.604±0.243	27.3± 5.2	3.33±0.709	31.1±5.9
   重度腎機能障害患者	6	0.605±0.166	26.8± 7.0	4.76±1.81	23.4±7.6
   末期腎疾患患者（透析前）	4	0.982±0.161	17.8± 3.6	4.15±0.458	24.3±2.8
   末期腎疾患患者（透析後）	4	0.940±0.342	31.8±19.2	3.93±1.02	26.9±7.8

3. 16.6.3 高齢者投与時の血中濃度

   健康高齢者28例（n＝15、65～75歳；n＝13、年齢＞75歳）、及び健康非高齢者18例（18～50歳）にチゲサイクリンを単回投与した結果、高齢者と非高齢者の薬物動態は同様であった⁸⁾（外国人データ）。

   高齢者にチゲサイクリン100mgを60分かけて単回点滴静脈内投与したときの薬物動態パラメータ（平均値±標準偏差）

   年齢	性	例数	Cmax （μg/mL）	t1/2 （h）	AUC（0-∞） （μg・h/mL）	CL （L/h）
   18～50歳	男性	9	0.861±0.154	22.3±15.3	4.22±2.03	28.5±11.8
   	女性	8	1.03 ±0.158	17.1± 8.4	5.11±1.31	20.6± 4.8
   65～75歳	男性	8	0.900±0.174	19.5± 3.1	4.32±0.689	23.8± 4.3
   	女性	7	0.993±0.269	16.5± 4.1	5.12±1.16	20.4± 4.7
   75歳超	男性	8	1.02 ±0.112	19.0± 5.0	5.47±0.901	18.7± 3.0
   	女性	5	1.09 ±0.147	21.2±12.5	5.27±1.11	19.6± 3.6

• 〈深在性皮膚感染症、慢性膿皮症、外傷・熱傷及び手術創等の二次感染、びらん・潰瘍の二次感染〉
  1. 17.1.1 海外第Ⅲ相二重盲検比較試験（300-US/CA、305-WW試験）及び海外第Ⅲ相試験（307-WW、309-WW試験）
     1. (1) 適応症別の臨床及び細菌学的効果

        複雑性皮膚・皮膚軟部組織感染症患者を対象とした海外第Ⅲ相二重盲検比較試験及び耐性菌による重症感染症患者を対象とした海外第Ⅲ相試験において検出されたβ-ラクタム系、フルオロキノロン系、アミノ配糖体系のうち、2系統以上の抗菌薬に耐性の分離菌に対する本剤の臨床及び細菌学的効果は以下のとおりである⁹⁾。

        	臨床効果 治癒率		細菌学的効果 消失率
        分離菌	n/N	%	n/N	%
        Acinetobacter calcoaceticus/baumannii	7/9	77.8	6/9	66.7
        Citrobacter koseri	1/1	100.0	1/1	100.0
        Enterobacter cloacae	2/2	100.0	2/2	100.0
        Escherichia coli	4/6	66.7	5/6	83.3
        Klebsiella pneumoniae	3/4	75.0	3/4	75.0

     2. (2) 各感染症領域での分離菌別の臨床効果

        複雑性皮膚・皮膚軟部組織感染症患者を対象とした海外第Ⅲ相二重盲検比較試験及び耐性菌による重症感染症患者を対象とした海外第Ⅲ相試験における分離菌に対する本剤の臨床効果は以下のとおりである⁹⁾。

        分離菌	n/N	治癒率（%）
        Escherichia coli	29/36	80.6
        Klebsiella pneumoniae	12/14	85.7
        Enterobacter cloacae	10/12	83.3
        Acinetobacter baumannii a）	14/17	82.4
        a：多剤耐性菌を含む

     3. (3) 各感染症領域での既知の耐性菌での臨床効果

        複雑性皮膚・皮膚軟部組織感染症患者を対象とした海外第Ⅲ相二重盲検比較試験及び耐性菌による重症感染症患者を対象とした海外第Ⅲ相試験において検出されたESBL産生グラム陰性菌、多剤耐性Acinetobacter baumanniiに対する本剤の臨床効果は以下のとおりである⁹⁾。

        分離菌	n/N	治癒率（%）
        Escherichia coli	4/5	80.0
        Klebsiella pneumoniae	4/5	80.0
        多剤耐性Acinetobacter baumannii	11/13	84.6

     4. (4) 各種抗菌薬に耐性を示す臨床分離菌での臨床効果

        複雑性皮膚・皮膚軟部組織感染症患者を対象とした海外第Ⅲ相二重盲検比較試験において他の抗菌薬に耐性を示した分離菌に対する本剤の臨床効果は以下のとおりである⁹⁾。

        分離菌	CAZ 耐性 n/N 治癒	IPM 耐性 n/N 治癒	LVFX 耐性 n/N 治癒	TOB 耐性 n/N 治癒	PIPC/TAZ 耐性 n/N 治癒	AZT 耐性 n/N 治癒
        Escherichia coli	0/0	0/0	2/4	2/3	0/0	ND
        ND：MICの測定未実施

