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1. 9.1.1 全身状態が不良な患者

   生理機能の低下により麻酔に対する忍容性が低下していることがある。

2. 9.1.2 心刺激伝導障害のある患者

   症状を悪化させることがある。

1. 9.2.1 重篤な腎機能障害のある患者

   中毒症状が発現しやすくなる。

1. 9.3.1 重篤な肝機能障害のある患者

   中毒症状が発現しやすくなる。

1. 9.5.1 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
2. 9.5.2 子宮頸管傍ブロックへは使用しないこと。子宮頸管傍ブロックにより胎児の徐脈を起こすことが知られている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物試験（ラット）において、乳汁移行性が認められている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

投与量の減量を考慮するとともに、患者の全身状態の観察を十分に行う等慎重に投与すること。一般に麻酔範囲が広がりやすく、生理機能の低下により麻酔に対する忍容性が低下している。,

1. 11.1.1 ショック（頻度不明）

   徐脈、不整脈、血圧低下、呼吸抑制、チアノーゼ、意識障害等を生じ、まれに心停止を来すことがある。また、まれにアナフィラキシーショックを起こすおそれがある。,

2. 11.1.2 意識障害、振戦、痙攣（いずれも頻度不明）

   意識障害、振戦、痙攣等の中毒症状があらわれることがある。,,

3. 11.1.3 異常感覚、知覚・運動障害（いずれも頻度不明）

   注射針又はカテーテルの留置時に神経（神経幹、神経根）に触れることにより一過性の異常感覚が発現することがある。また、神経が注射針や薬剤あるいは虚血によって障害を受けると、まれに持続的な異常感覚、疼痛、知覚障害、運動障害、硬膜外麻酔及び術後鎮痛では膀胱直腸障害等の神経学的疾患があらわれることがある。

1. 14.1.1 使用時には、以下の点に注意すること。
   • 感染に対する配慮をすること。
   • シリンジが破損するおそれがあるので、シリンジを鉗子等で叩くなど、強い衝撃を与えないこと。
   • 押子（プランジャー）が外れたり、ガスケットが変形し薬液が漏出したりするおそれがあるので押子のみを持たないこと。
   • 押子を反時計回りに回転させると接続に緩みが生じ、ガスケットから押子が外れるおそれがあるので、押子を反時計回りに回転させないこと。
   • 押子を引かないこと。
2. 14.1.2 本剤はISO80369-6準拠品である。
3. 14.1.3 本剤の使用にあたっては、接続する医療機器のコネクタ形状を確認すること。本剤のISO規格と医療機器のISO規格が一致した場合にのみ接続可能である。

1. 14.2.1 使用に際しては、ブリスター包装を開封口からゆっくり開け、外筒（バレル）を持って取り出すこと。
2. 14.2.2 押子の緩みがないか確認すること。緩みが認められた場合は、押子を時計回りに回転させ締め直すこと。
3. 14.2.3 筒先のキャップをゆっくり回転させながら外して、注射針等に確実に接続すること。キャップを外した後は、筒先に触れないこと。
4. 14.2.4 注射針等を接続する場合は誤刺に注意し、しっかりと固定すること。
5. 14.2.5 局所静脈内麻酔（Bier’s block）として投与しないこと。

シリンジの再滅菌・再使用はしないこと。開封後の使用は1回限りとし、使用後の残液はシリンジとともに速やかに廃棄すること。

球後麻酔、眼球周囲麻酔に際し、類薬（リドカイン塩酸塩等）で持続性の眼筋運動障害が発現することが報告されている。本邦における本剤での球後麻酔、眼球周囲麻酔に対する使用経験はない。

1. 16.1.1 伝達麻酔（腕神経叢投与）

   レボブピバカイン0.25% 20mL（50mg）、0.25% 30mL（75mg）、0.25% 40mL（100mg）、0.5% 20mL（100mg）、0.5% 30mL（150mg）及び0.5% 40mL（200mg）^注1)を腋窩部腕神経叢ブロックによる上肢手術を受ける患者に腋窩部神経血管鞘内へ投与した時、血漿中未変化体濃度は約0.3～0.4時間後に最高に達し、約11～16時間の半減期で消失した（図1及び表1）^1),2)。

   

