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1. 9.1.1 統合失調症、双極性障害、うつ病等の精神疾患のある患者

   精神症状を悪化させることがある。

1. 9.2.1 重度の腎機能障害のある患者

   血中濃度が高くなるおそれがある。,,,

2. 9.2.2 血液透析を受けている患者

   本剤を投与する際には十分に観察を行うこと。血中濃度が高くなるおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。バレニクリン15mg/kg/日をラットの妊娠～授乳期間中に経口投与したところ、出生児に体重及び受胎能の低下と聴覚性驚愕反応の亢進が認められた。また、妊娠ウサギにバレニクリン30mg/kg/日を経口投与したところ、胎児の体重低下が認められた。

授乳中の女性には、治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒト母乳中への本剤の移行は不明であるが、動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている。

国内では小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

腎機能を確認し、重度腎機能障害が認められた場合には、用量調節を行うこと。本剤は主として腎排泄される。また、高齢者では腎機能が低下していることが多い。,,

1. 11.1.1 皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（頻度不明）、多形紅斑（頻度不明）

   皮疹等の症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

2. 11.1.2 血管浮腫（頻度不明）

   顔面、舌、口唇、咽頭、喉頭等の腫脹を症状とする血管浮腫があらわれることがある。

3. 11.1.3 意識障害（頻度不明）

   意識レベルの低下、意識消失等の意識障害があらわれることがある。

4. 11.1.4 肝機能障害（頻度不明）、黄疸（頻度不明）

   AST、ALT、γ-GTP等の上昇を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 海外で実施された心血管疾患を有する患者703例を対象とした本剤の有効性評価のためのランダム化二重盲検比較試験において、全試験期間における心血管イベント（心血管死、冠動脈疾患、脳血管疾患、末梢血管疾患）の発生割合は本剤投与群では7.1%（25/353）、プラセボ投与群では5.7%（20/350）［リスク差：1.4%、95%信頼区間-2.3%～5.0%］であったとの報告がある³⁾。また、上記試験を含む15のランダム化二重盲検比較試験の心血管イベント発生に関する安全性メタ解析において、投与期間及び投与期間+30日における主要心血管イベント（心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中）の発生割合及びハザード比は以下の通りであった。
   投与期間［発生割合：本剤投与群0.17%（7/4190）、プラセボ投与群0.07%（2/2812）、ハザード比：2.83、95%信頼区間0.76～10.55］⁴⁾。
   投与期間+30日［発生割合：本剤投与群0.31%（13/4190）、プラセボ投与群0.21%（6/2812）、ハザード比：1.95、95%信頼区間0.79～4.82］^4),5)。
   なお、安全性メタ解析に用いた主要心血管イベントは、主として心血管疾患を有する等の高リスク患者で起きたものである。
2. 15.1.2 海外で実施された12～19歳の喫煙者312例を対象とした本剤の有効性・安全性評価のための無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験において、主要評価項目の投与開始後第9～12週の4週間持続禁煙率は、バレニクリン群がプラセボ群と比較して統計学的に有意な増加を示さなかった。

1. 15.2.1 ラット自己摂取試験の結果から、バレニクリンは強化作用を有するが、その程度はニコチンより弱いことが示された⁶⁾。また、臨床試験成績から本剤が乱用される可能性は低いことが示された⁷⁾。
2. 15.2.2 バレニクリンを2年間投与したがん原性試験において、雄ラットでは、褐色脂肪腫が5mg/kg/日で65例中1例及び15mg/kg/日で65例中2例にみられた⁸⁾。本所見とヒトとの関連性は明らかではない。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人男性喫煙者14例にバレニクリン0.25、0.5、1及び2mgを食後単回投与した時の最高血漿中濃度（C_max）はそれぞれ1.32、2.45、4.97及び9.96ng/mL、血漿中濃度-時間曲線下面積（AUC）はそれぞれ26.2、50.0、104及び226ng・h/mLであり、用量の増加に伴い増加した。最高血漿中濃度到達時間（T_max）の平均値はいずれの投与量においても約3時間であった。血漿中濃度半減期（t_1/2）の平均値は0.25、0.5、1及び2mg投与に対し、それぞれ13.1、14.5、18.4及び19.3時間であった⁹⁾。

   

