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1. 9.1.1 血液疾患のある患者

   白血球減少、好中球減少があらわれることがある。,

2. 9.1.2 化膿性髄膜炎及び脳膿瘍のある患者

   中枢神経症状があらわれることがある。,

3. 9.1.3 コケイン症候群の患者

   重度の肝毒性又は急性肝不全が発現し死亡に至ることがある。,

4. 9.1.4 心臓、循環器系機能障害のある患者

   本剤には、塩化ナトリウムが含まれるため、循環血液量を増やすことから心臓に負担をかけ、症状が悪化するおそれがある。

本剤には、塩化ナトリウムが含まれるため、水分、塩化ナトリウムの過剰投与に陥りやすく、症状が悪化するおそれがある。

血中濃度が上昇し、作用が増強するおそれがある。

1. 9.5.1 妊娠3ヵ月以内の女性

   有益性が危険性を上回ると判断される疾患の場合を除き、投与しないこと。胎盤関門を通過して胎児へ移行することが報告されている。,

2. 9.5.2 妊娠3ヵ月を過ぎた女性

   有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

授乳しないことが望ましい。母乳中へ移行することが報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

一般に、生理機能が低下している。

1. 11.1.1 中枢神経障害（頻度不明）

   脳症、痙攣、錯乱、幻覚、小脳失調等があらわれることがある。ふらつき、歩行障害、意識障害、構語障害、四肢のしびれ等の初期症状があらわれ、本剤による脳症が疑われた場合には、本剤の投与を中止すること。,

2. 11.1.2 末梢神経障害（頻度不明）

   四肢のしびれ、異常感等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

3. 11.1.3 無菌性髄膜炎（頻度不明）

   頸部硬直、発熱、頭痛、悪心・嘔吐あるいは意識混濁等を伴う無菌性髄膜炎があらわれることがある。

4. 11.1.4 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis:TEN）（頻度不明）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（頻度不明）
5. 11.1.5 急性膵炎（頻度不明）

   腹痛、背部痛、悪心・嘔吐、血清アミラーゼ値の上昇等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

6. 11.1.6 白血球減少（頻度不明）、好中球減少（頻度不明）

   ,

7. 11.1.7 肝機能障害（頻度不明）

   ,

8. 11.1.8 QT延長（頻度不明）、心室頻拍（Torsade de pointes を含む）（頻度不明）

本剤は調製不要の使い切り製剤であるため、残液は使用しないこと。

配合変化を起こす可能性があるので他の薬剤との混注を避けること。

マウスに長期経口投与した場合、肺腫瘍が、またラットでは乳腺腫瘍の発生が報告されているが、ハムスターの生涯投与試験では腫瘍はみられていないとの報告がある^14),15),16)。

1. 16.1.1 単回投与

   日本人健康成人6例にメトロニダゾール500mgを20分かけて単回点滴静注したときのメトロニダゾール及び活性代謝物であるヒドロキシメトロニダゾール［1-（2-hydroxyethyl）-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazole］の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータを以下に示す¹⁷⁾。

   

   表　日本人健康成人にメトロニダゾール500mgを単回点滴静注したときの薬物動態パラメータ［6例、幾何平均値（変動係数%）］

   	メトロニダゾール	ヒドロキシメトロニダゾール
   Cmax （μg/mL）	13.1 （23）	0.678 （67）
   Tmax （h）	0.32 （0.32-1.00）	12.0 （12.0-12.0）
   AUCinf （μg・h/mL）	161 （19）	27.4 （52）
   t1/2 （h）	12.4 （22）	18.8 （29）
   CL （L/h）	3.10 （19）	N/A
   Tmaxは中央値（範囲）、t1/2は算術平均値（変動係数%） N/A:算出していない

2. 16.1.2 反復投与

   日本人健康成人6例にメトロニダゾール500mgを20分かけて1日4回5日間反復点滴静注したとき、血漿中メトロニダゾール濃度は投与開始後約3日で定常状態に達し、反復投与開始3～5日目のトラフ濃度は28.0～30.4μg/mLであった。メトロニダゾールに対するヒドロキシメトロニダゾールの比はC_maxが0.13、AUC_0-6が0.15であった¹⁷⁾。

   表　日本人健康成人にメトロニダゾール500mgを反復点滴静注したときの薬物動態パラメータ［6例、幾何平均値（変動係数%）］

   	メトロニダゾール	ヒドロキシメトロニダゾール
   Cmax （μg/mL）	44.5 （13）	5.24 （32）
   Tmax （h）	0.41 （0.32-1.00）	1.50 （0.00-6.00）
   AUC0-6 （μg・h/mL）	206 （15）	28.3 （35）
   t1/2 （h）	13.4 （17）	21.9 （18）
   CL （L/h）	2.44 （16）	N/A
   Tmaxは中央値（範囲）、t1/2は算術平均値（変動係数%） N/A:算出していない

1. 16.3.1 組織・体液中濃度

   メトロニダゾール投与後、唾液、歯肉溝滲出液、腹腔液中及び母乳中に血中と同程度のメトロニダゾール濃度が認められている。またメトロニダゾールは脳膿瘍中、脳脊髄液中及び精漿中に移行するほか、胎盤を通過し、臍帯動脈血から胎児に移行する^{18),19),20),21),22),23),24),25),26)}（外国人データ）。,,,

