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1. 9.1.1 本剤の成分又はハムスターたん白質に対し過敏症の既往歴のある患者

   ,

2. 9.1.2 ヒト血漿由来の血液凝固第Ⅸ因子製剤に対し過敏症の既往歴のある患者

   血液凝固第Ⅸ因子に対するインヒビターの有無を確認すること。,,,

3. 9.1.3 血液凝固第Ⅸ因子に対するインヒビターが発生した患者

   アレルギー反応の発現の可能性を考慮して、投与初期（約10～20実投与日）はアレルギー反応に対する適切な処置が可能な医師のもとで投与すること。血液凝固第Ⅸ因子投与によりアナフィラキシーのリスクが増加する可能性がある。,,

4. 9.1.4 術後の患者、血栓塞栓性事象のリスクのある患者、線維素溶解の徴候又は播種性血管内凝固症候群（DIC）のある患者

   投与に際しては、本剤の治療上の有益性と血栓塞栓性合併症のリスクを勘案すること。

投与に際しては、本剤の治療上の有益性と血栓塞栓性合併症のリスクを勘案すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上まわると判断される場合にのみ投与すること。生殖発生毒性試験は実施していない。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

1. 9.7.1 新生児

   投与に際しては、本剤の治療上の有益性と血栓塞栓性合併症のリスクを勘案すること。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 ショック（頻度不明）、アナフィラキシー（頻度不明）

   蕁麻疹、悪寒、血管浮腫、呼吸困難、血圧低下、頻脈等の症状が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。,,,,

2. 11.1.2 血栓症（頻度不明）

   ,,

1. 14.1.1 調製前に、本剤及び添付溶解液を室温に戻しておくこと。本剤は、添付溶解液（0.234%塩化ナトリウム液、5mL）全量で溶解する。全量の溶解液をフィルター付バイアルアダプターでバイアルから抜き取ること。
2. 14.1.2 他剤と同じチューブを使用しないこと。また、同じ容器で混合しないこと。
3. 14.1.3 可塑剤としてDEHP〔di-（2-ethylhexyl）phthalate；フタル酸ジ-（2-エチルヘキシル）〕を含むポリ塩化ビニル製の輸液セット等を使用した場合、DEHPが製剤中に溶出するので、DEHPを含む輸液セット等の使用を避けること。
4. 14.1.4 本剤は保存剤を含有していないので、溶解後3時間以内に使用すること。
5. 14.1.5 使用後の残液は細菌汚染のおそれがあるので使用しないこと。

1. 14.2.1 本剤投与においてチューブ又はシリンジ中に赤血球凝集が起きたとの報告がある。これに関連する有害事象の報告はない。赤血球凝集の可能性を最小限に抑えるため、シリンジに血液を入れないようにすること。チューブ又はシリンジに赤血球凝集が認められた場合には全て（チューブ、シリンジ及び本剤溶液）を廃棄し、新しい製品を用いて再投与すること。

1. 14.3.1 子供の手の届かないところに保管すること。
2. 14.3.2 使用済みの医療機器等の処理については、主治医の指示に従うこと。

1. 15.1.1 本剤による免疫寛容導入療法の安全性と有効性は確立されていない。なお、海外において、血液凝固第Ⅸ因子に対するインヒビターを有し、かつ血液凝固第Ⅸ因子に過敏症の既往のある血友病B患者では、血液凝固第Ⅸ因子製剤に伴う免疫寛容導入療法後に、ネフローゼ症候群を発現したとの報告がある¹⁾。
2. 15.1.2 海外において、中心静脈カテーテルにより、本剤を持続注入された患者では、血栓塞栓性事象が報告されている。また、重症の疾患のある新生児において、生命を脅かす上大静脈症候群が発現したとの報告もある²⁾。