   投与量 （mg）	n	Cmax （ng/mL）	Tmax （h）	t1/2 （h）	AUC （ng・h/mL）
   0.25	12	1.32±0.11	2.75±1.06	13.1±2.10	26.2±3.88
   0.5	11	2.45±0.24	2.36±0.92	14.5±2.40	50.0±5.88
   1	12	4.97±0.56	2.75±0.75	18.4±3.15	104±10.8
   2	11	9.96±1.25	3.09±1.38	19.3±2.17	226±46.9
   （平均値±標準偏差） 注）本剤の承認用量は1回1mgまでである。

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人男性喫煙者12例にバレニクリン0.5及び1mg1日2回を14日間反復経口投与した時、バレニクリン濃度は投与4日目には定常状態に達し、単回投与試験の結果から予想される蓄積を上回る値は認められなかった¹⁰⁾。

   

   薬物動態 パラメータ	0.5mg投与群（n=8）			1mg投与群（n=8）
   	投与1日目	投与14日目		投与1日目	投与14日目
   AUCτa）（ng・h/mL）	21.79±3.02	58.48±10.38		42.68±6.14	116.00±29.27
   Cmaxa）（ng/mL）	2.62±0.32	5.94±1.06		5.29±0.89	11.95±2.86
   Tmaxa）（h）	3.13±0.99	3.50±0.93		2.50±0.93	3.13±0.64
   t1/2（h）	NA	27.98±4.52		NA	24.21±3.46
   Racτa）	2.700±0.400			2.697±0.316
   CLr（mL/min）	79.02±14.84	83.70±14.86		99.25±23.66	90.46±19.97
   （平均値±標準偏差） a）1日2回投与の1回目投与間隔（0～12時間）における値 NA：算出せず Racτ：累積係数は投与14日及び1日目の投与のAUC0-12から算出した CLr：腎クリアランス

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人喫煙者12例にバレニクリン1mgを空腹時及び食後に単回経口投与し、薬物動態を比較した。C_max及びAUCは空腹時投与と食後投与の間で同等の値を示したことから、バレニクリンの薬物動態に対する食事の影響はない¹¹⁾（外国人データ）。

ヒト血漿蛋白結合率は低く（20%以下）、高齢者及び腎機能障害患者の試験から得られたヒト血漿蛋白結合率も同様であった¹²⁾。

In vitroにおいてヒト肝ミクロソーム分画及びヒトリコンビナントUGTとバレニクリンをインキュベーションした時、ヒト肝ミクロソームでは代謝されず、UGT2B7によりN-カルバモイルグルクロン酸抱合体のみが生成された^13),14)。

1. 16.5.1 バレニクリンの腎排泄は主として糸球体濾過によるものであるが、有機カチオントランスポーターOCT-2を介した尿細管からの分泌排泄も一部寄与している¹⁴⁾。
2. 16.5.2 健康成人男性（外国人）6例に¹⁴C-標識バレニクリン1mgを単回経口投与した時、投与148時間後までに投与放射能の87.1%及び0.9%が、それぞれ尿中及び糞中に排泄された。尿中に排泄された放射能のほとんどが未変化体（投与放射能の80.5%、尿中に排泄された放射能の91.6%）であったことから、経口投与されたバレニクリンの吸収率は高く、肝代謝をほとんど受けずに主として未変化体として尿中排泄される¹⁵⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   軽度の腎機能障害を有する被験者（クレアチニン・クリアランス（CL_CR）推定値：50mL/分<CL_CR≤80mL/分）では、バレニクリンの薬物動態に対する腎機能障害の影響は認められなかった。中等度（CL_CR推定値：30mL/分≤CL_CR≤50mL/分）及び重度（CL_CR推定値：CL_CR<30mL/分）の腎機能障害を有する被験者では、腎機能が正常な被験者（CL_CR推定値：CL_CR>80mL/分）と比較してバレニクリンの全身曝露量がそれぞれ1.5倍及び2.1倍に増加した。また、週3回3時間の透析を行っている腎疾患を有する被験者では、バレニクリンの全身曝露量が2.7倍に増加した。なお、血液透析での除去率を検討した結果、血液透析は健康被験者における腎機能とほぼ同程度の排泄効果があると考えられた¹⁶⁾（外国人データ）。,,,,,

