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1. 9.1.1 中枢・精神神経障害のある患者又はその既往歴のある患者

   中枢・精神神経障害が増悪することがある。

2. 9.1.2 痙攣発作のある患者

   症状が増悪することがある。

3. 9.1.3 甲状腺機能障害又はその既往歴のある患者

   甲状腺機能障害が悪化することがある。

4. 9.1.4 骨髄機能抑制のある患者

   重度の白血球減少、血小板減少を起こすことがあり、感染症や出血傾向を合併しやすい。

5. 9.1.5 糖尿病の患者又はその既往歴、家族歴のある患者、耐糖能障害のある患者

   糖尿病が増悪又は発症するおそれがある。

6. 9.1.6 心疾患のある患者又はその既往歴のある患者

   心疾患が増悪することがある。

7. 9.1.7 間質性肺炎のある患者又はその既往歴のある患者

   間質性肺炎が増悪又は再発することがある。

8. 9.1.8 自己免疫疾患（ただし自己免疫性肝炎を除く）又はその素因のある患者

   定期的に検査を行うなど観察を十分に行い、慎重に投与すること。疾患が増悪又は顕性化することがある。

9. 9.1.9 高血圧症の患者

   脳出血等の脳血管障害があらわれることがある。

10. 9.1.10 アレルギー素因のある患者

1. 9.2.1 重度の腎機能障害のある患者

   腎障害が悪化するおそれがある。

1. 9.3.1 重度の肝機能障害のある患者（ただし非代償性肝疾患の患者又は自己免疫性肝炎の患者を除く）

   肝障害が悪化するおそれがある。

妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後一定期間は適切な避妊法を用いるように指導すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。本剤のカニクイザルを用いた胚・胎児発生に関する実験において、AUC比較で臨床曝露量未満に相当する用量から流産及び胚死亡が認められている¹⁾。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。他のインターフェロン製剤においてラットで乳汁中への移行が認められている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を十分に観察しながら、慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。

• ＜効能共通＞

1. 11.1.1 *抑うつ・うつ病、自殺企図、躁状態、攻撃的行動

   抑うつ（頻度不明）、うつ病（1%未満）、自殺企図（頻度不明）があらわれることがある。また、躁状態（頻度不明）、攻撃的行動（頻度不明）があらわれ、他害行為に至ることがある。不眠、不安、焦燥、興奮、攻撃性、易刺激性等があらわれた場合には投与を中止するなど、投与継続の可否について慎重に検討すること。また、これらの症状が認められた場合には、投与終了後も観察を継続することが望ましい。

2. 11.1.2 意識障害、失神、見当識障害、痙攣、昏睡、せん妄、錯乱、幻覚、認知症様症状（特に高齢者）（いずれも頻度不明）
3. 11.1.3 **甲状腺機能障害

   甲状腺機能亢進（1.1%）又は低下（1.5%）が増悪又は発症することがある。甲状腺機能の管理が難しい場合には、投与の中止を考慮すること。

4. 11.1.4 糖尿病（頻度不明）

   糖尿病が増悪又は発症することがあり、糖尿病性ケトアシドーシス、昏睡に至ることがある。

5. 11.1.5 **心臓障害

   心筋症（頻度不明）、心不全（頻度不明）、心筋梗塞（頻度不明）、狭心症（頻度不明）、不整脈（心房細動、心室性頻脈等）（1%未満）等があらわれることがある。

6. 11.1.6 間質性肺炎（頻度不明）

   発熱、咳嗽、呼吸困難等の呼吸器症状、また、胸部X線異常があらわれた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。

7. 11.1.7 眼障害

   網膜症（頻度不明）等があらわれることがあるので、網膜出血、軟性白斑及び糖尿病網膜症の増悪に注意すること。

8. 11.1.8 **肝機能障害（37.3%）

   黄疸や著しいトランスアミナーゼの上昇を伴う肝機能障害があらわれた場合には速やかに投与を中止し、適切な処置を行うこと。

9. 11.1.9 急性腎障害（頻度不明）

   急性腎障害、ネフローゼ症候群等があらわれることがある。

10. 11.1.10 皮膚障害（頻度不明）

    中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis: TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）等の重篤な皮膚障害があらわれることがある。

