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1. 9.1.1 セフェム系以外のβ-ラクタム系抗生物質（ペニシリン系、モノバクタム系、カルバペネム系等）に対し過敏症の既往歴のある患者（ただし、セフェム系以外のβ-ラクタム系抗生物質に対し重篤な過敏症の既往歴のある患者には投与しないこと）

   慎重に投与すること。アナフィラキシー等の重篤な過敏症があらわれた場合は、直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。,,

2. 9.1.2 本人又は両親、兄弟に気管支喘息、発疹、蕁麻疹等のアレルギー症状を起こしやすい体質を有する患者
3. 9.1.3 経口摂取の不良な患者又は非経口栄養の患者、全身状態の悪い患者

   観察を十分に行うこと。ビタミンK欠乏症状があらわれることがある。

用量調節が必要である。セフタジジム及びアビバクタムの血漿中濃度が増加するおそれがある。,,,,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ラット及びウサギにおいて、アビバクタムの胎盤通過が認められた¹⁾。また、ラットにおいて、アビバクタムを妊娠及び授乳期に投与したところ、出生児において尿管と腎盂の拡張が認められた²⁾。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。セフタジジムは少量がヒト母乳中へ移行することが報告されている。アビバクタムはラットにおいて乳汁移行が認められている。

小児等を対象とした国内臨床試験は実施していない。

次の点に注意し、患者の状態を観察しながら、慎重に投与すること。

1. 9.8.1 生理機能が低下していることが多く副作用が発現しやすい。
2. 9.8.2 一般的に腎機能が低下しているため、用量選択には注意が必要である。,,,
3. 9.8.3 ビタミンK欠乏による出血傾向があらわれることがある。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

   ショック、アナフィラキシー等の重篤な過敏症反応があらわれることがある。,

2. 11.1.2 クロストリジウム・ディフィシレ大腸炎（0.16%）

   クロストリジウム・ディフィシレ大腸炎等の血便を伴う重篤な大腸炎があらわれることがあるので、腹痛、頻回の下痢があらわれた場合には投与を中止し適切な処置を行うこと。

3. 11.1.3 急性腎障害等の重篤な腎障害（頻度不明）

4. 11.1.4 汎血球減少、無顆粒球症、血小板減少、溶血性貧血（いずれも頻度不明）

5. 11.1.5 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（いずれも頻度不明）
6. 11.1.6 間質性肺炎、PIE症候群（いずれも頻度不明）

   発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常、好酸球増多等を伴う間質性肺炎、PIE症候群等があらわれることがあるので、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

7. 11.1.7 肝炎、肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

   AST、ALT、γ-GTP等の著しい上昇を伴う急性肝炎、肝機能障害や黄疸があらわれることがある。

8. 11.1.8 精神神経症状（頻度不明）

   脳症、昏睡、意識障害、痙攣、振戦、ミオクローヌス等の精神・神経症状があらわれることがある。特に、腎機能障害患者で減量を行わなかった場合にあらわれやすい。,

1. 14.1.1 本剤1バイアルにつき10mLの注射用水を加え、ゆっくりと振り溶解する。本剤溶解時に炭酸ガスが発生しバイアル内が陽圧になることから、注射針等を用いてガスを抜くこと。
2. 14.1.2 溶解後速やかに、生理食塩水、5%ブドウ糖液、乳酸リンゲル液のいずれかが入った点滴ボトル／バッグに、下表を参考に、希釈後のセフタジジムとしての最終濃度が8～40mg/mLになるように適切な量の溶解液を注入して希釈する。調製した点滴バッグは静かに転倒混和すること。バイアル内の本剤溶解開始から30分以内に調製を完了すること。1回の調製にバイアル内の全量を使用しない場合、残った溶液は廃棄すること。
   

   本剤投与量	溶解後のバイアルから採取する容量	点滴ボトル／バッグ中の希釈後の最終容量
   2.5g（アビバクタム0.5g／セフタジジム2g）	全量（約12mL）	50～250mL
   1.25g（アビバクタム0.25g／セフタジジム1g）	6mL	25～125mL
   0.9375g（アビバクタム0.1875g／セフタジジム0.75g）	4.5mL	19～93mL

3. 14.1.3 薬液濃度をセフタジジムとして8mg/mLに調製後、25℃で6時間まで、また、2～8℃で12時間まで保存した後、25℃で4時間まで安定性が確認されている。セフタジジムとして8mg/mLを超え、40mg/mL以下に調製後は、25℃で4時間まで安定性が確認されている。
4. 14.1.4 他の薬剤との混合は避けること。配合変化のデータは限られている。

