医療用医薬品 詳細表示

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ラット）において、胎盤通過が報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）において、乳汁中へ移行することが報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

使用時には、以下の点に注意すること。

• シリンジが破損するおそれがあるので、シリンジを鉗子等で叩くなど、強い衝撃を与えないこと。特に低温下ではシリンジが破損しやすいので注意すること。

• 押子（プランジャー）が外れたり、ガスケットが変形し薬液が漏出したりするおそれがあるので押子のみを持たないこと。

• 押子を反時計回りに回転させると接続に緩みが生じ、ガスケットから押子が外れるおそれがあるので、押子を反時計回りに回転させないこと。

• 押子を引かないこと。

他剤との混注を行わないこと。

1. 14.3.1 使用に際しては、ブリスター包装を開封口からゆっくり開け、外筒（バレル）を持って取り出すこと。
2. 14.3.2 押子の緩みがないか確認すること。緩みが認められた場合は、押子を時計回りに回転させ締め直すこと。
3. 14.3.3 筒先のキャップをゆっくり回転させながら外して、アクセスポートに確実に接続すること。キャップを外した後は、筒先に触れないこと。
4. 14.3.4 注射針等を接続する場合は誤刺に注意し、しっかりと固定すること。
5. 14.3.5 本剤は透析回路静脈側に注入し、皮下、筋肉内には投与しないこと。

シリンジの再滅菌・再使用はしないこと。開封後の使用は1回限りとし、使用後の残液はシリンジとともに速やかに廃棄すること。

1. 15.1.1 そう痒症を有する血液透析患者を対象とした海外第III相プラセボ対照臨床試験の統合解析において、心房細動の既往歴有無別の「心臓障害（MedDRA/Jの器官別大分類）」の有害事象の発現割合は、心房細動の既往歴のある患者で本剤0.5μg/kg群17.0%（8/47例）及びプラセボ群8.2%（5/61例）、心房細動の既往歴のない患者で本剤0.5μg/kg群6.6%（25/377例）及びプラセボ群6.1%（22/363例）であり、相対リスク比は1.90であった。
2. 15.1.2 そう痒症を有する血液透析患者を対象とした国内臨床試験（前期第II相臨床試験、後期第II相臨床試験、第III相臨床試験）で本剤0.5μg/kgが投与された計254例において、血圧低下の有害事象が15例に計16件発現し、発現時期は、投与当日が7件、投与翌日以降が9件であった。このうち、本剤との因果関係が否定されなかった血圧低下は5件であり、発現時期は、投与当日が1件、投与翌日以降が4件であった。なお、投与当日の血圧低下の発現と本剤投与との前後関係は明らかではない。

1. 16.1.1 反復投与（1週間）

   日本人血液透析患者を対象に、本剤0.5及び1μg/kg^注1)を週3回、透析終了時の返血時に透析回路静脈側から1週間投与したときの1回目及び3回目投与における血漿中ジフェリケファリン濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりであった。透析後の血漿中ジフェリケファリン濃度は透析前の値から76%低下した¹⁾。　

   

   血液透析患者における薬物動態パラメータ

   投与量	例数		Cmax （ng/mL）	AUC0-inf （ng·h/mL)	t1/2 (h)
   0.5μg/kg	5	1回目	4.38 ±1.31	97.38 ±35.02	34.1 ±7.2
   		3回目	5.38 ±1.84	151.34 ±48.55	40.0 ±10.1
   1μg/kg	4	1回目	8.95 ±2.24	240.05 ±87.23	39.0 ±14.5
   		3回目	8.69 ±2.45	316.85 ±106.67	49.3 ±28.1
   平均値±標準偏差

2. 16.1.2 反復投与（8週間)

   日本人血液透析患者を対象に、本剤0.5μg/kgをベースとしたドライウェイトに基づく体重区分ごとの投与量^※を週3回、透析終了時の返血時に透析回路静脈側から8週間投与したとき、週はじめの透析前の血漿中トラフ濃度は以下のとおりであった²⁾。
   ※45.0kg未満：17.5μg、45.0kg以上65.0kg未満：25.0μg、65.0kg以上85.0kg未満：35.0μg、85.0kg以上：42.5μg　

   週はじめの透析前の血漿中トラフ濃度（ng/mL）

   ドライウェイト	1週時	4週時	7週時
   45kg未満	0.43±0.17(5)	0.46±0.23(4)	0.61±0.19(4)
   45kg以上 65kg未満	0.55±0.22(36)	0.66±0.25(32)	0.63±0.24(32)
   65kg以上 85kg未満	0.52±0.20(15)	0.59±0.21(15)	0.56±0.20(15)
   85kg以上	0.69、 0.79(2)a)	0.75、 0.85(2)a)	0.75(1)a)
   平均値±標準偏差（例数） a)個別値（例数）

1. 16.3.1 ヒト血漿蛋白結合率は、¹⁴C-ジフェリケファリン1及び10μmol/Lの濃度において18.3%及び16.7%であった³⁾（in vitro）。
2. 16.3.2 血液透析患者に本剤1、3及び6μg/kg^注1)を投与したときの血漿蛋白結合率は23.3%～27.5%であった⁴⁾（外国人データ）。
3. 16.3.3 雄性ラット（2例/時点）に本剤3mg/kgを単回静脈内投与したときの投与0.5、1及び3時間後の血漿中及び脳中の本剤濃度が検討された結果、各測定時点における血漿中に対する脳中の本剤濃度の比は、それぞれ0.0221、0.0187及び0.253であった⁵⁾。

