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1. 9.1.1 薬物過敏症の既往歴のある患者（本剤に対して過敏症の既往歴のある患者には投与しないこと）

   ,

2. 9.1.2 心疾患又は電解質異常のある患者

   心室頻拍（torsade de pointesを含む）、QT延長、心室細動、房室ブロック、徐脈等があらわれることがある。,

投与前にクレアチニン・クリアランス試験を行い、投与量を減ずるか、投与間隔をあけて使用すること。血中フルコナゾール濃度が持続する。

肝機能障害を悪化させることがある。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。催奇形性を疑う症例報告がある^2),3),4)。

授乳しないことが望ましい。母乳中への移行が認められている⁵⁾。

新生児においては、投与間隔に留意すること。腎機能が未熟なため血中濃度半減期が延長する。

用量ならびに投与間隔に留意するなど慎重に投与すること。本剤は主として腎臓から排泄されるが、高齢者では腎機能が低下していることが多いため高い血中フルコナゾール濃度が持続するおそれがある。,,

1. 11.1.1 ショック（頻度不明）、アナフィラキシー（頻度不明）

   ショック、アナフィラキシー（血管浮腫、顔面浮腫、そう痒等）を起こすことがある。,

2. 11.1.2 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（頻度不明）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（0.04%）
3. 11.1.3 薬剤性過敏症症候群（頻度不明）

   初期症状として発疹、発熱がみられ、更に肝機能障害、リンパ節腫脹、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがあるので、観察を十分に行い、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。なお、ヒトヘルペスウイルス6（HHV-6）等のウイルスの再活性化を伴うことが多く、投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること³⁸⁾。

4. 11.1.4 血液障害（頻度不明）

   無顆粒球症、汎血球減少症、血小板減少、白血球減少、貧血等の重篤な血液障害があらわれることがある。

5. 11.1.5 急性腎障害（頻度不明）

   急性腎障害等の重篤な腎障害が報告されている。

6. 11.1.6 肝障害（頻度不明）

   黄疸、肝炎、胆汁うっ滞性肝炎、肝壊死、肝不全等の肝障害が報告されており、これらの症例のうち死亡に至った例も報告されている。これらの発症と1日投与量、治療期間、患者の性別・年齢との関連性は明らかではない。本剤による肝障害は通常、投与中止により回復している。,

7. 11.1.7 意識障害（頻度不明）

   錯乱、見当識障害等の意識障害があらわれることがある。

8. 11.1.8 痙攣（頻度不明）

   痙攣等の神経障害があらわれることがある。

9. 11.1.9 高カリウム血症（頻度不明）

   異常が認められた場合には投与を中止し、電解質補正等の適切な処置を行うこと。

10. 11.1.10 心室頻拍（頻度不明）、QT延長（頻度不明）、不整脈（頻度不明）

    心室頻拍（torsade de pointesを含む）、QT延長、心室細動、房室ブロック、徐脈等があらわれることがある。,

11. 11.1.11 間質性肺炎（頻度不明）

    発熱、咳嗽、呼吸困難、肺音の異常（捻髪音）等が認められた場合には、速やかに胸部X線等の検査を実施し、本剤の投与を中止するとともに、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

12. 11.1.12 偽膜性大腸炎（頻度不明）

    偽膜性大腸炎等の重篤な大腸炎（初期症状：発熱、腹痛、頻回の下痢）があらわれることがある。

本剤は生理食塩液に溶解してあるため、注射用アムホテリシンBと併用すると白濁を生ずるので混注を避けること。

静注する場合は、1分間に10mLを超えない速度で投与することが望ましい。

1. 16.1.1 健常成人

   健常成人に本剤25mg又は50mgを単回静脈内投与した場合、血漿中濃度は用量に比例し、それぞれ0.76μg/mL、1.33μg/mLであり（投与後6分の値）、血漿中濃度半減期はいずれの用量でも約30時間であった。また、健常成人に本剤25mg又は50mgを1日1回7日間静脈内投与したときの血漿中濃度は、初回投与時の約2倍であったと報告している^41),42)。

   

2. 16.1.2 小児患者

   小児患者にフルコナゾールを2～8mg/kgを経口（ドライシロップ）又は静脈内（静注液）投与したところ、小児におけるクリアランスは、成人のクリアランスの約2倍高い値であった⁴³⁾（外国人データ）。

   年齢 （症例数）	用量a）	半減期 （時間）	AUC0-∞ （μg・h/mL）
   早産児 生後24時間以内 （n＝4～11）b）	反復静注 6mg/kg （3日間隔）	73.6（1日目） 53.2（7日目） 46.6（13日目）	271（1日目） 490（7日目） 360（13日目）
   11日～11ヵ月 （n＝9）	単回静注 3mg/kg	23	110
   9ヵ月～13歳 （n＝14）	単回経口 2mg/kg	25.0c）	94.7
   9ヵ月～13歳 （n＝14）	単回経口 8mg/kg	19.5	363
   5～15歳 （n＝4）	反復静注 2mg/kg	17.4d）	67.4d）
   5～15歳 （n＝5）	反復静注 4mg/kg	15.2d）	139d）
   5～15歳 （n＝7）	反復静注 8mg/kg	17.6d）	197d）
   平均年齢7歳 （n＝11）	反復経口 3mg/kg	15.5e）	41.6e）
   a）剤型：静注は静注液、経口はドライシロップ b）半減期（1日目：n＝7、7日目：n＝9、13日目：n＝4） AUC0-72（1日目：n＝11、7日目：n＝10、13日目：n＝4） c）n＝16 d）最終投与日の値 e）1日目の値

