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1. 9.2.1 重度の腎機能障害のある患者（クレアチニンクリアランスが30mL/分未満）

   ,

1. 9.3.1 重度の肝機能障害のある患者

   本剤の用量の減量を考慮すること。肝機能を悪化させるおそれがある。,,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ラット胎児で、骨格変異（過剰肋骨の発生頻度増加）及び生存胎児数の減少、ウサギ胎児で骨化遅延が認められたが、ラット及びウサギともに催奇形性は示さなかった。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のヒト母乳中への移行は不明である。

小児等に対する臨床試験は実施していない。

一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 白血球減少症（6.06%）、貧血（1.74%）、血小板減少症（1.59%）、汎血球減少症（0.16%）

2. 11.1.2 肝機能異常（1.93%）、黄疸（0.72%）、肝炎（頻度不明）

   ,,

3. 11.1.3 ショック（0.09%）
4. 11.1.4 心停止（0.06%）、心室細動（0.03%）、不整脈（0.03%）
5. 11.1.5 脳出血（0.03%）
6. 11.1.6 溶血性貧血（0.03%）
7. 11.1.7 消化管出血（吐血、メレナ、胃腸出血）（0.12%）
8. 11.1.8 偽膜性大腸炎（頻度不明）

   偽膜性大腸炎、クロストリジウム・ディフィシル性下痢等の血便を伴う重篤な大腸炎があらわれることがあるので、腹痛、頻回の下痢があらわれた場合には直ちに投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

9. 11.1.9 深部静脈血栓症（0.09%）、血栓性血小板減少性紫斑病（0.03%）
10. 11.1.10 腎機能障害（0.53%）
11. 11.1.11 筋痙縮（0.09%）
12. 11.1.12 痙攣（0.37%）
13. 11.1.13 精神病性障害（0.09%）
14. 11.1.14 歩行障害（0.09%）
15. 11.1.15 ぶどう膜炎（頻度不明）

    ぶどう膜炎が疑われる場合には、患者に眼科医の診察を受けさせ、必要に応じて本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。

本剤の投与により、尿、糞、皮膚、唾液、痰、汗、涙液が橙赤色となることがある。コンタクトレンズ、特にソフトコンタクトレンズは着色することがある。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人（男性4例、女性5例）にリファブチン300、450及び600mg^注）を単回経口投与した後、3.1～3.5時間で最高血漿中濃度（C_max）に到達し（375～724ng/mL）、終末相の半減期（t_1/2）は、17～20時間であった。リファブチンの血漿中濃度-時間曲線下面積（AUC）及びC_maxは投与量に比例して増加した。また、リファブチンの活性代謝物である25脱アセチル体は、3.8～4.2時間で最高血漿中濃度に達した（53～103ng/mL）（図）⁵⁾（外国人データ）。
   注）本剤の承認用量は150～450mgを1日1回経口投与である。

   

1. 16.2.1 バイオアベイラビリティ

   男性HIV感染患者（5例）にリファブチンを経口及び静脈内投与^注）したとき、絶対的バイオアベイラビリティは20%であった⁶⁾（外国人データ）。
   注）本剤の承認投与経路は経口投与のみである。

2. 16.2.2 食事の影響

   健康成人男性（12例）にリファブチンを高脂肪食摂取直後に投与したとき、リファブチンの最高血漿中濃度到達時間（T_max）は有意に遅れ、空腹時及び食後投与時の平均値はそれぞれ、3.0及び5.4時間であった。AUC及びC_maxに有意差は認められなかった⁷⁾（外国人データ）。

リファブチンの肺及び胆嚢組織中濃度は、血漿中濃度の2～10倍であり、ヒト好中球及び単球における細胞内濃度は細胞外濃度のそれぞれ9及び15倍であった。リファブチンの血漿蛋白結合率は100～10000ng/mLの範囲で一定値を示し、平均値は93%であった^{8),9),10),11)}（外国人データ）。
（参考）リファブチンは、ラットにおいて広範囲な組織に分布し、特に、肝臓、肺、腎臓及び脾臓等に高濃度に分布したが、脳内濃度は低かった¹²⁾。