11. 11.1.11 感染症（頻度不明）

    易感染性となり、敗血症、肺炎等があらわれることがある。

12. 11.1.12 消化管障害（頻度不明）

    消化管出血（下血、血便等）、消化性潰瘍、虚血性大腸炎等があらわれることがある。

13. 11.1.13 **骨髄抑制

    白血球数減少（8.6%）、血小板数減少（2.2%）、汎血球減少症（頻度不明）、無顆粒球症（頻度不明）、白血球減少症（6.3%）、血小板減少症（8.2%）、貧血（13.1%）等があらわれることがある。

14. 11.1.14 出血

    脳出血（頻度不明）等があらわれることがある。

15. 11.1.15 血栓塞栓症 （頻度不明）

    脳梗塞、肺塞栓症等があらわれることがある。

16. 11.1.16 自己免疫疾患（頻度不明）

    自己免疫現象によると思われる症状・徴候［肝炎、溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病（ITP）、潰瘍性大腸炎、関節リウマチ、乾癬、全身性エリテマトーデス、血管炎、フォークト・小柳・原田病等］があらわれることがある。

17. 11.1.17 溶血性尿毒症症候群（HUS）、血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）（頻度不明）

    血小板減少、貧血、腎不全を主徴とするHUS、TTPがあらわれることがある。

18. 11.1.18 過敏症

    ショック（頻度不明）等があらわれることがあるので、不快感、口内異常、ぜん鳴、眩暈、便意、発汗、血圧低下等があらわれた場合には投与を直ちに中止すること。

1. 14.1.1 本剤は他の製剤との混注を行わないこと。

1. 14.2.1 注射部位を腹部、大腿等広範に求め、同一部位に短期間に繰り返し投与しないこと。

臨床試験において、本剤に対する抗体の産生が報告されている。

1. 16.1.1 単回投与

   日本人健康成人男子18名に本剤100、200及び300μgを単回皮下投与した際の血清中濃度及び薬物動態パラメータ、並びに血清中濃度の推移を以下に示す⁴⁾。

   薬物動態パラメータ

   投与量	Cmax(ng/mL)	AUC0-inf(ng・h/mL)	Tmax注3)(h)	t1/2(h)
   100μg(N＝6)	8.421±2.980	1927±1046	110.73(95-170.73)	68.95±44.91
   200μg(N＝6)	35.21±11.19	6517±2251	108.07(36-168.28)	67.11±51.46
   300μg(N＝6)	41.40±15.47	7843±1345	108.08(36-239.77)	66.52±48.75
   平均±標準偏差 注3) 中央値(最小値－最大値)

   

• ＜真性多血症＞

1. 17.1.1 **国内第II相試験^2)，3)

   標準的な治療が困難な真性多血症患者^注4)を対象とした、非盲検非対照試験において、本剤100μg（ヒドロキシカルバミド（HU）による治療下の場合は50μg）を開始用量として2週に1回皮下投与し、その後は血液学的完全奏効（CHR）^注5)を達成するよう50～500μgの範囲で2週に1回皮下投与することとされ^注6)、最大12カ月投与することとされた。主要評価項目とされた本剤投与9及び12カ月の両時点において中央判定によるCHRを達成した患者の割合［95%信頼区間］（%）は27.6［12.7、47.2］（8/29例）であった。副作用発現頻度は、100%（29/29例）であった。主な副作用は、脱毛症55.2%（16/29例）、疲労27.6%（8/29例）、インフルエンザ様疾患27.6%（8/29例）、ALT増加20.7%（6/29例）等であった。

   注4) 次の①～③のいずれかに該当する患者が標準的な治療が困難なPV患者とされた。①長期の治療が想定される若年患者。②リスク分類が低リスクであるものの疾患に関連する症状及び徴候により細胞減少療法が推奨される患者。③HUの治療歴があり、欧州白血病ネット（ELN）基準に基づくHUに不耐容の患者。なお、症候性脾腫を有する患者及びELN基準に基づきHUに治療抵抗性の患者は除外された。
   注5) 過去3カ月間で瀉血を要さず、ヘマトクリット（Ht）値が45%未満、白血球数が10×10⁹/L以下かつ血小板数が400×10⁹/L以下と定義。
   注6) 本剤投与開始時点でHUが投与されている場合には、本剤の増量と並行して、HUを適切に漸減することとされた。