• 〈腹膜炎、腹腔内膿瘍、胆嚢炎〉
  1. 17.1.2 海外第Ⅲ相二重盲検比較試験（301-WW、306-WW）及び海外第Ⅲ相試験（307-WW、309-WW試験）
     1. (1) 適応症別の臨床及び細菌学的効果

        複雑性腹腔内感染症患者を対象とした海外第Ⅲ相二重盲検比較試験及び耐性菌による重症感染症患者を対象とした海外第Ⅲ相試験において検出されたβ-ラクタム系、フルオロキノロン系、アミノ配糖体系のうち、2系統以上の抗菌薬に耐性の分離菌に対する本剤の臨床及び細菌学的効果は以下のとおりである¹⁰⁾。

        	臨床効果 治癒率		細菌学的効果 消失率
        分離菌	n/N	%	n/N	%
        Acinetobacter calcoaceticus/baumannii	3/3	100.0	3/3	100.0
        Citrobacter freundii	1/1	100.0	1/1	100.0
        Enterobacter cloacae	1/1	100.0	1/1	100.0
        Escherichia coli	10/16	62.5	10/16	62.5
        Klebsiella pneumoniae	7/8	87.5	7/8	87.5
        β-ラクタム系（セフタジジム：MIC≥32μg/mL、イミペネム：MIC≥16μg/mL、ピペラシリン/タゾバクタム：MIC≥128μg/mL又はアズトレオナム：MIC≥32μg/mL）、フルオロキノロン系（レボフロキサシン：MIC≥8μg/mL）、アミノ配糖体系（トブラマイシン：MIC≧16μg/mL）の3系統の抗菌薬のうち、2系統以上に耐性とした。

     2. (2) 各感染症領域での分離菌別の臨床効果

        複雑性腹腔内感染症患者を対象とした海外第Ⅲ相二重盲検比較試験及び耐性菌による重症感染症患者を対象とした海外第Ⅲ相試験における分離菌に対する本剤の臨床効果は以下のとおりである¹⁰⁾。

        分離菌	n/N	治癒率（%）
        Escherichia coli a）	284/336	84.5
        Citrobacter freundii	12/16	75.0
        Klebsiella pneumoniae a）	42/47	89.4
        Klebsiella oxytoca	19/20	95.0
        Enterobacter cloacae	15/17	88.2
        a：ESBL産生分離株を含む

     3. (3) 各感染症領域での既知の耐性菌での臨床効果

        複雑性腹腔内感染症患者を対象とした海外第Ⅲ相二重盲検比較試験及び耐性菌による重症感染症患者を対象とした海外第Ⅲ相試験において検出されたESBL産生グラム陰性菌、多剤耐性Acinetobacter baumanniiに対する本剤の臨床効果は以下のとおりである¹⁰⁾。

        分離菌	n/N	治癒率（%）
        Escherichia coli	7/13	53.8
        Klebsiella pneumoniae	6/7	85.7
        多剤耐性Acinetobacter baumannii	4/4	100.0

     4. (4) 各種抗菌薬に耐性を示す臨床分離菌での臨床効果

        複雑性腹腔内感染症患者を対象とした海外第Ⅲ相二重盲検比較試験において他の抗菌薬に耐性を示した分離菌に対する本剤の臨床効果は以下のとおりである¹⁰⁾。

        分離菌	CAZ 耐性 n/N 治癒	IPM 耐性 n/N 治癒	LVFX 耐性 n/N 治癒	TOB 耐性 n/N 治癒	PIPC/TAZ 耐性 n/N 治癒	AZT 耐性 n/N 治癒
        Escherichia coli	6/6	0/0	30/38	12/18	2/4	9/10
        Citrobacter freundii	2/2	0/0	0/0	1/2	0/0	2/2
        Klebsiella pneumoniae	4/5	0/0	3/3	5/6	1/1	5/6
        Enterobacter cloacae	3/5	0/0	0/0	1/1	2/3	2/3
        Acinetobacter calcoaceticus/baumannii	4/4	0/0	2/2	3/3	5/5	7/7
        CAZ：セフタジジム、IPM：イミペネム、LVFX：レボフロキサシン、TOB：トブラマイシン、PIPC/TAZ：ピペラシリン/タゾバクタム、AZT：アズトレオナム

1. 17.3.1 海外第Ⅲ相及び第Ⅳ相臨床試験（計13比較対照試験）における死亡率

   チゲサイクリンと対照薬との比較を検討した第Ⅲ相試験及び第Ⅳ相試験13試験における死亡率の固定効果の解析及び変量効果の解析を試験ごとに、死亡に至った被験者数及びリスク差を全試験併合及び感染症領域別に示した¹¹⁾。