ヒトにおける血漿中及び尿中の主要な代謝物として、リファブチンと同程度の抗菌活性を示す25脱アセチル体及び抗菌活性を示さない31水酸化体が検出された^13),14)（外国人データ）。

健康成人男性（3例）に¹⁴C-リファブチン約300mgを単回経口投与後、尿中及び糞中にそれぞれ53%及び29%の放射能が回収された。未変化体の尿中排泄率は8.3%であった¹⁴⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   腎機能障害患者（男性12例、女性6例）にリファブチン300mgを単回経口投与したとき、AUC及びC_maxはクレアチニンクリアランスの低下に伴い、増加傾向を示した¹⁵⁾（外国人データ）。,

   表　腎機能障害患者における薬物動態パラメータ（n=18、平均値±標準誤差）

   腎機能障害 （CLcr）	Cmax （ng/mL）	AUC0-∞ （ng・hr/mL）	Tmax （hr）	t1/2 （hr）
   軽度 （＞50-80mL/min）	386±42	3710±462	3.3±0.7	11±2.7
   中等度 （30-50mL/min）	471±78	5236±974	2.8±0.7	26±7.2
   重度 （＜30mL/min）	470±64	6328±635	2.3±0.3	23±4.1

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   アルコール性肝機能障害患者（男性8例、女性4例）にリファブチン300mgを単回経口投与したときのAUC（8159ng・hr/mL）及びC_max（472ng/mL）は、健康成人のAUC（4298～8851ng・hr/mL）及びC_max（375～577ng/mL）と大きく異ならなかった^5),16)（外国人データ）。,,

3. 16.6.3 高齢者

   健康高齢者（71～80歳、男性5例、女性7例）にリファブチン300mgを単回経口投与したときのAUC及びC_maxは、健康非高齢者（健康成人、25～60歳）に比べてそれぞれ1.0～2.1倍及び0.9～1.4倍高値を示した^{5),17),18),19)}（外国人データ）。

1. 16.7.1 ボリコナゾール

   健康成人男性にボリコナゾール400mgを1日2回及びリファブチン300mgを1日1回7日間反復併用経口投与したとき、リファブチンのAUC及びC_maxは、非併用投与時と比べてそれぞれ331%及び195%増加した。また、健康成人男性にボリコナゾール200mgを1日2回及びリファブチン300mgを1日1回7日間反復併用経口投与したとき、ボリコナゾールのAUC及びC_maxは、非併用投与時と比べてそれぞれ78%及び69%減少した²⁰⁾（外国人データ）。

2. 16.7.2 リトナビル

   健康成人に、リトナビル500mgを1日2回及びリファブチン150mgを1日1回10日間反復併用経口投与したとき、リファブチンのAUC及びC_maxは、非併用投与時と比べてそれぞれ約300%及び約150%増加した²¹⁾（外国人データ）。

3. 16.7.3 ロピナビル・リトナビル

   健康成人に、ロピナビル400mg/リトナビル100mgを1日2回及びリファブチン150mgを1日1回10日間反復併用経口投与したとき、非併用投与時（リファブチン300mg）と比べてリファブチンのAUC及びC_maxは203%及び112%増加した。

4. 16.7.4 ホスアンプレナビル

   ホスアンプレナビルは、経口投与後、主に消化管上皮において速やかにアンプレナビルと無機リン酸に加水分解される。アンプレナビルにおいては、健康成人男性に1200mgを1日2回及びリファブチン300mgを1日1回10日間反復併用経口投与したとき、リファブチンのAUC及びC_maxは、非併用投与時と比べてそれぞれ193%及び119%増加した。アンプレナビルのAUC及びC_maxは、それぞれ15%及び7%減少した²²⁾（外国人データ）。

5. 16.7.5 インジナビル

   健康成人に、インジナビル800mgを1日3回及びリファブチン300mgを1日1回10日間反復併用経口投与したとき、インジナビルのAUC及びC_maxは、非併用投与時と比べてそれぞれ34%及び25%減少し、リファブチンのAUC及びC_maxは、非併用投与時と比べてそれぞれ173%及び134%増加した²³⁾（外国人データ）。