• 日本人血友病B患者3例において本剤50国際単位/kgを10分間以上かけて単回投与した結果、回収率は23.3～32.7%であった。本剤は1国際単位/kgあたり血液凝固第Ⅸ因子の上昇値を0.52～0.73国際単位/dL上昇させた。消失半減期の範囲（補足）は13.6～27.1時間であった。本剤50国際単位/kgの6ヵ月間の治療後の薬物動態は初回投与時と同様であり、本剤の薬物動態に繰り返し投与による変化はみられなかった。血友病B患者を対象とし海外で実施された臨床試験での本剤75国際単位/kg単回投与時の薬物動態パラメータは、年齢層の同じ日本人のデータと同様の値を示していた。主な薬物動態パラメータを以下に示す³⁾。

  表　日本人及び外国人血友病B患者における本剤初回投与後の薬物動態パラメータ

  患者集団 （投与量）	年齢	回収率［%］	血液凝固第Ⅸ因子活性の上昇値 ［国際単位/dL/（国際単位/kg）］	消失 半減期 （hr）	AUC ［国際単位・hr/dL］	AUC/投与量 ［国際単位・hr/dL/（国際単位/kg）］
  日本人 （50国際単位/kg）	15歳 未満 （n＝3）	28.1 ±4.7	0.62 ±0.11	20.2 ±6.8	422 ±77	8.5 ±1.6
  外国人 （75国際単位/kg）	15歳 未満 （n＝33）	32.7 ±7.3	0.61 ±0.15	19.8 ±3.6注）	649 ±194	8.7 ±2.6
  	15歳 以上 （n＝37）	35.3 ±8.5	0.76 ±0.18	24.5 ±5.4	999 ±233	13.3 ±3.1
  平均値±標準偏差 注）n＝10 AUC：血漿中血液凝固第Ⅸ因子濃度−時間推移曲線下面積

  本剤の回収率はヒト血漿由来の血液凝固第Ⅸ因子よりも28%低かった（海外データ）。この回収率の違いはヒト血漿由来血液凝固第Ⅸ因子と遺伝子組換え血液凝固第Ⅸ因子の分子構造上の違いが関係していると考えられる。

1. 17.1.1 国内第Ⅰ/Ⅱ相試験

   国内臨床試験の評価対象3例において、6ヵ月間の治療期間中に認められた合計49件の出血エピソードに対し、本剤の止血効果が検討された。計49件の出血エピソードのうち、46件（93.9%）では、本剤の1回又は2回の投与で止血し得た（それぞれ73.5%及び20.4%）。治療的投与（合計67回）の有効性（止血に要した2回目以降の投与回数も対象）は、関節内出血の92.6%及び軟部組織/筋肉内出血の77.5%で「著効」又は「有効」と判定された。「無効」と判定された投与はなかった⁴⁾。

   表1　日本人血友病B患者における治療的投与に対する出血部位別有効性評価（%）

   	症例数	有効性評価			評価せず	計
   		著効/有効	やや有効	無効
   日本人	3例
   関節内		25（92.6）	2（7.4）	0	0	27
   軟部組織/筋肉内		31（77.5）	8（20.0）	0	1（2.5）	40

   副作用を発現した被験者はいなかった。

2. 17.1.2 海外第Ⅰ/Ⅱ相試験（301試験）

   6歳未満の外国人小児血友病B患者において、16例に認められた合計60件の関節内及び軟部組織/筋肉内の出血エピソードに対し、本剤の止血効果が検討された。計60件の出血エピソードのうち、53件（88.3%）では、本剤の1回又は2回の投与で止血し得た（それぞれ68.3%及び20.0%）。治療的投与の有効性（最初の投与に対する評価のみ）は、関節内出血の81.3%及び軟部組織/筋肉内出血の88.6%で「著効」又は「有効」と判定された。また「無効」と判定された投与はなかった⁴⁾。

   表2　外国人小児血友病B患者における治療的投与に対する出血部位別有効性評価（%）

   301試験	症例数	有効性評価			評価せず	計
   		著効/有効	やや有効	無効
   外国人	16例
   関節内		13（81.3）	3（18.8）	0	0	16
   軟部組織/筋肉内		39（88.6）	4（9.1）	0	1（2.3）	44

