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1. 9.1.1 薬物過敏症の既往歴のある患者（本剤に対して過敏症の既往歴のある患者には投与しないこと）

   ,

2. 9.1.2 心疾患又は電解質異常のある患者

   心室頻拍（torsade de pointesを含む）、QT延長、心室細動、房室ブロック、徐脈等があらわれることがある。,

投与前にクレアチニン・クリアランス試験を行い、投与量を減ずるか、投与間隔をあけて使用すること。血中フルコナゾール濃度が持続する。,

肝機能障害を悪化させることがある。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験（ラット）において、着床前胚死亡率及び着床後胚死亡率の上昇、分娩障害、催奇形性が認められている^2),3)。また、フルコナゾール投与により催奇形性を疑う症例報告がある^4),5),6)。

授乳しないことが望ましい。フルコナゾールは母乳中への移行が認められている⁷⁾。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

クレアチニン・クリアランス値を参考に投与量及び投与間隔に十分注意すること。本剤は体内でほぼ完全にフルコナゾールに加水分解され、大部分はフルコナゾールとして腎臓から排泄されるが、高齢者では腎機能が低下していることが多いため高い血中フルコナゾール濃度が持続するおそれがある。,,

1. 11.1.1 ショック（頻度不明）、アナフィラキシー（頻度不明）

   ショック、アナフィラキシー（血管浮腫、顔面浮腫、そう痒等）を起こすことがある。,

2. 11.1.2 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（頻度不明）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（頻度不明）
3. 11.1.3 薬剤性過敏症症候群（頻度不明）

   初期症状として発疹、発熱がみられ、更に肝機能障害、リンパ節腫脹、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがあるので、観察を十分に行い、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。なお、ヒトヘルペスウイルス6（HHV-6）等のウイルスの再活性化を伴うことが多く、投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること⁴⁰⁾。

4. 11.1.4 血液障害（頻度不明）

   無顆粒球症、汎血球減少症、血小板減少、白血球減少、貧血等の重篤な血液障害があらわれることがある。

5. 11.1.5 急性腎障害（頻度不明）

   急性腎障害等の重篤な腎障害が報告されている。

6. 11.1.6 肝障害（頻度不明）

   黄疸、肝炎、胆汁うっ滞性肝炎、肝壊死、肝不全等の肝障害が報告されており、これらの症例のうち死亡に至った例も報告されている。これらの発症と1日投与量、治療期間、患者の性別・年齢との関連性は明らかではない。フルコナゾールによる肝障害は通常、投与中止により回復している。,

7. 11.1.7 意識障害（頻度不明）

   錯乱、見当識障害等の意識障害があらわれることがある。

8. 11.1.8 痙攣（頻度不明）

   痙攣等の神経障害があらわれることがある。

9. 11.1.9 高カリウム血症（頻度不明）

   異常が認められた場合には投与を中止し、電解質補正等の適切な処置を行うこと。

10. 11.1.10 心室頻拍（頻度不明）、QT延長（頻度不明）、不整脈（頻度不明）

    心室頻拍（torsade de pointesを含む）、QT延長、心室細動、房室ブロック、徐脈等があらわれることがある。,

11. 11.1.11 間質性肺炎（頻度不明）

    発熱、咳嗽、呼吸困難、肺音の異常（捻髪音）等が認められた場合には、速やかに胸部X線等の検査を実施し、本剤の投与を中止するとともに、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

12. 11.1.12 偽膜性大腸炎（頻度不明）

    偽膜性大腸炎等の重篤な大腸炎（初期症状：発熱、腹痛、頻回の下痢）があらわれることがある。

他の薬剤及び輸液との混合は避けること。配合変化試験は実施していない。

本剤は10mL/分を超えない速度で投与することが望ましい。

健康成人にホスフルコナゾール1000mgを単回及び1日1回反復静脈内投与した時、ほぼ完全に活性本体であるフルコナゾールに加水分解されることが示された。
健康成人にホスフルコナゾール50、100、250、500及び1000mgを単回静脈内投与した場合、フルコナゾールの最高血漿中濃度（C_max）及び血漿中濃度－時間曲線下面積（AUC_0-∞）は投与量に伴い増加した。また、終末相半減期（T_1/2）、平均滞留時間（MRT）及び最高血漿中濃度到達時間（T_max）はいずれの投与量においてもほぼ一定の値を示し、フルコナゾールの薬物動態にはほぼ線形性が認められた。ホスフルコナゾールのT_1/2はいずれの投与量においても1.5～2.5時間であった^{42),43),44),45)}。

健康成人にホスフルコナゾール1000mgを初日及び2日目に負荷投与（維持投与量500mgの倍量）した時、フルコナゾールの血漿中濃度が定常状態に達するまでに要する期間が短縮された⁴⁶⁾。

1. 16.3.1 組織内移行

   フルコナゾールの静脈内投与により患者の髄液中への良好な移行が認められた。また、髄液中のフルコナゾール濃度は血漿中濃度の52～62%であったと報告されている^47),48)。

2. 16.3.2 蛋白結合率

   ホスフルコナゾールのヒト血漿中での血漿蛋白結合率は、添加濃度20、50及び200μg/mLでそれぞれ93.8、92.4及び77.7%であり、高濃度において蛋白結合率は低下した⁴⁹⁾。フルコナゾールのヒト血漿中での蛋白結合率は約12%であった⁵⁰⁾。

