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1. 9.1.1 *血栓塞栓性事象の既往又は危険因子を有する患者

   本剤投与により血栓塞栓性事象のリスクが高まる可能性がある。投与に際しては有益性と危険性を十分考慮すること。,,,,,

2. 9.1.2 組織因子が過剰に発現している状態にある患者

   組織因子が過剰に発現している状態（進行したアテローム性疾患、癌、挫滅、敗血症、炎症病態等）では、本剤投与により血栓塞栓性事象又は播種性血管内凝固症候群（DIC）のリスクが高まる可能性がある。,,,,,

妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後1ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。

*妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ラットの胚・胎児発生に関する試験において、最大臨床用量（本剤300mgを週1回皮下投与）におけるAUCの4.3倍に相当する用量で影響は認められなかったが、17倍に相当する用量で胚・胎児毒性（骨格奇形及び骨格変異並びに着床後胚損失の増加）が認められた。一方、ウサギの胚・胎児発生に関する試験では、最大臨床用量（本剤300mgを週1回皮下投与）におけるAUCの32倍に相当する用量で影響は認められなかった。また、一般にヒトIgGは胎盤を通過することが知られており、本剤を妊婦に投与した場合、胎児及び出生児における血栓形成リスクが否定できない。,

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のヒト乳汁中への移行性は不明であるが、一般にヒトIgGはヒト乳汁中に移行することが知られている。

12歳未満の小児を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に、生理機能が低下していることが多い。

1. 11.1.1 *血栓塞栓性事象（0.6%）

   ,,,,,,

2. 11.1.2 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

   発疹、そう痒、呼吸困難、喘鳴、血圧低下等の症状が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

1. 14.1.1 冷蔵庫から取り出し、直射日光を避け、外箱に入れたまま15～30分間かけて室温（30℃以下）に戻しておくこと。その他の方法（電子レンジや熱湯等）を用いて本剤を温めないこと。
2. 14.1.2 一度室温（30℃以下）に戻した薬剤は、再び冷蔵庫に戻さないこと。
3. 14.1.3 本剤を室温（30℃以下）に戻した後は7日以内に使用すること。7日以内に使用しなかった場合は適切に廃棄すること。
4. 14.1.4 本剤を振とうしないこと。
5. 14.1.5 本剤は無色～淡黄色澄明の液である。内容物を目視により確認し、異物又は変色（濁りや暗黄色）等を認めた場合には使用しないこと。

1. 14.2.1 他の医薬品と本剤を混合しないこと。
2. 14.2.2 投与部位は腹部又は大腿部とすること。
3. 14.2.3 投与ごとに投与部位を変えることが望ましい。骨ばった部位や内出血、発赤、圧痛、硬結、瘢痕又は創傷等が認められる部位には投与しないこと。
4. 14.2.4 300mgの投与を行う場合は、150mgの注射をそれぞれ異なる部位に投与すること。
5. 14.2.5 本剤による治療期間中に他の製剤の皮下投与を行う場合は、異なる部位に投与することが望ましい。
6. 14.2.6 静脈内への投与は行わないこと。
7. 14.2.7 本剤は1回使い切りである。保存剤を含有していないため、未使用残液は適切に廃棄すること。

1. 14.3.1 保管方法について適切に指導すること。,
2. 14.3.2 投与の際は必ず取扱説明書を参照するよう指導すること。

1. 15.1.1 *血友病A又は血友病B患者を対象とした国際共同第Ⅲ相臨床試験（B7841005試験）及びB7841005試験を完了した患者を対象とした国際共同第Ⅲ相臨床試験（B7841007試験）の併合解析において、抗薬物抗体（ADA）の評価が可能な167例中39例（23.4%）でADAの発現が認められ、インヒビター非保有患者では23.3%（27/116例）、インヒビター保有患者では23.5%（12/51例）であった。ADA発現例のうち66.7%（26/39例）は一過性、30.8%（12/39例）は持続性であり、97.4%（38/39例）はデータカットオフ時までに消失した。ADA発現例における中和抗体（NAb）の発現割合は20.5%（8/39例）であり、インヒビター非保有患者では22.2%（6/27例）、インヒビター保有患者では16.7%（2/12例）であった。認められたNAbの大部分（87.5%）は一過性で、NAbはデータカットオフ時までに消失した。B7841005試験の12ヵ月間の本剤投与期間において、ADAの発現が認められた患者ではADAの発現が認められなかった患者と比較して、本剤の平均血漿中濃度に低下傾向（約10%～36%）が認められたが、ADA及びNAbの発現による本剤の有効性及び安全性に対する影響を示唆する成績は得られていない¹⁾。,,
2. 15.1.2 *免疫寛容導入療法と本剤を併用した際の安全性及び有効性は確立していない。