1. 16.1.1 単回投与

   日本人健康成人男性にアビバクタム0.5g及びセフタジジム2gを併用して、2時間かけて単回点滴静注したときのアビバクタム及びセフタジジムの薬物動態パラメータは以下のとおりである³⁾。

   	例数	Cmax （μg/mL）	Tmaxa） （h）	AUCinf （μg・h/mL）	t1/2b） （h）
   アビバクタム	7	15.9（14）	1.97（1.97-1.97）	45.5（12）	1.35±0.113
   セフタジジム	7	110（14）	1.97（1.97-2.25）	354（13）	1.68±0.156
   幾何平均値（%幾何変動係数） a）中央値（範囲） b）算術平均値±標準偏差

   

2. 16.1.2 反復投与

   日本人複雑性腹腔内感染症、複雑性尿路感染症及び院内肺炎患者に本剤2.5gを2時間かけて点滴静注で1日3回反復投与したときの、母集団薬物動態解析に基づく定常状態時のアビバクタム及びセフタジジムの薬物動態パラメータは以下のとおりである⁴⁾。

   	複雑性腹腔内感染症患者		複雑性尿路感染症患者		院内肺炎患者
   	アビバクタム	セフタジジム	アビバクタム	セフタジジム	アビバクタム	セフタジジム
   例数	58	58	32	32	13	13
   Cmax（μg/mL）	13.3（27）	76.9（22）	16.9（59）	96.5（19）	14.4（46）	76.9（35）
   AUC0-24（μg・h/mL）	123（34）	797（29）	166（51）	1060（22）	160（60）	935（53）
   幾何平均値（%幾何変動係数）

日本人健康成人男性7例にアビバクタム0.5gとセフタジジム2gを併用して1日3回反復点滴静注したとき、定常状態時のアビバクタム及びセフタジジムの分布容積（幾何平均値）はそれぞれ19.9L及び13.3Lであった³⁾。
健康成人男性43例にアビバクタムとセフタジジムを2時間かけて1日3回反復点滴静注したとき、気管支気道上皮被覆液中のアビバクタム及びセフタジジムの曝露量は血漿中の約30%であり、気道上皮被覆液中に移行することが示された⁵⁾（外国人データ）。
アビバクタム及びセフタジジムのヒト血漿タンパク結合率はそれぞれ約8%及び15%であった（in vitro）⁶⁾。

アビバクタム及びセフタジジムはほとんど代謝を受けない⁷⁾。

アビバクタム及びセフタジジムは主に尿中に未変化体として排泄される。日本人健康成人男性7例にアビバクタム0.5gとセフタジジム2gを併用して1日3回反復点滴静注したとき、最終投与開始後24時間までの尿中未変化体の排泄率（幾何平均値）はアビバクタムで95%、セフタジジムで96%であった³⁾。
健康成人男性6例に¹⁴C-アビバクタム0.5gを60分かけて点滴静注したとき、投与放射能の約97%が尿中、約0.2%が糞中に排泄された。血漿中及び尿中の主要な薬物関連成分は未変化体であり、アビバクタムは主に腎臓から排泄されることが示唆された。アビバクタムの腎クリアランスは糸球体ろ過量を上回っていたことから、アビバクタムの腎排泄には糸球体ろ過だけでなく能動的尿細管分泌が関与していることが示唆された⁸⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害

   腎機能正常患者、軽度、中等度及び重度腎機能障害患者並びに血液透析を要する末期腎不全患者にアビバクタム0.1gを30分かけて単回点滴静注又はセフタジジム15mg/kgを3分かけて単回点滴静注したときのAUC_infは以下のとおりであり、アビバクタム及びセフタジジムのAUC_infは腎機能障害の程度に応じて増大した。血液透析を要する末期腎不全患者では、4時間の血液透析により、アビバクタム及びセフタジジムのいずれも約55%が除去された^9),10)（外国人データ）。,,,