   副作用の発現率は16.0％（4/25例）であった。主な副作用は、一般的全身障害の臨床検査異常8.0％（2/25例）、アレルギー反応4.0％（1/25例）、皮膚及び付属器障害の発疹8.0%（2/25例）及び蕁麻疹4.0%（1/25例）、血液及びリンパ系障害の第Ⅸ因子抑制4.0%（1/25例）、呼吸器系障害の咳嗽増加4.0%（1/25例）、処置に至った局所反応4.0%（1/25例）であった。

3. 17.1.3 海外第Ⅲ相試験（302試験）

   外国人の血友病B患者において、18例に認められた合計100件の出血エピソードに対し、本剤の止血効果が検討された。計100件の出血エピソードのうち、81件（81.0%）では、本剤の1回又は2回の投与で止血し得た（それぞれ53.0%及び28.0%）。治療的投与の有効性（最初の投与に対する評価のみ）は、関節内出血の87.3%及び軟部組織/筋肉内出血の79.3%で「著効」又は「有効」と判定された。また関節内出血の4.2%（3件）の投与が「無効」と判定された。軟部組織/筋肉内出血では「無効」と判断された投与はなかった⁴⁾。

   表3　外国人血友病B患者における治療的投与に対する出血部位別有効性評価（%）

   302試験	症例数	有効性評価			評価せず	計
   		著効/有効	やや有効	無効
   外国人	18例
   関節内		62（87.3）	6（8.5）	3（4.2）	0	71
   軟部組織/筋肉内		23（79.3）	5（17.2）	0	1（3.4）	29

   副作用の発現率は17.4％（4/23例）であった。主な副作用は、一般的全身障害の注射部位反応8.7％（2/23例）、臨床検査異常8.7％（2/23例）及び注射部位疼痛4.3%（1/23例）、その他のカテーテル関連事象4.3%（1/23例）、神経系障害の浮動性めまい4.3%（1/23例）であった。

4. 17.1.4 海外第Ⅲ相試験（304試験）

   外国人血友病B患者において、15例に認められた合計84件の出血エピソードに対し、本剤の止血効果が検討された。計84件の関節内及び軟部組織/筋肉内の出血エピソードのうち、78件（92.9%）では、本剤の1回又は2回の投与で止血し得た（それぞれ82.1%及び10.7%）。治療的投与の有効性（最初の投与に対する評価のみ）は、関節内出血の85.4%及び軟部組織/筋肉内出血の86.1%で「著効」又は「有効」と判定された。また「無効」と判定された投与はなかった⁴⁾。

   表4　外国人血友病B患者における治療的投与に対する出血部位別有効性評価（%）

   304試験	症例数	有効性評価			評価せず	計
   		著効/有効	やや有効	無効
   外国人	15例
   関節内		41（85.4）	6（12.5）	0	1（2.1）	48
   軟部組織/筋肉内		31（86.1）	5（13.9）	0	0	36

   副作用の発現率は8.8％（3/34例）であった。主な副作用は、一般的全身障害の頭痛2.9%（1/34例）、消化管系障害の悪心2.9%（1/34例）、神経系障害の浮動性めまい2.9%（1/34例）、特殊感覚器障害の味覚倒錯2.9%（1/34例）であった。

本剤は、遺伝子組換え血液凝固第Ⅸ因子を有効成分とし、その構造及び機能的特性は内因性血液凝固第Ⅸ因子と類似している。血液凝固第Ⅸ因子は内因性凝固系で血液凝固第Ⅺa因子により活性化されるのと同時に、外因性凝固系で血液凝固第Ⅶ因子/組織因子複合体によって活性化される。活性化された血液凝固第Ⅸ因子は、活性化血液凝固第Ⅷ因子と共に血液凝固第Ⅹ因子を活性化する。この結果、最終的にプロトロンビンをトロンビンに変換する。トロンビンはフィブリノーゲンをフィブリンに変換し、血餅が生じる。本剤による補充療法により血液凝固第Ⅸ因子の血漿中レベルを増加し、その結果、血液凝固第Ⅸ因子欠乏状態を一時的に矯正し、出血のコントロールを可能とする。