2. 17.1.2 *国内第Ⅲ相試験⁶⁾

   標準的な治療が困難な真性多血症患者^注7)を対象とした、非盲検非対照試験において、本剤250μgを開始用量とし、忍容性に問題がなければ2週後に350μg、さらに2週後に500μgへ増量し、2週に1回皮下投与することとされ^注8)、最大24週投与することとされた。主要評価項目とされた本剤投与24週時点での各医療機関の測定結果に基づくCHRを達成した患者の割合［95％信頼区間］（％）は57.1［34.9、78.2］（12/21例）であった。
   副作用発現頻度は、100％（21/21例）であった。主な副作用は、尿中β2ミクログロブリン増加76.2％（16/21例）、脱毛症47.6％（10/21例）、AST増加28.6％（6/21例）、ALT増加23.8％（5/21例）等であった。安全性又は忍容性に懸念がみられた場合は、用量を前段階の用量に減量した。

   注7) 既存治療が効果不十分又は不適当な真性多血症患者が対象とされた。なお、症候性脾腫を有する患者及びルキソリチニブリン酸塩による治療歴のある患者は除外された。
   注8) HUが投与されている場合には、本剤投与開始前にHUの投与を中止することとされた。

• **＜本態性血小板血症＞

1. 17.1.3 ** 国際共同第Ⅲ相試験^7)，8)

   ヒドロキシカルバミド（HU）に抵抗性又は不耐容の高リスクの本態性血小板血症患者^注9)を対象とした、無作為化非盲検比較試験において、本剤の有効性及び安全性をアナグレリドと比較した。本剤250μgを開始用量とし、忍容性に問題がなければ2週後に350μg、さらに2週後に500μgへ増量し、2週に1回皮下投与することとされ、最大52週投与することとされた。
   主要評価項目とされた修正欧州白血病ネット（ELN）基準に基づく持続奏効を達成した患者の割合^注10)は、本剤群が42.9％（39/91例）、アナグレリド群が6.0％（5/83例）であり、両群の差［95％信頼区間］（％）は36.5［25.4、47.7］であった（p<0.0001、有意水準（両側）0.05）。
   副作用発現頻度は、本剤群で86.8％（79/91例）であった。主な副作用は、本剤群でAST増加31.9％（29/91例）、ALT増加31.9％（29/91例）、尿中β2ミクログロブリン増加23.1％（21/91例）、貧血23.1％（21/91例）等であった。

   注9) スクリーニング時に年齢60歳超かつJAK2 V617F陽性、又は疾患関連の血栓症若しくは出血の既往歴を有する患者。なお、末梢血白血球数が10×10⁹/L以上の患者が対象とされた。
   注10) 以下の①～④をすべて満たす患者の割合
   ①治験薬投与開始後9カ月及び12カ月の両時点における末梢血球数の奏効（血小板数400×10⁹/L以下、かつ白血球数9.5×10⁹/L未満）
   ②治験薬投与開始後9カ月及び12カ月の両時点におけるMPN-SAF TSSに基づく大幅な症状改善又は非進行
   ③治験薬投与開始後9カ月及び12カ月の両時点における疾患関連症状（脾腫）の改善又は非進行
   ④治験薬投与開始6カ月目から12カ月後までの間にETに関連する重大な出血性又は血栓性事象の非発現

ロペグインターフェロン　アルファ-2bは、Ⅰ型インターフェロン（IFN）受容体に結合し、ヤヌスキナーゼ（JAK）1及びチロシンキナーゼ（TYK）2の活性化を介して、下流のシグナル伝達分子のリン酸化を増加し、IFN誘導遺伝子の発現を増加させ、細胞周期の停止及びアポトーシス誘導を引き起こすこと等により、腫瘍増殖抑制作用を示すと推測されている。しかし、真性多血症（PV）患者での効果の発現機序については不明である。

ロペグインターフェロン　アルファ-2bは、in vitroにおいて、変異型JAK2（V617F）を有するヒトPV患者由来造血前駆細胞により産生される赤血球数を減少させた。