1. 15.2.1 *ラットを用いたマルスタシマブの6ヵ月間反復投与毒性試験において、最大臨床用量（本剤300mgを週1回皮下投与）におけるAUCの7.6倍に相当する用量から血栓形成が認められ、血栓形成に対する無影響量及び安全域は得られていない。,,,,,
2. 15.2.2 *ラットを用いた試験において、最大臨床用量（本剤300mgを週1回皮下投与）におけるC_maxの27倍に相当する用量のマルスタシマブと最大臨床用量（270µg/kg）を投与した時の定常状態でのC_maxを上回るよう設定した用量（3mg/kg）の活性型血液凝固第Ⅶ因子製剤を併用投与した結果、単独投与と比較して肺及び投与部位での血栓・塞栓の発現頻度の増加及び重症度の悪化が認められた。一方、27倍（C_max比較）に相当する用量のマルスタシマブと0.8mg/kgの活性型血液凝固第Ⅶ因子製剤の併用投与、3倍（C_max比較）に相当する用量のマルスタシマブと臨床用量（100U/kg/日）と同用量の活性型プロトロンビン複合体製剤の併用投与、及び2倍（C_max比較）に相当するマルスタシマブと出血時の最大臨床用量（活性化人血液凝固第Ⅶ因子として180µg/kg/日）と同用量の乾燥濃縮人血液凝固第Ⅹ因子加活性化第Ⅶ因子製剤の併用投与では、単独投与と比較して明確な影響は認められなかった²⁾。,,,,,,,

1. 16.1.1 単回投与

   日本人又は外国人健康成人男性16例に本剤100又は300mgを単回皮下投与したときのマルスタシマブの血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータを以下に示す³⁾。

   

   健康成人に100又は300mgを単回皮下投与したときのマルスタシマブの薬物動態パラメータ

   	投与量 （mg）	例数	Cmax （µg/mL）	AUClast （µg・h/mL）	AUCinf （µg・h/mL）	Tmax （h）	t1/2 （h）
   外国人	100	6a）	1.18 （287）	81.89 （391）	257.7 （34）	48 （48.0-72.0）	33.3±5.4
   	300	6b）	16.49 （63）	3120 （68）	2799 （83）	72 （48.0-144）	65.8±18.0
   日本人	300	4c）	18.5 （25）	3551 （28）	4240, 5670	108 （72.0-144）	74.7, 122
   Cmax、AUClast及びAUCinfは幾何平均値（幾何変動係数%）、Tmaxは中央値（最小値-最大値）、t1/2は平均値±標準偏差、2例以下は個別値 a）AUCinf及びt1/2は4例、b）AUCinf及びt1/2は3例、c）AUCinf及びt1/2は2例

2. 16.1.2 *反復投与

   体重25kg以上の成人（18歳以上）及び青年（12～18歳未満）のインヒビター非保有及び保有血友病A又は血友病B患者に初回に本剤300mgを皮下投与し、以降は150mgを週1回皮下投与したときのC_min,ss、C_max,ss及びAUC_ssの母集団薬物動態解析^注1）に基づく推定値を以下に示す。定常状態時の累積係数の幾何平均値は約4～5であった。本剤投与後の血漿中濃度は、初回投与から約60日後、すなわち8回目又は9回目の皮下投与までに定常状態に達すると考えられる⁴⁾。

   成人及び青年のインヒビター非保有及び保有血友病患者に初回に300mgを皮下投与し、以降は150mg週1回で反復皮下投与したときの定常状態時のマルスタシマブの母集団薬物動態パラメータ

   薬物動態パラメータ	成人		青年
   インヒビター	非保有	保有	非保有	保有
   例数	99	34	29	21
   Cmin,ss（µg/mL）	7.01 （236）	8.44 （253）	23.2 （87.7）	27.0 （79.1）
   Cmax,ss（µg/mL）	12.5 （121）	15.2 （125）	31.1 （70.2）	36.9 （63.6）
   AUCss（µg・h/mL）	1790 （140）	2170 （144）	4760 （74.7）	5610 （67.6）
   Cmin,ss：定常状態時の最小血漿中濃度、Cmax,ss：定常状態時の最高血漿中濃度、AUCss：定常状態時の血漿中濃度-時間曲線下面積 値はすべて幾何平均値（幾何変動係数%）