   表1　腕神経叢投与時におけるレボブピバカインの薬物動態パラメータ

   投与群	0.25% 20mL	0.25% 30mL	0.25% 40mL	0.5% 20mL	0.5% 30mL	0.5% 40mL
   評価例数	12	12	11	11	7	8
   Cmax （μg/mL）	0.560±0.202	0.789±0.301	1.094±0.589	1.079±0.344	1.597±0.336	2.513±1.707
   Tmax （h）	0.333±0.123	0.375±0.226	0.386±0.131	0.364±0.131	0.357±0.134	0.375±0.267
   T1/2 （h）	14.6±9.7	11.4±8.2	16.2±23.5	12.2±4.4	12.3±4.9	12.2±9.4
   CL （L/h）	15.7±7.4	15.2±5.8	16.7±7.2	14.8±4.2	17.1±6.3	19.1±7.0
   Vd （L）	283±170	201±86	253±118	264±120	281±90	314±191
   AUC0-∞ （μg・h/mL）	4.84±5.21	5.93±3.17	9.25±10.73	7.33±2.39	10.12±4.37	12.39±6.44
   平均値±標準偏差

2. 16.1.2 静脈内投与

   健康成人男子及び男性健康高齢者にレボブピバカイン0.25% 8mL（20mg）を1mL/minの投与速度で前腕部皮下静脈内^注2)に投与した時、血漿中未変化体濃度は速やかに低下し、最高血中濃度は、それぞれ、1.27及び1.29μg/mL、消失半減期は2.1及び2.5時間、クリアランスは543.9及び380.0mL/minであり高齢者で排泄が遅延する可能性が示唆された^3),4)。

   	評価例数	Cmax （μg/mL）	T1/2 （h）	CL （mL/min）
   健康成人男子	6	1.27	2.1	543.9
   男性健康高齢者	6	1.29	2.5	380.0
   平均値

in vitroにおける¹⁴C-レボブピバカインの血漿蛋白結合率は、0.1μg/mLの濃度では94.8%であり、10μg/mLの濃度では74.5%と高濃度で血漿蛋白結合の飽和がみられた。また、精製蛋白に対する結合率では、ヒト血清アルブミン、ヒトα₁-酸性糖蛋白及びヒトグロブリンに対する結合率は0.1μg/mLでそれぞれ49.7%、82.0%及び11.1%、10μg/mLでそれぞれ53.7%、55.0%及び8.3%であり、ヒトα₁-酸性糖蛋白において蛋白結合の飽和が認められた⁵⁾。

本剤は主として肝代謝酵素CYP3A4及びCYP1A2で代謝を受け、CYP3A4はデスブチル体、CYP1A2は3-ヒドロキシ体への代謝に関与することが示されている⁶⁾。
健康成人男子及び男性健康高齢者にレボブピバカイン0.25% 8mL（20mg）を1mL/minの投与速度で前腕部皮下静脈内^注2)に投与したところ、静脈内投与後の尿中主要代謝物としてデスブチル体、3-ヒドロキシ体及び4-ヒドロキシ体が検出された^3),4)。

健康成人男子及び男性健康高齢者にレボブピバカイン0.25% 8mL（20mg）を1mL/minの投与速度で静脈内投与^注2)した結果、投与終了後48時間までに、未変化体、代謝物であるデスブチル体、3-ヒドロキシ体（抱合体を含む）及び4-ヒドロキシ体（抱合体を含む）が、健康成人男子でそれぞれ0.18%、3.01%、5.18%及び0.25%が、男性健康高齢者でそれぞれ0.26%、3.37%、6.38%及び0.27%が尿中に排泄された^3),4)。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相比較試験

   伝達麻酔（腋窩部腕神経叢ブロック）による上肢手術患者61例（レボブピバカイン群31例、ブピバカイン群30例）を対象に、レボブピバカイン0.25% 40mL（100mg）の知覚神経遮断効果についてブピバカイン0.25% 40mL（100mg）を対照薬として用いた二重盲検比較試験を実施した。その結果、主要評価項目であるPPSでの知覚神経遮断における痛覚消失効果の平均作用持続時間（平均値±標準偏差）^※は、本剤群8.86±1.53時間、ブピバカイン群8.44±1.82時間であり、本剤群のブピバカイン群に対する非劣性が検証された（片側p=0.0014、△上乗せによる2標本t検定、△=1時間）。両群間の差とその95%信頼区間は0.42時間［-0.49, 1.33］であった。
   副作用発現頻度は、レボブピバカイン群で3.2%（1/31例）であった。発現した副作用は、頭痛及び悪心であった⁷⁾。

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相一般試験

   伝達麻酔（腋窩部腕神経叢ブロック）による上肢手術患者24例を対象にレボブピバカイン0.5% 30mL（150mg）を投与し、その知覚神経遮断効果を評価する臨床試験を実施した。その結果、主要評価項目であるFASでの知覚神経遮断における痛覚消失効果の平均作用持続時間（平均値±標準偏差）^※は9.09±2.91時間であり、95%信頼区間は［7.86, 10.31］であった。
   副作用発現頻度は8.3%（2/24例）であった。発現した副作用は、悪心4.2%（1/24例）、血圧低下4.2%（1/24例）及び酸素飽和度低下4.2%（1/24例）であった⁸⁾。