   表　組織中又は体液中メトロニダゾール濃度

   組織/体液	投与量	採取時間 （投与後時間）	組織内濃度又は体液中濃度 （μg/g又はμg/mL）	血液中濃度 （μg/mL）
   唾液	500mg PO BID/TID	2時間	15.15	14.33
   歯肉溝滲出液	500mg PO BID/TID	2時間	12.86	14.33
   腹腔液	500mg IV SD	58分	7.2	10.7
   腹壁	1000mg IV SD	38分	2.6	25.1
   腹膜脂肪	1000mg IV SD	38分	2.7	25.1
   結腸壁	1000mg IV SD	156分	8.9	19.1
   胎盤	500mg IV SD	40分	3.5b）	13.5
   胎児a）	500mg IV SD	40分	9.0b）	13.5d）
   臍帯動脈血	500mg IV SD	20分	11.74c）	13.92
   母乳	400mg PO TID	2時間	15.52	17.46
   		8時間	9.07	9.87
   新生児a）	400mg PO TID	4-8時間	1.62	9.87d）
   精漿	250mg PO BID	2-3時間	7.0	8.7
   脳脊髄液	500mg PO BID	2-8時間	11.0-13.9	8.3-15.4
   脳膿瘍	400mg PO TID	不明	34.4-35.0	11.5-35.1
   	600mg IV TID	不明	45.0	12.5
   a:母体に投与したときの値、b:μg/mg、c:帝王切開時の濃度、d:母体の血液中濃度 PO:経口投与、IV:静脈内投与、SD:単回投与、BID:1日2回投与、TID:1日3回投与

2. 16.3.2 蛋白結合

   メトロニダゾールの血漿蛋白結合率は15%以下である^27),28)（外国人データ）。

主として肝臓で酸化及びグルクロン酸抱合を受け代謝され、代謝物としてヒドロキシメトロニダゾール、酸代謝物（1-acetic acid-2-methyl-5-nitroimidazole）、未変化体とヒドロキシメトロニダゾールのグルクロン酸抱合体及び硫酸抱合体が認められている。主代謝物であるヒドロキシメトロニダゾールへの代謝にはCYP2A6が関与している^29),30)（外国人データ）。

健康成人に¹⁴C-メトロニダゾールを単回静脈内投与したとき、投与量の約60%が尿中に、6%が糞中に排泄された²⁹⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者
   1. (1) 腎機能障害患者（血液透析患者を除く）

      腎機能障害患者を対象にメトロニダゾールを点滴静注したとき、メトロニダゾールの血漿中濃度推移は健康成人と大きく異ならず、メトロニダゾールのAUCに対する腎機能低下の明らかな影響は認められなかった。血中の酸代謝物は健康成人では認められなかったが、腎機能障害患者では認められた。ヒドロキシメトロニダゾール及び酸代謝物のAUCは腎機能低下に従って増加する傾向が認められた^31),32),33)（外国人データ）。

   2. (2) 血液透析患者

      血液透析を受けている腎機能障害患者4例を対象に、メトロニダゾール500mgを30分かけて単回点滴静注したとき、投与量の約45%が透析によって除去された^31),32),33)（外国人データ）。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   健康成人7例及び肝機能障害患者35例を対象に、メトロニダゾール500mgを20分かけて単回点滴静注したとき、肝機能障害の重症度に従い、メトロニダゾールのCLは減少し、t_1/2は延長した。また肝機能障害患者のAUC_0-24は健康成人と比較して有意に増加した³⁴⁾（外国人データ）。

   表　肝機能障害患者にメトロニダゾール500mgを単回点滴静注したときの薬物動態パラメータ（平均値±標準偏差）

   	健康成人	Child- Pugh A	Child- Pugh B	Child- Pugh C
   例数	7	14	9	12
   t1/2 （h）	7.4±2.2	10.7±2.3	13.5±5.1	21.5±12.7
   CL （mL/min/kg）	1.53±0.37	0.85±0.26	0.79±0.36	0.56±0.28
   AUC0-24 （μg・h/mL）	81.4±27.0	124.9±42.3	124.4±25.8	174.1±52.0

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

   腹腔内感染症^注1）ならびに骨盤内炎症性疾患^注2）及びその関連疾患患者30例を対象とし、1回500mgを1日3回点滴静注した。なお、重症又は難治性感染症に対しては、1日4回までの投与を可とした。好気性菌との混合感染を考慮し、セフトリアキソンナトリウムを併用した。結果は以下のとおりである。

   • 〈全対象疾患〉

     臨床効果（有効率）は、96.7%（29/30）であった。主な原因嫌気性菌であるバクテロイデス属に対する有効率及び細菌学的効果（菌消失率）は、共に100%（11/11）であった。

   • 〈腹腔内感染症^注1）〉

     臨床効果（有効率）は、100%（20/20）であった。

   • 〈骨盤内炎症性疾患^注2）〉

     臨床効果（有効率）は、90.0%（9/10）であった。
     また、副作用は38例中14例（36.8%）に認められた。その主な副作用は、下痢（23.7%）、悪心（5.3%）等であった³⁵⁾。
     注1:詳細診断名:腹膜炎及び腹腔内膿瘍
     注2:詳細診断名:ダグラス窩膿瘍、骨盤腹膜炎、卵管卵巣膿瘍、付属器膿瘍、卵巣膿瘍、子宮付属器炎、子宮内膜炎、子宮内感染

メトロニダゾールは、菌体又はアメーバ内の酸化還元系によって還元を受け、ニトロソ化合物（R-NO）に変化する。このR-NOが嫌気性菌に対する抗菌作用及び抗アメーバ作用を示す。また、反応途中で生成したヒドロキシラジカルがDNAを切断し、DNAらせん構造の不安定化を招く^36),37),38)。