   腎機能の分類 （クレアチニンクリアランス）a）	AUCinf（μg・h/mL）
   	アビバクタム			セフタジジム
   	例数	幾何平均値	正常との比	例数	幾何平均値	正常との比
   腎機能正常 （81mL/min以上）	6	6.68		5	126
   軽度腎機能障害 （51～80mL/min）	6	17.5	2.62	3	294	2.33
   中等度腎機能障害 （31～50mL/min）	6	25.6	3.83	2	342	2.71
   重度腎機能障害 （16～30mL/min）	4	48.1	7.20	5	760	6.03
   重度腎機能障害 （6～15mL/min）	2	45.1	6.75	4	1150	9.13
   末期腎不全 （血液透析後投与）	6	131	19.6	4	2284	18.1
   a）Cockcroft-Gault式を用いて算出

1. 16.7.1 In vitro試験

   アビバクタムはOAT1及びOAT3の基質である。In vitroで、プロベネシドはOAT1及びOAT3を介したアビバクタムの取り込みを56%～70%阻害した¹¹⁾。

• 〈敗血症、腹膜炎、腹腔内膿瘍、胆嚢炎、肝膿瘍〉
  1. 17.1.1 国内第3相試験（C3591036試験）

     複雑性腹腔内感染症患者60例を対象に本剤2.5g及びメトロニダゾール注射液0.5gを8時間間隔で、5～14日間点滴静注したときの有効性及び安全性を検討することを目的として、非盲検、非対照試験を実施した。主要評価項目である投与開始後28日目［test of cure（TOC）来院］での臨床効果［clinically evaluable（CE）集団］は、90.0%（36/40例）であった。本試験における敗血症の基準に基づく患者^注）2例（extended-microbiologically evaluable at TOC集団）の投与開始後28日目（TOC来院）での臨床効果は、100.0%（2/2例）であった¹²⁾。
     本剤及びメトロニダゾールの投与を受けた60例中7例（11.7%）に副作用が認められた。主な副作用は下痢5例（8.3%）であった。
     注）以下の臨床基準及び微生物学的基準をいずれも満たす。
     臨床基準：ICU患者ではSequential Organ Failure Assessment（SOFA）の合計スコアが2以上。非ICU患者ではquick Sequential Organ Failure Assessment（qSOFA）の2項目以上に該当。
     微生物学的基準：ベースライン時に腸内細菌目細菌又はそれ以外の好気性グラム陰性菌が血液から分離される。

• 〈腹膜炎、腹腔内膿瘍、胆嚢炎、肝膿瘍〉
  1. 17.1.2 海外第3相試験（RECLAIM試験）

     複雑性腹腔内感染症患者1058例を対象に本剤2.5g及びメトロニダゾール注射液0.5gを8時間間隔で、5～14日間点滴静注したときの有効性及び安全性を検討することを目的として、メロペネム注射液1gを対照とした無作為化二重盲検並行群間比較試験を実施した。主要評価項目である無作為化後28日目（TOC来院）での臨床効果［modified intent-to-treat（MITT）集団ならびにCE集団］は、表1のとおりであり、群間差の95%信頼区間の下限が事前に規定した非劣性マージン-12.5%を上回ったことから、本剤+メトロニダゾール群の対照群に対する非劣性が検証された¹³⁾。

     表1

     臨床効果	本剤+メトロニダゾール群	対照群	群間差a）（95%信頼区間b））
     MITT集団	N=520	N=523
     治癒	429（82.5%）	444（84.9%）	-2.4%（-6.90%, 2.10%）
     CE集団	N=410	N=416
     治癒	376（91.7%）	385（92.5%）	-0.8%（-4.61%, 2.89%）
     a）群間差=（本剤+メトロニダゾール群）-対照群 b）Miettinen-Nurminen法により信頼区間を算出した。

     本剤及びメトロニダゾールの投与を受けた529例中35例（6.6%）に副作用が認められた。主な副作用は下痢9例（1.7%）、悪心6例（1.1%）であった。

• 〈膀胱炎、腎盂腎炎〉
  1. 17.1.3 国際共同第3相試験（RECAPTURE試験）

     複雑性尿路感染症（急性腎盂腎炎又はそれ以外の複雑性下部尿路感染症）患者1020例（無作為化例として日本人患者55例、うち本剤群32例を含む）を対象に、治験薬［本剤2.5gまたは対照薬（ドリペネム注射液0.5g）］を8時間間隔で、10日間投与した［5日間以上治験薬を点滴静注した後に有効性基準を満たした場合は、規定の経口抗菌薬への切り換えが可能。試験登録時に菌血症を有する場合は最長14日間投与が可能］ときの有効性及び安全性を検討することを目的として、無作為化二重盲検並行群間比較試験を実施した。主要評価項目である無作為化後21日目（TOC来院）の患者ごとの微生物学的効果［microbiological modified intent-to-treat（mMITT）集団］は本剤群77.4%（304/393例）及び対照群71.0%（296/417例）であり、群間差（95%信頼区間）は6.4%（0.33%, 12.36%）であった。群間差の95%信頼区間の下限が事前に規定した非劣性マージン-12.5%を上回ったことから、本剤群の対照群に対する非劣性が検証された¹⁴⁾。
     本剤の投与を受けた511例中40例（7.8%）に副作用が認められた。主な副作用は頭痛8例（1.6%）、下痢6例（1.2%）であった。