ホスフルコナゾールは体内で主にアルカリホスファターゼにより、ほぼ完全にフルコナゾールに加水分解される。
フルコナゾール100mgを健康成人に経口投与した場合、尿中代謝物として、1,2,4-トリアゾールがわずかに認められた⁵¹⁾。

健康成人にホスフルコナゾール1000mgを1日1回14日間反復静脈内投与した時、フルコナゾールとして投与量の85.6%が尿中に排泄され、ホスフルコナゾールの尿中排泄率は投与量の1%未満であった⁴³⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   ホスフルコナゾールは腎機能障害を有する被験者においてもフルコナゾールに効率よく加水分解され、腎機能障害はフルコナゾールへの加水分解に影響を及ぼさないが、フルコナゾールのクリアランスはクレアチニン・クリアランスとともに低下した⁵²⁾。,

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相臨床試験

   深在性真菌症を対象とした国内第Ⅲ相臨床試験において本剤を各種深在性真菌症42例に3～28日間静脈内投与し、有効例31例、有効率73.8%の結果が得られた。

   表　臨床効果^a）

   菌種	診断名	投与量b）				合計
   		800/400mg	400/200mg	200/100mg	その他
   カンジダ属	カンジダ血症c）	2/3	4/8	－	0/1d）	6/12 （50.0%）
   	気管支・肺カンジダ症	2/3	0/1	－	－	2/4
   	カンジダ腹膜炎	4/4	3/3	－	－	7/7
   	食道カンジダ症	－	4/4	4/4	－	8/8
   	尿路カンジダ症	－	3/3	1/4	－	4/7
   	小計	8/10 （80.0%）	14/19 （73.7%）	5/8	0/1	27/38 （71.1%）
   クリプト コッカス属	肺クリプトコッカス症	1/1	2/2	－	1/1e）	4/4
   合計		9/11 （81.8%）	16/21 （76.2%）	5/8	1/2	31/42 （73.8%）
   a）臨床効果：有効例/（有効例＋無効例） b）フルコナゾール換算量（負荷投与量/維持投与量） c）カンジダ性眼内炎、播種性カンジダ症を含む d）負荷投与量800mg及び維持投与量400mgが投与されたが、CLcr低下のため維持投与中に200mgに減量された e）負荷投与量400mg及び維持投与量200mgが投与されたが、血清抗原量が増加したため、維持投与中に400mgに増量された

   真菌学的効果は、33例中消失24例で、消失率（＝消失/（消失＋減少＋不変＋増加））は72.7%であった。Candida属では、C.albicans68.2%（15/22）、C.parapsilosis50.0%（1/2）、C.tropicalis100%（1/1）、その他100%（7/7）、Candida属全体の有効率は75.0%（24/32）であった。
   また、本剤が投与された23.2%（22/95例）に副作用が認められた。主な副作用は発疹4.2%（4/95例）、肝機能検査値異常3.2%（3/95例）、浮動性めまい3.2%（3/95例）等であった⁵³⁾。

*本剤は、静脈内投与後、活性本体のフルコナゾールに変換する。フルコナゾールは真菌細胞の14-α-ラノステロールの脱メチル化に関与するチトクロームP450を阻害し、膜成分のエルゴステロール生合成を抑制することにより抗真菌作用を示す。また、真菌の酵母型発育相及び菌糸型発育相のいずれに対しても発育抑制を示す。フルコナゾールのエルゴステロール生合成阻害作用は真菌に選択的で、ラット肝細胞でのステロール生合成に対する影響は少ない⁵⁴⁾。

1. 18.2.1 *本剤の活性本体であるフルコナゾールは、カンジダ属のCandida albicans、C.parapsilosis、C.tropicalis等、及びクリプトコッカス属のCryptococcus neoformansとCr.gattiiに対しin vitro抗真菌活性を示す⁵⁵⁾。なお、C.glabrataとC.guilliermondiiはフルコナゾールに対する感受性が低い傾向にあり、またC.kruseiはフルコナゾールに対して耐性を示す。C.aurisはフルコナゾールに対して耐性を示すとの報告がある^56),57)。
   カンジダ属及びクリプトコッカス属に対する最小発育阻止濃度（MIC）は下表のとおりであった^58),59)。

   表　臨床分離株に対する抗真菌活性

   菌種（株数）	MIC（μg/mL）
   	範囲	50%	90%
   Candida albicans（333） Candida glabrata（107） Candida tropicalis（46） Candida parapsilosis（27） Candida krusei（14） Cryptococcus neoformans（3）	≤0.031～16 0.25～>64 0.5～>64 0.25～4 32～>64 4	0.25 16 4 1 64 -	1 32 8 2 >64 -
   MIC測定は、0.165M MOPS及び10N NaOHにてpH7.0に調整したRPIMI1640培地を用いた微量液体希釈法による。

2. 18.2.2 ホスフルコナゾールは、C.albicans及びC.neoformansを用いたラット感染モデルにおいて、フルコナゾールと同程度の感染防御効果を示す⁶⁰⁾。
3. 18.2.3 活性本体のフルコナゾールは、C.albicans及びC.neoformansを用いたマウス感染モデルにおいて、従来のイミダゾール系抗真菌剤より強い感染防御効果を示す^61),62)。