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1. 9.1.1 自己免疫疾患の合併又は慢性的若しくは再発性の自己免疫疾患の既往歴のある患者

   免疫関連の副作用が発現又は増悪するおそれがある。

2. 9.1.2 間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者

   間質性肺疾患が発現又は増悪するおそれがある。,,

3. 9.1.3 臓器移植歴（造血幹細胞移植歴を含む）のある患者

   本剤の投与により移植臓器に対する拒絶反応又は移植片対宿主病が発現するおそれがある。

4. 9.1.4 結核の感染又は既往を有する患者

   結核を発症するおそれがある。

妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後4ヵ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。本剤を用いた生殖発生毒性試験は実施していないが、妊娠マウスに抗PD-1抗体又は抗PD-L1抗体を投与すると、流産率が増加することが報告されていることから、妊娠中の女性に対する本剤の投与は、胎児に対して有害な影響を及ぼす可能性がある。また、ヒトIgGは母体から胎児へ移行することが知られている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。本剤のヒト乳汁中への移行に関するデータはないが、ヒトIgGは乳汁中に移行することから、本剤も移行する可能性がある。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 間質性肺疾患（1.7%）,,
2. 11.1.2 肝不全、肝機能障害、肝炎

   肝不全（頻度不明）、AST、ALT、γ-GTP、Al-P、ビリルビン等の上昇を伴う肝機能障害（2.8%）、肝炎（0.7%）があらわれることがある。

3. 11.1.3 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）（頻度不明）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（頻度不明）、多形紅斑（頻度不明）
4. 11.1.4 大腸炎（1.6%）、小腸炎（0.3%）、重度の下痢（1.4%）

   持続する下痢、腹痛、血便等の症状があらわれた場合には、本剤の投与を中止する等の適切な処置を行うこと。

5. 11.1.5 甲状腺機能障害

   甲状腺機能低下症（0.2%）、甲状腺機能亢進症（頻度不明）、甲状腺炎（頻度不明）等の甲状腺機能障害があらわれることがある。

6. 11.1.6 副腎機能障害

   副腎機能不全（0.7%）等の副腎機能障害があらわれることがある。

7. 11.1.7 下垂体機能障害

   下垂体炎（頻度不明）、下垂体機能低下症（0.3%）等の下垂体機能障害があらわれることがある。

8. 11.1.8 1型糖尿病

   1型糖尿病（劇症1型糖尿病を含む）（0.5%）があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシスに至るおそれがある。1型糖尿病が疑われた場合には、本剤の投与を中止し、インスリン製剤の投与等の適切な処置を行うこと。

9. 11.1.9 膵炎（頻度不明）
10. 11.1.10 腎障害

    腎不全（0.7%）、尿細管間質性腎炎（頻度不明）、糸球体腎炎（頻度不明）等の腎障害があらわれことがある。

11. 11.1.11 心筋炎（0.3%）、心膜炎（頻度不明）
12. 11.1.12 筋炎（0.3%）
13. 11.1.13 重症筋無力症（頻度不明）

    重症筋無力症によるクリーゼのため急速に呼吸不全が進行することがあるので、呼吸状態の悪化に十分注意すること。

14. 11.1.14 脳炎（0.7%）
15. 11.1.15 神経障害

    末梢性ニューロパチー（0.2%）、ギラン・バレー症候群（0.9%）等の神経障害があらわれることがある。

16. 11.1.16 重篤な血液障害

    免疫性血小板減少症（頻度不明）、溶血性貧血（頻度不明）、無顆粒球症（4.0%）、発熱性好中球減少症（頻度不明）等の重篤な血液障害があらわれることがある。

17. 11.1.17 静脈血栓塞栓症

    深部静脈血栓症（0.2%）、肺塞栓症（頻度不明）等の静脈血栓塞栓症があらわれることがある。

18. 11.1.18 結核（頻度不明）
19. 11.1.19 Infusion reaction（0.5%）

    Infusion reactionが認められた場合には、本剤の投与中止等の適切な処置を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること。

1. 14.1.1 バイアルを振盪しないこと。
2. 14.1.2 調製前に、粒子状物質や変色の有無を目視により確認すること。溶液が濁っている場合、又は微粒子が認められる場合には、バイアルを廃棄すること。