• 〈肺炎〉
  1. 17.1.4 国際共同第3相試験（REPROVE試験）

     院内肺炎患者808例［このうち人工呼吸器関連肺炎患者は280例（34.7%）］（無作為化例として日本人21例、うち本剤投与11例を含む）を対象に、本剤2.5gを8時間間隔で、7～14日間点滴静注したときの有効性及び安全性を検討することを目的として、メロペネム注射液1gを対照とした無作為化二重盲検並行群間比較試験を実施した。主要評価項目である無作為化後21日目（TOC来院）での臨床効果［clinically modified intent-to-treat（cMITT）集団ならびにCE集団］は、表2のとおりであり、群間差の95%信頼区間の下限が事前に規定した非劣性マージン-12.5%を上回ったことから、本剤群の対照群に対する非劣性が検証された¹⁵⁾。

     表2

     臨床効果	本剤群	対照群	群間差a）（95%信頼区間b））
     cMITT集団	N=356	N=370
     治癒	245（68.8%）	270（73.0%）	-4.2%（-10.76%, 2.46%）
     CE集団	N=257	N=270
     治癒	199（77.4%）	211（78.1%）	-0.7%（-7.86%, 6.39%）
     a）群間差=本剤群-対照群 b）Miettinen-Nurminen法により信頼区間を算出した。

     本剤の投与を受けた405例中66例（16.3%）に副作用が認められた。主な副作用は下痢17例（4.2%）、AST上昇8例（2.0%）、ALT上昇7例（1.7%）、悪心4例（1.0%）、嘔吐4例（1.0%）であった。

• 〈腹膜炎、腹腔内膿瘍、胆嚢炎、肝膿瘍、膀胱炎、腎盂腎炎〉
  1. 17.1.5 海外第3相試験（REPRISE試験）

     セフタジジム耐性グラム陰性菌による複雑性腹腔内感染症患者27例及び複雑性尿路感染症（急性腎盂腎炎又はそれ以外の複雑性下部尿路感染症）患者305例を対象に本剤2.5gを8時間間隔で、5～21日間投与した時の有効性及び安全性を検討することを目的として、利用可能な最善の治療法を対照とした非盲検無作為化試験を実施した。本剤群の複雑性腹腔内感染症患者はメトロニダゾール注射液0.5gを8時間間隔で併用した。主要評価項目である治験薬の最終投与7～10日後（TOC来院）での臨床効果（mMITT集団）は本剤群90.9%（140/154例）及び対照群91.2%（135/148例）［複雑性腹腔内感染症患者では本剤群80.0%（8/10例）及び対照群54.5%（6/11例）、複雑性尿路感染症患者では本剤群91.7%（132/144例）及び対照群94.2%（129/137例）］であった¹⁶⁾。
     本剤の投与を受けた164例中14例（8.5%）に副作用が認められた。主な副作用は外陰部膣カンジダ症3例（1.8%）、悪心2例（1.2%）、錯感覚2例（1.2%）であった。

アビバクタムは非β-ラクタム系β-ラクタマーゼ阻害薬であり、β-ラクタマーゼと共有結合を形成し、加水分解に対して安定な付加体を形成することによりβ-ラクタマーゼを阻害する。また、基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ、KPC型カルバペネマーゼ及びAmpC型β-ラクタマーゼを含むAmblerクラスA及びクラスCのβ-ラクタマーゼを阻害する。さらに、セフタジジムの加水分解への関与が低いクラスDのカルバペネマーゼであるOXA-48も阻害する。セフタジジムは細菌のペニシリン結合蛋白質に結合し、細胞壁のペプチドグリカン合成を阻害して溶菌により殺菌作用を示す。

本剤は、大腸菌、シトロバクター属、クレブシエラ属、エンテロバクター属、セラチア属、プロテウス属、モルガネラ・モルガニー、インフルエンザ菌、緑膿菌に対して抗菌作用を示す。