   薬物動態 パラメータ	試験群	対照群	幾何平均値（LS平均）		比a） （%）	比の 90%信頼区間
   			試験群	対照群
   AUC0-τb） （ng・h/mL）	軽度 中等度 重度 透析患者c）	正常	58.68 84.38 114.91 150.79	55.55	105.64 151.92 206.88 271.48	（79.35,140.65） （114.11,202.26） （155.38,275.43） （203.91,361.44）
   Cmax （ng/mL）	軽度 中等度 重度 透析患者c）	正常	3.67 4.83 6.10 7.30	3.99	91.92 120.98 152.97 183.03	（70.33,120.15） （92.56,158.13） （117.04,199.94） （140.04,239.23）
   LS平均：最小2乗平均 a）（試験群/対照群）×100 b）0.5mg1日1回投与後のAUC0-24 c）透析患者：週3回の血液透析を行っている腎疾患患者

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   バレニクリンはその大部分が未変化体として尿中に排泄され、ほとんど肝代謝を受けないことから、バレニクリンの薬物動態は肝障害の影響を受けないことが予測される。

3. 16.6.3 高齢者

   健康高齢男女喫煙者16例（65～75歳）にバレニクリンを反復投与（1mg1日1回又は1日2回7日間）した時、バレニクリンの高齢喫煙者における薬物動態は、非高齢喫煙者と同様であった¹²⁾（外国人データ）。

4. 16.6.4 小児

   12～17歳の喫煙者22例にバレニクリン0.5及び1mgを単回投与した時、バレニクリンの薬物動態はほぼ用量に比例し、全身曝露量及び腎クリアランスは、健康成人被験者と同様であった¹⁷⁾（外国人データ）。

1. 16.7.1 In vitro試験

   バレニクリンは肝ミクロソームによるチトクロームP450酵素（1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1及び3A4/5）の基質代謝を阻害しなかった（IC50>6,400ng/mL）。また、バレニクリンはヒト肝細胞のチトクロームP450酵素1A2及び3A4の活性を誘導しなかった。ヒト腎トランスポーター（hOCT-2、hOAT-1、hOAT-3、hOCTN-1又はhOCTN-2）を発現させたヒト胎児腎細胞への取り込みを検討した結果、バレニクリンはhOCT-2の基質であることが示され、シメチジン（1mM、OCT-2の阻害剤）によってバレニクリンの取り込みは部分的に阻害された^18),19)。

2. 16.7.2 臨床試験
   1. (1) シメチジン

      健康成人喫煙者12例にシメチジンを反復投与（300mg1日4回5日間）し、2日目にバレニクリン2mgを単回併用投与した時のバレニクリンの薬物動態は、バレニクリン単独投与時に比べて全身曝露量が約29%増加し（90%信頼区間：21.5%、36.9%）、投与48時間後までの腎クリアランスは約25%低下した²⁰⁾（外国人データ）。
      注）本剤の承認用量は1回1mgまでである。

   2. (2) その他の薬剤

      メトホルミン、ジゴキシン及びワルファリンとの相互作用について臨床成績により検討しているが、バレニクリン併用による薬物動態学的相互作用は認められなかった^21),22),23)（外国人データ）。

3. 16.7.3 他の禁煙補助薬（ニコチン代替療法）との併用

   喫煙者22例に経皮吸収ニコチン製剤（21mg/日）とバレニクリン（1mg1日2回）を併用反復投与（ニコチン14日間反復貼付期間中3日目からバレニクリン反復投与）した時、ニコチンの薬物動態に対する影響はなかったが、14日目に測定した最高血圧の平均値に統計学的に有意な低下（平均2.6mmHg）が認められた。副作用は経皮吸収ニコチン製剤単独投与群17例中14例（82.4%）、併用投与群22例中17例（77.3%）に認められた。嘔気、頭痛、嘔吐、浮動性めまい、消化不良及び疲労は併用投与群で多く認められ、その発現率は経皮吸収ニコチン製剤単独投与群で嘔気7例（41.2%）、頭痛4例（23.5%）、嘔吐2例（11.8%）、浮動性めまい1例（5.9%）、消化不良1例（5.9%）及び疲労3例（17.6%）、併用投与群で嘔気14例（63.6%）、頭痛11例（50.0%）、嘔吐7例（31.8%）、浮動性めまい7例（31.8%）、消化不良5例（22.7%）及び疲労6例（27.3%）であったが、いずれの有害事象も安全性上の問題は認められなかった。なお、これらの有害事象は他の試験のバレニクリン単独投与でも認められている。また、本試験で検討したニコチン代替療法を含め、本剤を他の禁煙補助薬と併用した場合の安全性及び有効性に関する試験は行われていない²⁴⁾（外国人データ）。