   ※橈骨、正中、尺骨、筋皮、内側前腕皮及び内側上腕皮の6つの各神経支配領域での作用持続時間の平均値を示す。

3. 17.1.3 海外第Ⅲ相試験（アドレナリンとの併用）

   外国人背部手術患者117例（各群39例）を対象に二重盲検下で0.5%レボブピバカイン単独（LEVO Plain群）、0.5%レボブピバカイン+アドレナリン（1：400,000）（LEVO400群）又は0.5%レボブピバカイン+アドレナリン（1：200,000）（LEVO200群）を15～20mL硬膜外腔に投与し麻酔効果について比較した。ITT集団における知覚神経ブロック及び運動神経ブロックの作用持続時間は下表のとおりであり、いずれにおいても3群間で統計学的に有意な差は認められなかった。
   副作用発現頻度は、LEVO Plain群で38.5%（15/39例）、LEVO400群で51.3%（20/39例）及びLEVO200群で46.2%（18/39例）であった。主な副作用は低血圧であり、その発現頻度はLEVO Plain群で17.9%（7/39例）、LEVO400群で35.9%（14/39例）及びLEVO200群で38.5%（15/39例）であった⁹⁾。

   感覚神経遮断の持続時間（ITT集団）

   投与群	評価症例数	平均値±標準偏差 （min）	最小値 （min）	最大値 （min）	投与群比較	P値a）
   レボブピバカイン単独	35	186.3±66.9	90.0	375.0	レボブピバカイン単独vsレボブピバカイン+アドレナリン（1：200,000）	0.294
   レボブピバカイン+アドレナリン（1：400,000）	36	200.3±65.5	75.0	360.0	レボブピバカイン単独vsレボブピバカイン+アドレナリン（1：400,000）	0.365
   レボブピバカイン+アドレナリン（1：200,000）	37	202.4±62.2	105.0	375.0	レボブピバカイン+アドレナリン（1：400,000）vsレボブピバカイン+アドレナリン（1：200,000）	0.890
   a）ANOVA Bonferroni-Holm procedure

   運動神経遮断の作用持続時間（ITT集団）

   投与群	評価症例数	平均値±標準偏差 （min）	最小値 （min）	最大値 （min）	投与群比較	P値a）
   レボブピバカイン単独	13	204.4±63.9	135.0	345.0	レボブピバカイン単独vsレボブピバカイン+アドレナリン（1：200,000）	0.890
   レボブピバカイン+アドレナリン（1：400,000）	19	238.6±109.9	122.0	635.0	レボブピバカイン単独vsレボブピバカイン+アドレナリン（1：400,000）	0.323
   レボブピバカイン+アドレナリン（1：200,000）	18	206.1±62.6	130.0	345.0	レボブピバカイン+アドレナリン（1：400,000）vsレボブピバカイン+アドレナリン（1：200,000）	0.353
   a）ANOVA Bonferroni-Holm procedure

神経膜のナトリウムチャネルをブロックし、神経における活動電位の伝導を可逆的に抑制し、知覚神経及び運動神経を遮断することで局所麻酔作用を発現する。

1. 18.2.1 ラットへの硬膜外投与（0.25、0.5、0.75及び1.0%）により、痛覚神経遮断作用が認められた。その強度及び持続性は、ブピバカインと同程度であり、その効力比は約1であった。また、0.25%における運動神経遮断作用の持続時間はブピバカインと比べ短く、その効力比は0.78であった¹⁰⁾。
2. 18.2.2 ラットへの硬膜外投与（0.25、0.5及び1.0%）により、痛覚神経遮断作用が認められた。その強度及び持続性は、ロピバカインの約2倍であった。また、1.0%における運動神経遮断作用の持続時間はロピバカインの約1.5倍であった¹¹⁾。

イヌに静脈内投与（2mg/kg/分）したときの痙攣誘発用量は、レボブピバカインで5.34mg/kg、ブピバカインで4.23mg/kg、ロピバカインで6.43mg/kgであり、差は認められなかった¹²⁾。

イヌにレボブピバカイン、ブピバカイン及びロピバカインを痙攣誘発量の2倍量（それぞれ10.68mg/kg、8.46mg/kg、12.86mg/kg）を静脈内投与し痙攣を誘発させた。その後の痙攣に対する処置（ペントバルビタール投与及び酸素吸入）により、レボブピバカインでは不整脈の発現は認められなかったが、ブピバカインでは6例中2例で発現（内1例死亡）、ロピバカインでは6例中3例で発現（内2例死亡）した¹³⁾。