   第Ⅲ相試験及び第Ⅳ相試験における死亡率の固定効果解析及び変量効果解析
   治験No	チゲサイクリン		対照薬		リスク差	95%信頼区間	固定 効果	変量 効果
   	死亡 例数	被験 者数	死亡 例数	被験 者数			重み	重み
   300-US/CA	5	292	1	281	0.0136	［-0.0029； 0.0300］	7.75	10.79
   301-WW	19	413	14	412	0.012	［-0.0147； 0.0388］	11.16	4.08
   305-WW	1	274	0	269	0.0036	［-0.0065； 0.0138］	7.35	28.52
   306-WW	7	404	7	413	0.0004	［-0.0174； 0.0182］	11.06	9.19
   307-WW	11	128	2	43	0.0394	［-0.0401； 0.1189］	1.74	0.46
   308-WW	5	208	6	210	-0.0045	［-0.0352； 0.0261］	5.66	3.09
   311-WW	66	467	57	467	0.0193	［-0.0241； 0.0626］	12.64	1.55
   313-WW	7	216	5	212	0.0088	［-0.0224； 0.0400］	5.79	2.99
   315-WW	11	232	7	235	0.0176	［-0.0173； 0.0526］	6.32	2.39
   316-CN	1	97	0	102	0.0103	［-0.0175； 0.0381］	2.69	3.78
   319-WW	7	553	3	508	0.0068	［-0.0047； 0.0182］	14.33	22.19
   400-WW	4	236	3	231	0.004	［-0.0180； 0.0260］	6.32	6.01
   900-WW	6	268	5	263	0.0034	［-0.0208； 0.0276］	7.19	4.97
   					リスク差	95%信頼区間	z	p値
   		固定効果モデル			0.0089	［8e-04； 0.0171］	2.1506	0.0315
   		変量効果モデル			0.0063	［1e-03； 0.0117］	2.3054	0.0211

   疾患ごとの死亡に至った被験者数（%）及び死亡率の差
   	チゲサイクリン群		対照薬群		死亡率の差a）
   疾患名	n/N	%	n/N	%	%（95%信頼区間）
   cSSSI	12/834	1.4	6/813	0.7	0.7（-0.5,  1.9）
   cIAI	42/1382	3.0	31/1393	2.2	0.8（-0.4,  2.1）
   CAP	12/424	2.8	11/422	2.6	0.2（-2.3,  2.7）
   HAP	66/467	14.1	57/467	12.2	1.9（-2.6,  6.4）
   Non-VAPb）	41/336	12.2	42/345	12.2	0.0（-5.1,  5.2）
   VAPb）	25/131	19.1	15/122	12.3	6.8（-2.9, 16.2）
   RP	11/128	8.6	2/43	4.7	3.9（-9.1, 11.6）
   DFI	7/553	1.3	3/508	0.6	0.7（-0.8,  2.2）
   全体	150/3788	4.0	110/3646	3.0	0.9（ 0.1,  1.8）c）
   CAP＝Community-acquired pneumonia 市中肺炎；cIAI＝Complicated intra-abdominal infections 複雑性腹腔内感染症；cSSSI＝Complicated skin and skin structure infections 複雑性皮膚・皮膚軟部組織感染症；HAP＝Hospital-acquired pneumonia 院内肺炎；VAP＝Ventilator-associated pneumonia 人工呼吸器関連肺炎；RP＝Resistant pathogen 耐性菌による感染症（MRSA及びVRE感染症を対象とした）；DFI＝Diabetic foot infections 糖尿病性足感染症 a：チゲサイクリン群及び対照薬群での死亡率の差 b：院内肺炎のサブグループ c：13比較対照試験の結果について、メタ・アナリシスの手法を用いて推定した全体の死亡率の差は0.6%（95%信頼区間0.1-1.2%）であった。 cSSSI試験（300-US/CA、305-WW、900-WW試験）、cIAI試験（301-WW、306-WW、315-WW、316-CN、400-WW試験）、CAP試験（308-WW、313-WW試験）、HAP試験（311-WW試験）、耐性菌感染試験（307-WW試験）、糖尿病性足感染試験（319-WW試験、非骨髄炎の有無を問わず）を含む。

*チゲサイクリンは、ミノサイクリンの9位をグリシルアミド基に置換させたグリシルサイクリン系抗生物質である。本剤はリボソーム阻害により抗菌作用を発揮するが、その標的部位であるリボソーム30Sサブユニットへの結合様式がテトラサイクリン系抗生物質とは異なるため、リボソーム保護や薬剤排出ポンプといったテトラサイクリン耐性機構を克服する。更に、本剤の効果は、標的部位の変異、基質拡張型β-ラクタマーゼ（ESBL）、マクロライド排出ポンプ、DNAジャイレースの変異等、テトラサイクリン耐性以外の耐性機構の影響も受けない¹²⁾。なお、最近の研究では、排出ポンプメカニズムとリボソームタンパク質の変異が認められており、チゲサイクリンに対する耐性がエンテロバクター目等で検出されている^13),14)。

1. 18.2.1 大腸菌、クレブシエラ属、エンテロバクター属、シトロバクター属、アシネトバクター属などのグラム陰性菌に対して抗菌作用を示す（in vitro）^15),16)。
2. 18.2.2 多剤耐性アシネトバクター、ESBL産生大腸菌、AmpC型β-ラクタマーゼ産生肺炎桿菌などの多剤耐性グラム陰性菌に対して抗菌作用を示す（in vitro）^15),16)。