1. 17.1.1 国内後期第Ⅱ相用量反応試験

   禁煙を希望する喫煙者を対象とした12週間投与の二重盲検比較試験において、主要評価項目の第9～12週の4週間持続禁煙率は、バレニクリン1mg1日2回投与群で65.4%（85/130例）、プラセボ群で39.5%（51/129例）であり、バレニクリン1mg1日2回投与群はプラセボ群と比較して統計学的に有意に高かった。また、第9～52週の持続禁煙率もプラセボ群と比較して優れていた。さらに、プラセボ群と比べて、離脱症状、タバコに対する切望感、喫煙から得られる満足感を軽減した。

   薬剤名	第9～12週の4週間持続禁煙率a）			第9～52週の持続禁煙率b）
   	%（n/N）	オッズ比c） （95%信頼区間）	p値c）	%（n/N）	オッズ比c） （95%信頼区間）	p値c）
   バレニクリン 1mg1日2回	65.4 （85/130）	2.98 （1.78,4.99）	<0.0001	34.6 （45/130）	1.81 （1.04,3.17）	0.0355
   バレニクリン 0.5mg1日2回	55.5 （71/128）	1.94 （1.17,3.22）	0.0095	28.9 （37/128）	1.38 （0.78,2.46）	0.2645
   バレニクリン 0.25mg1日2回	54.7 （70/128）	1.88 （1.14,3.12）	0.0134	27.3 （35/128）	1.25 （0.70,2.23）	0.4456
   プラセボ	39.5 （51/129）	-	-	23.3 （30/129）	-	-
   a）主要評価項目 b）副次的評価項目 c）対プラセボ

   副作用の発現率は、バレニクリン0.25mg群で43.1%、0.5mg群で42.6%、1mg群で53.8%及びプラセボ群で28.6%であった。発現率5%以上の副作用は、上腹部痛、便秘、嘔気及び頭痛であった²⁵⁾。

2. 17.1.2 外国後期第Ⅱ相用量反応試験

   禁煙を希望する喫煙者を対象とした12週間投与の二重盲検比較試験において、主要評価項目の第9～12週の4週間持続禁煙率は、バレニクリン1mg1日2回投与群ではプラセボ群と比較して統計学的に有意に高かった。また、第9～52週の持続禁煙率もプラセボ群と比較して優れていた。

   薬剤名	第9～12週の4週間持続禁煙率a）			第9～52週の持続禁煙率b）
   	%（n/N）	オッズ比c） （95%信頼区間）	p値c）	%（n/N）	オッズ比c） （95%信頼区間）	p値c）
   バレニクリン 1mg1日2回	55.0 （71/129）	10.23 （5.24,19.98）	<0.0001	25.6 （33/129）	9.02 （3.33,24.43）	<0.0001
   バレニクリン 0.5mg1日2回	41.1 （53/129）	5.34 （2.75,10.36）	<0.0001	18.6 （24/129）	5.76 （2.09,15.89）	0.0001
   プラセボ	12.4 （15/121）	-	-	4.1 （5/121）	-	-
   a）主要評価項目 b）副次的評価項目 c）対プラセボ

   国内外の後期第Ⅱ相用量反応試験において、第9～12週の4週間持続禁煙率及び第9～52週持続禁煙率はバレニクリンの用量に依存して上昇した。

   

   

   副作用の発現率は、バレニクリン0.5mg非漸増群で66.1%、0.5mg漸増群で56.6%、1mg非漸増群で73.4%、1mg漸増群で68.2%、プラセボ群で48.8%であった。いずれかのバレニクリン群で発現率15%以上の副作用は、嘔気、不眠症及び異常な夢であった^26),27)。

3. 17.1.3 国内再投与試験

   バレニクリンを再投与した際の安全性を評価する目的で、国内後期第Ⅱ相用量反応試験の第9～12週に持続禁煙できなかった喫煙者42例に本剤を12週間再投与したところ、安全性に問題がないことが示された。報告された有害事象とその発現頻度及び重症度は、国内後期第Ⅱ相用量反応試験と同様であった。また、本剤の再投与により持続禁煙に成功した被験者が認められた。
   副作用の発現率は、バレニクリン0.25mg群で35.7%、0.5mg群で36.4%、1mg群で38.5%、プラセボ群で25.0%であった。いずれかのバレニクリン群で発現率20%以上の副作用は、嘔気であった²⁸⁾。