1. 16.3.1 組織内移行

   本剤の静脈内投与により患者の髄液中への良好な移行が認められた。また、髄液中のフルコナゾール濃度は血漿中濃度の52～62%であったと報告されている^44),45)。

2. 16.3.2 蛋白結合率

   フルコナゾールのヒト血漿蛋白に対する結合率は、類似化合物に比較して低く、約10%であった⁴⁶⁾。

フルコナゾール（カプセル）100mgをヒトに経口投与した場合、尿中代謝物として1、2、4-トリアゾールがわずかに認められた。投与量の約77%がフルコナゾール未変化体として尿中に排泄された⁴⁷⁾。

本剤25mg又は50mgを健常成人に単回静脈内投与したとき、尿中フルコナゾール濃度は用量に対応して増加し、いずれの用量においても投与5日目までの未変化体の尿中排泄率は投与量のほぼ70%であった⁴¹⁾。

• 〈カンジダ属及びクリプトコッカス属による感染症（真菌血症、呼吸器真菌症、消化管真菌症、尿路真菌症、真菌髄膜炎）〉
  1. 17.1.1 国内臨床試験

     開発時の臨床試験ではフルコナゾールを各種深在性真菌症に静脈内投与し、優れた臨床効果が得られた。

     表　疾患別臨床効果

     菌種	疾患名	有効例/症例
     カンジダ属	カンジダ血症 カンジダ肺・気管支炎 カンジダ尿症 カンジダ食道・消化管炎 その他	10/14 11/13 5/6 1/2 3/3
     	合計	30/38（78.9%）
     クリプトコッカス属	クリプトコッカス髄膜炎 肺クリプトコッカス症	2/3 1/1
     	合計	3/4
     （有効例＝著効＋有効）

     真菌学的効果については、Candida属の消失率は、C.albicans 83.3%（10/12）、C.parapsilosis 100%（5/5）、C.tropicalis 75.0%（3/4）、その他78.6%（11/14）で、Candida属全体の消失率は82.9%（29/35）であった。
     Cryptococcus neoformans3株では、減少2株、不変1株であった^{44),48),49),50),51)}。

• 〈造血幹細胞移植患者における深在性真菌症の予防〉
  1. 17.1.2 外国臨床試験

     骨髄移植患者357例を対象に無作為化二重盲検比較臨床試験において、フルコナゾール（カプセル又は静注液）として400mgを1日1回経口又は静脈内投与した群では予防不成功^注）は58.7%（105/179例）、プラセボ投与群では予防不成功は69.5%（123/177例）であった。副作用の発現頻度は、フルコナゾール群で17.3%（31/179例）、プラセボ群で16.9%（30/178例）であり、フルコナゾール群で認められた主な副作用は、悪心7.3%（13/179例）、発疹5.0%（9/179例）、下痢4.5%（8/179例）、嘔吐4.5%（8/179例）であった⁵²⁾。
     注）予防不成功：全身性感染確定（proven）及び全身性感染疑い（suspected）を予防投与の不成功とした。

*フルコナゾールは真菌細胞の14-α-ラノステロールの脱メチル化に関与するチトクロームP450を阻害し、膜成分のエルゴステロール生合成を抑制することにより抗真菌作用を示す。また、真菌の酵母型発育相及び菌糸型発育相のいずれに対しても発育抑制を示す。フルコナゾールのエルゴステロール生合成阻害作用は真菌に選択的で、ラット肝細胞でのステロール生合成に対する影響は少ない⁵³⁾。

1. 18.2.1 *フルコナゾールは、カンジダ属のCandida albicans、C.parapsilosis、C.tropicalis等、及びクリプトコッカス属のCryptococcus neoformansとCr.gattiiに対しin vitro抗真菌活性を示す⁵⁴⁾。なお、C.glabrataとC.guilliermondiiはフルコナゾールに対する感受性が低い傾向にあり、またC.kruseiはフルコナゾールに対して耐性を示す。C.aurisはフルコナゾールに対して耐性を示すとの報告がある^55),56)。
   カンジダ属及びクリプトコッカス属に対する最小発育阻止濃度（MIC）は下表のとおりであった^57),58)。

   表　臨床分離株に対する抗真菌活性

   菌種（株数）	MIC（μg/mL）
   	範囲	50%	90%
   Candida albicans（333）	≦0.031～16	0.25	1
   Candida glabrata（107）	0.25～>64	16	32
   Candida tropicalis（46）	0.5～>64	4	8
   Candida parapsilosis（27）	0.25～4	1	2
   Candida krusei（14）	32～>64	64	>64
   Cryptococcus neoformans（3）	4	-	-
   MIC測定は、0.165M MOPS及び10N NaOHにてpH7.0に調整したRPIMI1640培地を用いた微量液体希釈法による。

2. 18.2.2 カンジダ属及びクリプトコッカス属の病原真菌を用いたマウス感染防御実験において、フルコナゾールは従来のイミダゾール系抗真菌剤よりも強い効果を示した^59),60)。