*18歳以上65歳未満のインヒビター非保有及び保有血友病A又は血友病B患者20例に本剤150～450mgを週1回反復皮下投与^注2）したときのT_maxの中央値は23～59時間であった（外国人データ）⁵⁾。母集団薬物動態解析^注1）の結果から、皮下投与後のマルスタシマブのバイオアベイラビリティは約72%と推定され、投与部位（腕、大腿部、腹部）による差異は見られなかった⁶⁾。

*インヒビター非保有及び保有血友病患者における定常状態時のマルスタシマブの分布容積は、母集団薬物動態解析^注1）の結果から6.2Lであり⁷⁾、血管外への分布は限定的であると考えられる。
注1）健康成人、成人及び青年のインヒビター非保有及び保有血友病A又は血友病B患者287例から得られた血漿中マルスタシマブ濃度及び総TFPI濃度を用いて母集団薬物動態解析を実施した。
注2）本剤の承認された用量は、初回に300mg、以降は1週間隔で1回150mgである。

1. 17.1.1 *国際共同第Ⅲ相臨床試験（B7841005試験、インヒビター非保有コホート）（jRCT2080225164）

   成人及び青年（男性、12歳以上75歳未満、体重35kg以上）のインヒビター非保有の重症血友病A又は中等症～重症^注）血友病B患者を対象とし、6ヵ月間の観察期間後に、本剤を初回に300mg皮下投与し、以降は1週間隔で1回150mgを皮下投与した。用量増量基準（体重50kg以上等）を満たした患者は、本剤投与6ヵ月後以降に300mg週1回皮下投与に増量可とした。観察期間における治療は血液凝固第Ⅷ因子又は第Ⅸ因子製剤による出血時補充療法又は定期補充療法とした。
   主要評価項目は治療を要した出血の年換算出血率とし、6ヵ月間の観察期間と12ヵ月間の本剤投与期間の治療を要した出血の年換算出血率を比較した。観察期間に出血時補充療法を受けた33例（外国人データ）の成績は下表のとおりであり、年換算出血率の比（本剤投与期間/観察期間）の95%信頼区間の上限値は、事前に設定された評価基準である0.5を下回った。
   注）血液凝固第Ⅸ因子の活性値が2%以下

   	観察期間（33例） 6ヵ月間の血液凝固因子製剤による出血時補充療法	本剤投与期間（33例） 12ヵ月間の本剤定期投与
   年換算出血率の最小二乗平均値a）［95%信頼区間］（回/年）	39.86［33.05, 48.07］	3.20［2.10, 4.88］
   年換算出血率（最小二乗平均値a））の比（本剤投与期間/観察期間）［95%信頼区間］、p値b）	0.080 ［0.057, 0.113］、<0.0001
   a）出血回数に負の二項分布を仮定して、リンク関数をlogとし、治療群を因子、観察期間（対数年）をオフセット項とした一般化推定方程式（分散共分散構造は無構造） b）年換算出血率の比=0.5を帰無仮説とした両側検定、有意水準5%

   観察期間に定期補充療法を受けた83例（日本人患者4例を含む）の成績は下表のとおりであった。

   	観察期間（83例） 6ヵ月間の血液凝固因子製剤による定期補充療法	本剤投与期間（83例） 12ヵ月間の本剤定期投与
   年換算出血率の最小二乗平均値a）［95%信頼区間］（回/年）	7.90［5.14, 10.66］	5.09［3.40, 6.78］
   年換算出血率（最小二乗平均値a））の差（本剤投与期間－観察期間）［95%信頼区間］（回/年）	－2.81 ［－5.42, －0.20］
   a）出血回数に負の二項分布を仮定して、リンク関数をidentityとし、観察期間（年）、観察期間（年）と治療群の交互作用を因子、切片なしとした一般化推定方程式（分散共分散構造は無構造）

   本剤が投与された全患者での因果関係を否定できない有害事象の発現頻度は19.8%（23/116例）であり、主なものは注射部位そう痒感、そう痒症が各3.4%（4/116例）、注射部位紅斑、プロトロンビンフラグメント1・2増加が各2.6%（3/116例）、注射部位疼痛、注射部位腫脹、フィブリンDダイマー増加が各1.7%（2/116例）であった⁸⁾。,