6. 16.7.6 ネルフィナビル

   ネルフィナビル750mgを1日3回及びリファブチン300mgを1日1回7～8日間反復併用経口投与したとき、ネルフィナビルのAUC及びC_maxは、非併用投与時と比べてそれぞれ32%及び24%減少し、リファブチンのAUC及びC_maxは、それぞれ207%及び146%増加した（外国人データ）。

7. 16.7.7 イトラコナゾール

   HIV感染患者に、イトラコナゾール200mgを1日1回及びリファブチン300mgを1日1回14日間反復併用経口投与したとき、イトラコナゾールのAUC及びC_maxは、非併用投与時と比べていずれも70～75%減少した²⁴⁾（外国人データ）。
   また、イトラコナゾール900mgを1日1回及びリファブチン300mgを1日1回、反復併用経口投与したとき、リファブチンのトラフ濃度が約200%増加したという報告がある²⁵⁾（外国人データ）。

8. 16.7.8 フルコナゾール

   ジドブジン100mg、1日5回投与による維持療法を受けているHIV感染患者に、リファブチン300mgを1日1回及びフルコナゾール200mgを1日1回14日間反復併用経口投与したとき、リファブチンのAUCは、非併用投与時と比べて約80%増加した²⁶⁾（外国人データ）。
   リファブチンは、フルコナゾールの薬物動態に影響を及ぼさなかった²⁷⁾（外国人データ）。

9. 16.7.9 アタザナビル

   健康成人に、アタザナビル400mgを1日1回及びリファブチン150mgを1日1回14日間反復併用経口投与したとき、アタザナビルのAUC及びC_maxは、非併用投与時と比べて15%及び34%増加した。また、アタザナビル600mgを1日1回及びリファブチン150mgを1日1回10日間反復併用経口投与したとき、リファブチンのAUC及びC_maxは、非併用投与時と比べて110%及び18%増加した²⁸⁾（外国人データ）。

10. 16.7.10 デラビルジン

    HIV感染患者に、リファブチン300mgを1日1回及びデラビルジン400mgを1日3回15日間反復併用経口投与したとき、デラビルジンの経口クリアランスは、非併用投与時と比べて約400%上昇した。また、リファブチンのAUCは、非併用投与時と比べて100%以上増加した²⁹⁾（外国人データ）。

11. 16.7.11 クラリスロマイシン

    HIV感染患者に、リファブチン300mgを1日1回及びクラリスロマイシン500mgを1日2回28日間反復併用経口投与したとき、リファブチンのAUCは非併用投与時と比べて77%増加した。また、クラリスロマイシンのAUCは非併用投与時と比べて55%減少した^30),31)（外国人データ）。

12. 16.7.12 サキナビル

    HIV感染患者に、リファブチン300mgを1日1回及びサキナビル1200mgを1日3回10日間反復併用経口投与したとき、サキナビルのAUC及びC_maxは、非併用投与時と比べてそれぞれ47%及び39%減少し、一方、リファブチンのAUC及びC_maxは、それぞれ44%及び45%増加した³²⁾（外国人データ）。

13. 16.7.13 ネビラピン

    リファブチン300mg（又は150mg）を1日1回及びネビラピン200mgを1日1回14日間反復併用経口投与し、その後、リファブチン300mg（又は150mg）を1日1回及びネビラピン200mgを1日2回14日間反復併用経口投与したとき、リファブチンのAUC及びC_maxは、非併用投与時と比べてそれぞれ17%及び28%増加した。
    また、ネビラピンの全身クリアランスが9%増加したという報告がある。

14. 16.7.14 エファビレンツ

    リファブチン300mgを1日1回及びエファビレンツ600mgを1日1回2週間反復併用経口投与したとき、リファブチンのAUC及びC_maxは、非併用投与時と比べてそれぞれ38%及び32%減少した。リファブチンは、エファビレンツの薬物動態には、影響を及ぼさなかった。,

