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1. 9.1.1 呼吸機能に障害のある患者

   酸素飽和度をモニターし、酸素吸入器、吸引器具、挿管器具等の人工呼吸のできる器具及び昇圧剤等の蘇生に必要な薬剤を準備したうえで使用すること。本剤の投与により、呼吸状態が悪化するおそれがある。,,

2. 9.1.2 上気道閉塞に関連する疾患（高度の肥満症、小顎症、扁桃肥大、睡眠時無呼吸症候群等）を有する患者

   気道閉塞を起こしやすく、無呼吸、呼吸抑制、舌根沈下等が発現した場合、マスク換気や気管挿管による気道確保の操作が困難であることから、本剤の投与の可否を慎重に判断すること。,,

3. 9.1.3 重症心不全等の心疾患のある患者

   必ず動脈圧及び心電図をモニターし、昇圧剤等の蘇生に必要な薬剤を準備したうえで使用すること。本剤の投与により症状の悪化又は急激な血圧低下を来すことがある。,,

4. 9.1.4 脳に器質的障害のある患者

   作用が強くあらわれるおそれがある。

5. 9.1.5 衰弱患者

   作用が強く又は長くあらわれるおそれがある。

6. 9.1.6 重症の水分又は電解質障害のある急性期患者

   十分な補液・輸液が行われるまで本剤の投与を行わないこと。脱水等により体液が不足している患者では、本剤の投与により血圧低下を来しやすい。

7. 9.1.7 手術中に多量の出血が予想される患者、多量の輸液を必要とする患者

   血圧低下及び心電図異常を来しやすい。

8. 9.1.8 アルコール又は薬物乱用の既往のある患者

代謝・排泄が遅延し、作用が強く又は長くあらわれるおそれがある。

代謝・排泄が遅延し、作用が強く又は長くあらわれるおそれがある。,

1. 9.5.1 治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠中の投与に関し、次のような報告がある。
   1. (1) 妊娠中に他のベンゾジアゼピン系薬剤の投与を受け、出生した新生児に口唇裂（口蓋裂を伴うものを含む）等が対照群と比較して有意に多いとの疫学的調査報告がある。
   2. (2) 妊娠末期の妊婦へ投与又は分娩中の患者に高用量を投与したとき、胎児に心拍数の不整、新生児に低血圧、哺乳困難、低体温、呼吸抑制があらわれたとの報告がある。なお、ベンゾジアゼピン系薬剤で新生児に哺乳困難、嘔吐、活動低下、筋緊張低下、過緊張、嗜眠、傾眠、呼吸抑制・無呼吸、チアノーゼ、易刺激性、神経過敏、振戦、低体温、頻脈等を起こすことが報告されており、これらの症状は、離脱症状あるいは新生児仮死として報告される場合もある。また、ベンゾジアゼピン系薬剤で新生児に黄疸の増強を起こすことが報告されている。
   3. (3) 分娩前に連用した場合、出産後新生児に離脱症状があらわれることが、ベンゾジアゼピン系薬剤で報告されている。

授乳しないことが望ましい。ヒト母乳中への移行が認められている。

1. 9.7.1 生後6ヵ月未満の小児を対象とした臨床試験は実施していない。
2. 9.7.2 小児等において、激越、不随意運動（強直性/間代性痙攣、筋振戦を含む）、運動亢進、敵意、激しい怒り、攻撃性、発作性興奮、暴行などの逆説反応が起こりやすいとの報告がある。

1. 11.1.1 呼吸抑制（頻度不明）

   無呼吸、呼吸困難、呼吸停止、舌根沈下等があらわれるおそれがある。,,,

1. 14.1.1 開栓後は汚染防止のため、使用の都度必ず密栓し室温で保存すること。

1. 14.2.1 本剤は経口投与のみに使用し、注射しないこと。

投与された薬剤が特定されないままにフルマゼニルを投与された患者で、新たに本剤を投与する場合、本剤の鎮静作用が変化、遅延するおそれがある。

生後6ヵ月以上～16歳未満の全身麻酔施行下での日本人予定手術患者14例に本剤0.5mg/kg（最大用量20mg）を麻酔開始前に単回経口投与したときの年齢区分ごとの血漿中ミダゾラムの濃度推移及び薬物動態パラメータは次の通りであった¹⁾。

小児患者6例にミダゾラムシロップ0.5mg/kgを単回経口投与したときの絶対的バイオアベイラビリティ（平均値±標準偏差）は36±24%であった²⁾（外国人データ）。

1. 16.3.1 血漿蛋白結合率

   ミダゾラムの血漿蛋白結合率は約96%であった³⁾（外国人データ）。

2. 16.3.2 分布容積

   日本人小児患者（11例）に本剤0.5mg/kg（最大用量20mg）を麻酔開始前に単回経口投与したときの分布容積は12.9L/kgであった¹⁾。

3. 16.3.3 胎児への移行性

   帝王切開時に麻酔導入を目的として妊産婦に静脈内投与した試験から胎盤通過性及び胎児循環への移行が確認された^4),5)（外国人データ）。

4. 16.3.4 乳汁移行性

   静脈内投与後の授乳婦の乳汁中にミダゾラムが検出された⁶⁾。

ヒト肝小胞体を用いたin vitro代謝試験において、1-ヒドロキシ体及び4-ヒドロキシ体の2つの代謝物が生成され、いずれの水酸化反応にもCYP3A4が関与することが確認された⁷⁾（外国人データ）。