2. 17.1.2 *国際共同第Ⅲ相臨床試験（B7841005試験、インヒビター保有コホート）（jRCT2080225164）

   成人及び青年（男性、12歳以上75歳未満）のインヒビター保有の重症血友病A又は中等症～重症^注）血友病B患者を対象とし、6ヵ月間の観察期間後に、本剤を初回に300mg皮下投与し、以降は1週間隔で1回150mgを皮下投与した。用量増量基準（体重50kg以上等）を満たした患者は、本剤投与6ヵ月後以降に300mg週1回皮下投与に増量可とした。観察期間における治療はバイパス止血製剤による出血時補充療法又は定期補充療法とした。
   主要評価項目は治療を要した出血の年換算出血率とし、6ヵ月間の観察期間と12ヵ月間の本剤投与期間の治療を要した出血の年換算出血率を比較した。観察期間に出血時補充療法を受けた48例（外国人データ）の成績は下表のとおりであり、年換算出血率の比（本剤投与期間/観察期間）の95%信頼区間の上限値は、事前に設定された評価基準である0.5を下回った。
   注）血液凝固第Ⅸ因子の活性値が2%以下

   	観察期間（48例） 6ヵ月間のバイパス止血製剤による出血時補充療法	本剤投与期間（48例） 12ヵ月間の本剤定期投与
   年換算出血率の最小二乗平均値a）［95%信頼区間］（回/年）	19.78［16.12, 24.27］	1.39［0.85, 2.29］
   年換算出血率（最小二乗平均値a））の比（本剤投与期間/観察期間） ［95%信頼区間］、p値b）	0.070 ［0.042, 0.118］、<0.0001
   a）出血回数に負の二項分布を仮定して、リンク関数をlogとし、治療群を因子、観察期間（対数年）をオフセット項とした一般化推定方程式（分散共分散構造は無構造） b）年換算出血率の比=0.5を帰無仮説とした両側検定、有意水準5%

   観察期間にバイパス止血製剤による定期補充療法を受けた3例（日本人患者1例を含む）では、治療を要した出血の年換算出血率の平均値(標準偏差)は、観察期間で7.61（2.95）、本剤投与期間で1.03（1.02）であった。
   本剤が投与された全患者での因果関係を否定できない有害事象の発現頻度は31.4%（16/51例）であり、主なものはフィブリンDダイマー増加が9.8%（5/51例）、プロトロンビンフラグメント1・2増加が5.9%（3/51例）、注射部位紅斑、注射部位疼痛、注射部位腫脹、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加、発疹が各3.9%（2/51例）であった⁹⁾。,

3. 17.1.3 *国際共同第Ⅲ相臨床試験（B7841007試験）（jRCT2041220046）

   B7841005試験を完了した成人及び青年のインヒビター保有又は非保有の男性血友病A又は血友病Bの患者を対象とし、本剤を定期投与したときの長期の安全性及び忍容性を主要目的として評価する実施中の非盲検延長試験である。
   本剤を投与された全患者での投与期間の中央値は903日、因果関係を否定できない有害事象の発現頻度は7.1%（11/154例）であり、主なものは注射部位内出血が1.9%（3/154例）、注射部位腫脹、発疹が各1.3%（2/154例）であった（データカットオフ：2025年5月）¹⁰⁾。,

マルスタシマブは外因系凝固経路を阻害する組織因子経路インヒビター（TFPI）のKunitzドメイン2（K2）を標的とするヒトモノクローナルIgG1抗体である。TFPIはK2を介して活性型血液凝固第Ⅹ因子の活性部位に結合し、これを阻害する¹¹⁾。マルスタシマブは、TFPIによる活性型血液凝固第Ⅹ因子の阻害を抑制することにより外因系凝固経路を増強する。

マルスタシマブは、プラズモン共鳴法によるin vitroタンパク質結合測定系においてヒトTFPI K2及びTFPI K1K2に結合したが、ヒトTFPI K1への結合はみられなかった¹²⁾。また、酵素発色法によるin vitro酵素反応測定系において、マルスタシマブは、TFPIによる活性型血液凝固第Ⅹ因子の阻害活性を抑制した¹³⁾。

マルスタシマブは、インヒビター保有患者を含む血友病A患者及び血友病B患者から採取した血漿のいずれにおいても、in vitro添加により希釈プロトロンビン時間の短縮及びトロンビン生成の増加を示し、止血作用を示した¹⁴⁾。

雄の血友病A（血液凝固第Ⅷ因子欠損）及び血友病B（血液凝固第Ⅸ因子欠損）モデルマウスを用いた重度の尾部出血モデルにおいて、マルスタシマブ投与による出血量の減少がみられた¹⁵⁾。