15. 16.7.15 経口避妊薬

    少なくとも2ヵ月間経口避妊薬（1日あたり35μgのエチニルエストラジオールと1mgのノルエチステロン）を服用していた健康成人女性に、リファブチン300mgを1日1回10日間反復併用経口投与したとき、非併用投与時と比べてエチニルエストラジオールのAUC及びC_maxはそれぞれ35%及び20%減少し、ノルエチステロンでは、それぞれ46%及び32%減少した³³⁾（外国人データ）。

16. 16.7.16 タクロリムス

    リファブチンによりタクロリムスの血中トラフ濃度が低下するとの報告がある³⁴⁾（外国人データ）。

17. 16.7.17 ジアフェニルスルホン

    HIV感染患者（アセチル代謝亢進者及び低下者）にリファブチン300mgを1日1回及びジアフェニルスルホン50mgを1日1回14日間反復併用経口投与したとき、ジアフェニルスルホンのAUCは、非併用投与時と比べて約27～40%減少した³⁵⁾。

18. 16.7.18 ジドブジン

    少なくとも6週間ジドブジンを服用していたHIV感染患者にジドブジン200mg又は100mgを1日6回及びリファブチン450mg又は300mgを1日1回12日間反復併用経口投与したとき、ジドブジンのAUC及びC_maxは、非併用投与時と比べてそれぞれ32%及び48%減少した³⁶⁾（外国人データ）。ジドブジンは、リファブチンの薬物動態には影響を及ぼさなかった³⁷⁾（外国人データ）。

19. 16.7.19 スルファメトキサゾール・トリメトプリム

    HIV感染患者にリファブチン300mgを1日1回及びスルファメトキサゾール・トリメトプリムを1日2回14日間反復併用経口投与したとき、トリメトプリムのAUCは非併用投与時と比べて14%、C_maxは6%減少したが、臨床的意義はないと考えられた³⁸⁾。スルファメトキサゾール・トリメトプリムはリファブチンの薬物動態には影響を及ぼさなかった³⁹⁾（外国人データ）。

• 〈結核症〉
  1. 17.1.1 海外第3相試験（初回治療患者）

     肺結核症と診断された初回治療患者を対象とした非盲検比較試験3試験において、174例にリファブチン150mg、171例にリファブチン300mg、175例に対照群としてリファンピシン600mgを1日1回6ヵ月間経口投与した。いずれにおいてもイソニアジド（INH）、エタンブトール（EB）及びピラジナミドを併用した。最終観察日におけるリファブチンの細菌学的効果（菌消失率）は、150mg投与群で94%、300mg投与群で92%であり、対照群の89%と同程度であった⁴⁰⁾。

     	リファブチン（mg）		リファンピシン（mg）
     	150	300	600
     菌消失率a）	94% （162/173）	92% （156/169）	89% （153/171）
     %（菌を消失した患者/評価患者総数） a）最終観察日における菌消失率

  2. 17.1.2 海外第3相試験（多剤耐性患者）

     肺結核症でリファンピシン又は他の抗結核薬（INH、ストレプトマイシン、EB）に耐性を示す結核菌に罹患した患者を対象に下記の試験を実施した⁴¹⁾。

     1. (1) 非盲検非対照試験5試験において、270例にリファブチン300mg、450mg又は600mg^注）を1日1回6～12ヵ月間経口投与し、各患者に感受性を示す抗結核薬を併用した場合の細菌学的効果（菌消失率）は、表のとおりであった。

        	投与12週目	投与期間終了時	最終観察日
        菌消失率a）	34% （76/221）	21% （46/221）	33% （74/221）
        %（多剤耐性結核菌が消失した患者/評価患者総数） a）ベースライン時の培養結果が陽性であり、かつ各評価時における細菌学的評価が行われた症例

     2. (2) 非盲検無作為化用量比較試験1試験において、105例にリファブチン150mg、300mg又は450mg^注）を1日1回6～24ヵ月間経口投与し、各患者に感受性を示す抗結核薬を併用した場合の最終観察日における細菌学的効果（菌消失率）は、表のとおりであった。