健康成人男性6例（静脈内0.3mg/kgのみ3例）にミダゾラムを単回静脈内（0.1、0.2、0.3mg/kg）^注2)あるいは筋肉内（0.2mg/kg）^注2)投与したとき、投与後24時間までに投与量の66.1～87.8%が1-ヒドロキシメチル体として尿中に排出された⁸⁾。

1. 16.6.1 心機能障害患者

   うっ血性心不全患者に冠動脈造影の前投薬としてミダゾラム5mgを静脈内投与^注2)したときの半減期は健康被験者群の約2倍（6.5 vs 2.8時間）に延長し、CLは変わらなかった（0.48 vs 0.37L/hr/kg）⁹⁾（外国人データ）。,

2. 16.6.2 腎機能障害患者

   成人の慢性腎不全患者15例にミダゾラム0.2mg/kgを単回静脈内投与^注2)したとき、健康被験者群に対して結合型+非結合型薬物のCL及びVdは2倍に増加したが、半減期に変化は認められなかった。一方、非結合型薬物のCL及びVdは健康被験者群と変わらなかった¹⁰⁾（外国人データ）。

3. 16.6.3 肝機能障害患者

   成人の慢性肝疾患（肝硬変）患者7例にミダゾラム7.5mgを静脈内投与^注2)したとき、健康被験者群に対して、CLは低下し（3.34 vs 5.63mL/min/kg）、半減期は延長した（7.36 vs 3.80時間）。また、同じ肝硬変患者6例にミダゾラム15mgを経口投与^注2)したとき、健康被験者群に対してバイオアベイラビリティが高かった（76 vs 38%）¹¹⁾（外国人データ）。,

1. 17.1.1 国内第Ⅱ/Ⅲ相試験

   マスク導入による全身麻酔を必要とする手術施行予定の生後6ヵ月以上16歳未満の患者72例を対象に、本剤0.25、0.5又は1.0mg/kg（最大用量20mg）を麻酔前投薬として術前（マスク導入30分以上前）に単回経口投与する非盲検非対照試験が実施された。主要評価項目とされた本剤投与終了後30分以内に鎮静度スコアが3以上（落ち着いた、うとうとした、眠っている）に達した被験者の割合［95%信頼区間］は、3投与群を併合したすべての被験者で97.2［90.3, 99.7］%（70/72例）であり、95%信頼区間の下限値は事前に規定した有効性に関する閾値である65%を上回った。また、用量群及び年齢区分別での本剤投与終了後30分以内に鎮静度スコアが3以上に達した被験者の割合は下表のとおりであった。副作用は、0.5mg/kg群の2例に高カリウム血症及び麻酔からの覚醒遅延が各1例認められた¹²⁾。,

   用量群別及び年齢区分別での治験薬投与終了後30分以内に鎮静度スコアが3以上に達した被験者の割合

   年齢区分	0.25mg/kg群	0.5mg/kg群	1.0mg/kg群	全体
   全年齢	21/22（95.5）	24/24（100）	25/26（96.2）	70/72（97.2）
   生後6ヵ月以上2歳未満	4/5（80.0）	6/6（100）	7/7（100）	17/18（94.4）
   2歳以上6歳未満	11/11（100）	12/12（100）	13/13（100）	36/36（100）
   6歳以上16歳未満	6/6（100）	6/6（100）	5/6（83.3）	17/18（94.4）
   該当例数/評価例数（%）

脳は活性化と抑制との動的な相互作用で成り立っており、抑制を調節する最大の神経伝達物質はGABA（γ-アミノ酪酸）である。GABAは神経終末から放出され、その受容体に結合すると、イオンチャンネルを介してクロルイオンが細胞内に流入し、神経細胞の興奮性が低下する。GABA機構はGABA受容体、ベンゾジアゼピン受容体及びクロルイオンチャンネルの複合体を形成している。本薬はベンゾジアゼピン受容体に働き、ベンゾジアゼピン受容体とGABA受容体との相互作用によりGABA受容体でのGABA親和性を増し、間接的にGABAの作用を増強するとされている^13),14)。

各種動物実験（マウス、ラット、カニクイザル）において、本薬の単回静脈内投与により他のベンゾジアゼピン系薬剤と同様の薬理学的スペクトラム（鎮静・睡眠・麻酔増強・筋弛緩作用等）を示した。これらの作用の発現は早く、かつ持続時間は短かった。なお、本薬はジアゼパムの約2倍のベンゾジアゼピン受容体への親和性を示した¹⁵⁾。また、ラットにおいて本薬は単回静脈内投与時と同様に皮下持続投与によっても用量依存的な鎮静作用を発現した。本薬の皮下持続投与による鎮静作用は2週間の投与期間中ほぼ一定のレベルで推移した¹⁶⁾。