1. 14.2.1 バイアルは振らずに静かに反転させ、必要量をバイアルから抜き取り、日局生理食塩液の点滴バッグに注入し、最終濃度を2～5mg/mLとする。点滴バッグをゆっくり反転させて混和すること。
2. 14.2.2 本剤は保存料を含まない。希釈後は速やかに使用すること。
3. 14.2.3 希釈液をすぐに使用せず保管する場合には、希釈から投与終了までの時間を2～8℃で24時間以内とすること。希釈液を冷所保存した場合には、投与前に点滴バッグを常温に戻すこと。
4. 14.2.4 希釈液は凍結させないこと。
5. 14.2.5 本剤は1回使用の製剤である。バイアル中の残液は廃棄すること。
6. 14.2.6 他剤との混注はしないこと。

1. 14.3.1 本剤の投与にあたっては、インラインフィルター（0.2又は0.22µm）を使用すること。
2. 14.3.2 同一の点滴ラインを使用して他の薬剤を併用同時投与しないこと。
3. 14.3.3 投与終了時に点滴ラインをフラッシュすること。

1. 15.1.1 免疫原性

   化学療法歴のある根治切除不能な進行・再発の食道扁平上皮癌患者を対象とした国際共同第Ⅲ相試験（BGB-A317-302試験）及び化学療法歴のない根治切除不能な進行・再発の食道扁平上皮癌患者を対象とした国際共同第Ⅲ相試験（BGB-A317-306試験）において、それぞれ32/221例^＊（12.5%）及び66/300例^＊（22.0%）に抗チスレリズマブ抗体が認められ、1/221例（0.4%）及び1/300例（0.3%）に抗チスレリズマブ中和抗体が認められた。抗チスレリズマブ抗体及び中和抗体陽性例では陰性例と比較して本剤の血漿中濃度が低下する傾向が認められた。
   ＊チスレリズマブが少なくとも1回投与された患者のうち、ベースラインの抗チスレリズマブ抗体の測定結果があり、かつ、ベースライン後の抗チスレリズマブ抗体の測定結果が少なくとも1回得られた患者を解析の対象とした。

1. 16.1.1 単回投与

   日本人の食道扁平上皮癌患者10例に、本剤200mgを3週間間隔で反復静脈内投与したときの、初回投与後の血清中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった²⁾。

   

   日本人患者に本剤200mgを静脈内投与したときの薬物動態パラメータ（n=10）

   薬物動態パラメータ	初回投与後
   Cmax（µg/mL）	73.3（21.9）
   AUC0-21day（µg·day/mL）	672.9（23.8）
   Tmax（hour）	1.29（1.13～1.62）
   T1/2（day）	18.8（27.3）
   CL（L/day）	0.161（34.9）
   幾何平均（幾何CV%）、Tmaxについては中央値（最小～最大）

2. 16.1.2 反復投与

   化学療法歴のある根治切除不能な進行・再発の日本人食道扁平上皮癌患者25例に、本剤200mgを3週間間隔で反復静脈内投与したときの血清中濃度は以下のとおりであった³⁾。

   日	採血時点	n	血清中濃度（µg/mL）
   Cycle1 Day1	投与後	25	63.17（23.9）
   Cycle2 Day1	投与前	24	17.61（26.0）
   Cycle5 Day1	投与前	13	43.67（30.6）
   Cycle5 Day1	投与後	13	115.11（21.4）
   Cycle9 Day1	投与前	9	57.29（33.2）
   Cycle17 Day1	投与前	7	33.93（121.5）
   幾何平均（幾何CV%）、1サイクルは21日間

1. 17.1.1 国際共同第Ⅲ相試験（BGB A317-306試験）

   化学療法歴のない根治切除不能な進行・再発の食道扁平上皮癌患者649例（日本人66例を含む）を対象に、本剤と化学療法との併用（T+C）投与^注1,2）の有効性及び安全性がプラセボと化学療法との併用（P+C）投与^注1,2）を対照とした無作為化二重盲検試験で検討された。主要評価項目である全生存期間（OS）は、P+C群と比較してT+C群で統計学的に有意な延長を示した。
   副作用は安全性評価対象324例中313例（96.6%）（日本人33例中31例を含む）に認められ、主な副作用（20%以上）は、貧血173例（53.4%）、好中球数減少153例（47.2%）、白血球数減少143例（44.1%）、食欲減退116例（35.8%）、悪心112例（34.6%）、末梢性感覚ニューロパチー73例（22.5%）であった⁴⁾。（データカットオフ日：2022年2月28日）

   表1 有効性成績（BGB-A317-306試験）

   		T+C （326例）	P+C （323例）
   OS†	中央値［月］ （95%信頼区間）	17.2 （15.8, 20.1）	10.6 （9.3, 12.1）
   	ハザード比‡ （95%信頼区間） P値§	0.66 （0.54,0.80） <0.0001	－
   †：中間解析時のデータ：2022年2月28日カットオフ ‡：層別Cox比例ハザードモデルによるP＋Cとの比較 §：層別log-rank検定