        	リファブチン投与量（mg）
        	150	300	450
        菌消失率a）	11% （3/28）	35% （16/46）	46% （6/13）
        %（多剤耐性結核菌が消失した患者/評価患者総数） a）ベースライン時の培養結果が陽性であり、各投与量に割り付けられた症例

        注）多剤耐性結核症に対する承認用量は300～450mgを1日1回投与である。

• 〈MAC症を含む非結核性抗酸菌症〉
  1. 17.1.3 海外臨床試験（HIV非感染者における非結核性抗酸菌症）

     HIV非感染者を対象とした非盲検試験1試験において、460例にリファブチン150mg^注）、300mg又は450mgを1日1回6～24ヵ月間経口投与し、INH、EB及びサイクロセリンとの併用療法を行った結果、リファブチンの投与量の増加に伴い、細菌学的効果（菌消失率）は高くなる傾向を示した⁴²⁾。
     注）非結核性抗酸菌症に対する承認用量は300mgを1日1回投与である。

     	リファブチン投与量（mg）			合計
     	150	300	450
     菌消失率a）	12% （11/93）	14% （18/133）	16% （7/44）	13% （36/270）
     %（NTM菌が消失した患者/評価患者総数） a）最終観察日を含め、連続して2回の培養成績が陰性を示した場合、有効と判定した。

  2. 17.1.4 海外臨床試験（HIV感染（エイズ）に伴う非結核性抗酸菌症）

     HIV感染（エイズ）患者を対象とした非盲検試験5試験において、1,163例にリファブチン150mg^注）、300mg、450mg又は600mgを1日1回6～24ヵ月間経口投与し、INH、EB等を含む併用療法を行った結果、リファブチンの投与量の増加に伴い、細菌学的効果（菌消失率）は高くなる傾向を示した⁴³⁾。
     注）非結核性抗酸菌症に対する承認用量は300mgを1日1回投与である。

     	リファブチン投与量（mg）				合計
     	150	300	450	600
     菌消失率a）	7% （7/103）	16% （15/93）	54% （19/35）	55% （17/31）	22% （58/262）
     %（菌が消失した患者/評価患者総数） a）最終観察日を含め、連続して2回の培養成績が陰性を示した場合、有効と判定した。

• 〈HIV感染患者における播種性MAC症の発症抑制〉
  1. 17.1.5 海外第3相試験

     HIV感染（エイズ）患者を対象とした二重盲検比較試験2試験において、566例にリファブチン300mg、580例にプラセボを1日1回12ヵ月間経口投与した場合、播種性MAC症の発現頻度は表のとおりであった⁴⁴⁾。

     	リファブチン群	プラセボ群	P値a）
     播種性MAC症発現頻度	8.7% （48/549）	17.9% （102/571）	<0.001
     %（MAC陽性の患者数/評価患者総数） a）χ2検定

     播種性MAC症が発現するまでの期間及び播種性MAC症非発症生存率（MAC陰性の患者数/評価した患者総数）は表のとおりであった。

     	ハザード比a）	P値b）
     播種性MAC症発現までの期間	2.22 （1.58～3.13）	<0.001
     播種性MAC症非発症生存率	1.99 （1.50～2.65）	<0.001
     a）ハザード比 プラセボ：リファブチン（95%信頼限界） b）Log-Rank検定

リファブチンは、DNA依存性RNAポリメラーゼに作用し、RNA合成を阻害する。さらに、リファブチンはリファンピシン耐性M. tuberculosisのDNAへのチミジンの取り込みを阻害した。このことから、リファブチンはDNA合成も阻害し、リファンピシン耐性菌に対しても有効であることが示唆された^45),46)。

1. 18.2.1 リファブチンは、Mycobacterium tuberculosis及びMycobacterium avium complex（MAC）の臨床分離株に対してリファンピシンより強いin vitro抗菌活性を示した⁴⁷⁾。
2. 18.2.2 リファブチンは、マウスのM. tuberculosis及びMAC全身感染モデルに対してリファンピシンより強い治療効果を示した^47),48)。