4. 17.1.4 外国第Ⅲ相比較検証試験（2試験）

   12週間投与のプラセボを対照とした2つの二重盲検比較試験において、主要評価項目の第9～12週の4週間持続禁煙率は、バレニクリン1mg1日2回投与群でプラセボ群と比較して統計学的に有意に高かった。

   試験	薬剤名	第9～12週の 4週間持続禁煙率a）			第9～52週の 持続禁煙率b）
   		%（n/N）	オッズ比c） （95%信頼区間）	p値c）	%（n/N）	オッズ比c） （95%信頼区間）	p値c）
   試験1	バレニクリン 1mg1日2回	44.4 （155/349）	3.91 （2.74,5.59）	<0.0001	22.1 （77/349）	3.13 （1.97,4.97）	<0.0001
   	プラセボ	17.7 （61/344）	-	-	8.4 （29/344）	-	-
   試験2	バレニクリン 1mg1日2回	44.0 （151/343）	3.85 （2.69,5.50）	<0.0001	23.0 （79/343）	2.66 （1.72,4.11）	<0.0001
   	プラセボ	17.7 （60/340）	-	-	10.3 （35/340）	-	-
   a）主要評価項目 b）副次的評価項目 c）対プラセボ

   試験1において副作用の発現率は、バレニクリン群で69.1%、プラセボ群で53.2%であった。試験2において副作用の発現率は、バレニクリン群で67.6%、プラセボ群で55.3%であった^29),30),31)。

5. 17.1.5 外国第Ⅲ相禁煙維持療法試験

   バレニクリン1mg1日2回を非盲検下で12週間投与し、第12週までに禁煙できた患者にバレニクリン1mg1日2回又はプラセボを二重盲検下で12週間追加投与し、禁煙維持に対する本剤の有効性及び安全性を評価した。主要評価項目の第13～24週の持続禁煙率は、バレニクリン1mg1日2回投与群で70.6%（425/602例）であり、プラセボ群の49.8%（301/604例）と比較して統計学的に有意に高かった。

   薬剤名	第13～24週持続禁煙率a）			第13～52週持続禁煙率b）
   	%（n/N）	オッズ比c） （95%信頼区間）	p値c）	%（n/N）	オッズ比c） （95%信頼区間）	p値c）
   バレニクリン 1mg1日2回	70.6 （425/602）	2.47 （1.95,3.15）	<0.0001	44.0 （265/602）	1.35 （1.07,1.70）	0.0126
   プラセボ	49.8 （301/604）	-	-	37.1 （224/604）	-	-
   a）主要評価項目 b）副次的評価項目 c）対プラセボ

   

   非盲検期において副作用の発現率は、バレニクリン群で70.3%、二重盲検期において副作用の発現率は、バレニクリン群で16.9%、プラセボ群で15.4%であった^32),33)。

6. 17.1.6 外国臨床試験において、最大3%の患者でバレニクリンの投与終了によって易刺激性、喫煙衝動、抑うつ、あるいは不眠症の増強が認められた。

バレニクリンは、α₄β₂ニコチン受容体に対して高い結合親和性をもつ、ニコチン受容体の部分作動薬である。バレニクリンが脳内のα₄β₂ニコチン受容体に結合すると、ニコチンを遮断して喫煙による満足感を抑制する（拮抗作用）。同時に、ニコチンの作用で放出されるよりも少量のドパミンを放出させ、禁煙に伴う離脱症状やタバコに対する切望感を軽減する（刺激作用）。

バレニクリンはヒト大脳皮質のα₄β₂ニコチン受容体に高親和性に結合するが（Ki値=0.15nmol/L）、その他検討したニコチン受容体（α₃β₄、α₇、α₁βγδ受容体）やムスカリン受容体及びコリントランスポーターにはほとんど結合しなかった^34),35)。

1. 18.3.1 バレニクリンは、ニコチンと同様、アフリカツメガエル卵母細胞やヒト胎児腎細胞に発現させたヒトα₄β₂ニコチン受容体の内向き電流を惹起し、ラット線条体切片やラット側坐核のドパミン遊離及びドパミン代謝回転を亢進させたが、その作用はニコチンより弱かった^{34),36),37),38)}。
2. 18.3.2 バレニクリンは、ニコチンと併用するとニコチン作用を抑制した。特に、ラット側坐核におけるニコチンによるドパミン遊離作用を抑制した^{34),36),37),38)}。

バレニクリンはニコチン依存ラットにおけるニコチン自己摂取行動を抑制した³⁹⁾。