   

   TAP［腫瘍領域のうち、細胞膜に染色が認められる腫瘍細胞及び腫瘍関連免疫細胞が占める腫瘍領域（腫瘍及び線維形成性間質）の割合から算出されるPD-L1発現率］に関する部分集団に基づき、PD-L1発現状況別に解析を行った（中間解析時のデータ：2022年2月28日データカットオフ）。

   表2 OSの有効性成績（BGB-A317-306試験、PD-L1発現状況別）

   PD-L1発現*1	投与群	例数	中央値（月） （95%信頼区間）	ハザード比*2 （95%信頼区間）
   TAP < 1	T+C	36	11.8 （6.2, 16.3）	1.34 （0.73, 2.46）
   	P+C	25	16.1 （10.4, 28.9）
   1 ≤ TAP < 5	T+C	59	13.0 （10.8, 18.3）	0.93 （0.61, 1.41）
   	P+C	64	9.6 （7.9, 13.7）
   5 ≤ TAP < 10	T+C	56	26.8 （16.4, －）	0.44 （0.28, 0.70）
   	P+C	79	9.8 （8.0, 13.0）
   TAP ≥ 10	T+C	116	16.6 （15.3, 24.4）	0.67 （0.49, 0.94）
   	P+C	107	10.0 （8.6, 13.3）
   －：推定不能、*1：PD-L1判定不能であった患者は除外された、*2：非層別Cox比例ハザードモデルによるP＋Cとの比較 注1）本剤200mg又はプラセボ3週間間隔と以下の化学療法（治験担当医師が患者ごとに選択）のいずれかを併用した。 ・白金製剤＋フルオロウラシル：シスプラチン60-80mg/m2又はオキサリプラチン130mg/m2、及びフルオロウラシル 750-800mg/m2/day（5日間持続点滴投与）を3週間間隔投与。 ・白金製剤＋カペシタビン：シスプラチン60-80mg/m2又はオキサリプラチン130mg/m2を3週間間隔で投与し、カペシタビン1000mg/m2を1日2回、2週間経口投与後に1週間休薬。 ・白金製剤＋パクリタキセル：シスプラチン60-80mg/m2又はオキサリプラチン130mg/m2、及びパクリタキセル175mg/m2を3週間間隔投与。 注2）本邦ではシスプラチン＋フルオロウラシルのみが選択された。

2. 17.1.2 国際共同第Ⅲ相試験（BGB-A317-302試験）

   化学療法歴^注3）のある根治切除不能な進行・再発の食道扁平上皮癌患者512例（日本人50例を含む）を対象に、本剤200mg 3週間間隔の有効性及び安全性が治験担当医師が選択した化学療法（パクリタキセル、ドセタキセル又はイリノテカン）を対照として無作為化非盲検試験で検討された。主要評価項目である全生存期間（OS）は化学療法群と比較して本剤群で統計学的に有意な延長を示した。
   副作用は安全性評価対象255例中187例（73.3%）（日本人25例中17例を含む）に認められ、主な副作用（10%以上）は、AST増加29例（11.4%）、貧血28例（11.0%）、甲状腺機能低下症26例（10.2%）であった⁵⁾。（データカットオフ日：2020年12月1日）

   表3 有効性成績（BGB-A317-302試験）

   		本剤群 （256例）	化学療法群 （256例）
   OS†	中央値［月］ （95%信頼区間）	8.6 （7.5, 10.4）	6.3 （5.3, 7.0）
   	ハザード比‡ （95%信頼区間） P値§	0.70 （0.57, 0.85） 0.0001	－
   †：最終解析時のデータ：2020年12月1日カットオフ ‡：化学療法群との比較 §：層別log-rank検定

   

   注3）根治切除不能な進行・再発の食道扁平上皮癌に対して、1つの化学療法歴のある患者が対象とされた。ただし、術前又は術後補助療法（化学療法又は化学放射線療法）中又は終了後6カ月以内に進行が認められた患者は適格とされた。なお、免疫チェックポイント阻害剤による治療歴がある患者は組み入れられなかった。

チスレリズマブは、ヒトPD-1に対する抗体であり、PD-1とそのリガンド（PD-L1及びPD-L2）との結合を阻害することにより、がん抗原特異的なT細胞の増殖、活性化及び腫瘍細胞に対する細胞傷害活性を亢進し、腫瘍増殖を抑制すると考えられる。