1. 16.4.1 本剤は、ヒト凍結肝細胞中では代謝されなかった⁶⁾（in vitro）。
2. 16.4.2 血液透析患者6例に¹⁴C-ジフェリケファリン230μg（1.7～3.0μg/kg）^注1)を単回静脈内投与したとき、血漿中放射能の99%超が未変化体として存在していた。また、尿中及び糞中に認められた代謝物のうち、最も多いものは総放射能の2.44%であった⁷⁾（外国人データ）。

血液透析患者6例に¹⁴C-ジフェリケファリン230μg（1.7～3.0μg/kg）^注1)を単回静脈内投与したとき、投与した放射能の58.8%が糞中、19.5%が透析液中及び11.2%が尿中に排泄された⁷⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   腎機能正常（eGFR 90mL/min/1.73m²以上）被験者又は軽度（eGFR 60～89mL/min/1.73m²）、中等度（eGFR 30～59mL/min/1.73m²）若しくは重度（eGFR 15～29mL/min/1.73m²）腎機能障害を有する被験者（腎機能正常被験者12例、軽度、中等度又は重度腎機能障害被験者各8例）を対象に、本剤3μg/kg^注1)を単回静脈内投与したときの血漿中ジフェリケファリンの薬物動態パラメータは以下のとおりであった⁸⁾（外国人データ）。　

   腎機能正常及び腎機能障害被験者に本剤を単回静脈内投与したときの薬物動態パラメータ

   腎機能	評価 例数	Cmax （ng/mL）	t1/2 （h）	AUC0-inf （ng·h/mL）	CLa) （mL/min）
   正常	12	40.5±15.4	3.11±0.805	61.5±10.2	70.0±11.2
   軽度 障害	8	47.0±19.8	3.67±0.741	76.6±15.9	63.2±12.9
   中等度 障害	8	32.9±7.08	5.96±1.22	121±28.7	36.6±10.4
   重度 障害	8	41.1±16.8	10.7±1.84	234±48.4	19.6±4.15
   平均値±標準偏差 a)実投与量（投与前後のシリンジの重量差×投与された溶液の濃度）に基づき算出

   注1) 承認用量は本剤0.5μg/kgをベースとしたドライウェイトに基づく体重区分ごとの投与量　45.0kg未満：17.5μg、45.0kg以上65.0kg未満：25.0μg、65.0kg以上85.0kg未満：35.0μg、85.0kg以上：42.5μgである。

1. 17.1.1 国内第III相臨床試験（二重盲検期）

   保湿剤、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬等の既存治療で効果不十分なそう痒症^注2)を有する血液透析患者178例を対象に、既存治療に加え、本剤0.5μg/kgをベースとしたドライウェイトに基づく体重区分ごとの投与量^注3)又はプラセボを週3回、透析終了時の返血時に透析回路静脈側から6週間投与した。4週時の平均かゆみNRSスコアのベースラインからの変化量は以下のとおりであり、本剤のプラセボに対する優越性が検証された。

   注2) かゆみNumerical Rating Scale（NRS）スコア（0～10）が4.0超、白取の重症度基準に基づくかゆみスコアが3（中等度）以上
   注3) 45.0kg未満：17.5μg、45.0kg以上65.0kg未満：25.0μg、65.0kg以上85.0kg未満：35.0μg、85.0kg以上：42.5μg
   　

   平均かゆみNRSスコアのベースラインからの変化量

   投与群	例数	平均かゆみNRSスコア		群間差a) ［95%信頼区間］	P値a)b)
   		ベースライン	4週時の変化量
   		平均値 ±標準偏差	調整済み平均値 ±標準誤差a)
   プラセボ群	88	6.40±1.28	－1.09±0.20	－	－
   本剤群	85	6.57±1.29	－2.06±0.20	－0.97 [－1.52, －0.42]	＜0.001
   a)平均かゆみNRSスコアのベースラインからの変化量を目的変数、投与群、観測時点及び投与群と観測時点の交互作用を固定効果、ベースラインの平均かゆみNRSスコア及び割付因子（ナルフラフィン塩酸塩による治療歴の有無）を共変量、被験者を変量効果としたMixed effects model for repeated measures（MMRM）解析に基づく b)有意水準両側5%

   副作用発現割合は、本剤群14.6%（13/89例）及びプラセボ群3.4%（3/89例）であった。本剤群における主な副作用は、便秘（4.5%）及び血圧低下（2.2%）であった⁹⁾。

2. 17.1.2 国内第III相臨床試験（非盲検継続投与期）

   6週間の二重盲検期を完了した血液透析患者168例を対象に、本剤0.5μg/kgをベースとしたドライウェイトに基づく体重区分ごとの投与量^注4)を週3回、透析終了時の返血時に透析回路静脈側から52週間（二重盲検期開始から58週間）投与した。平均かゆみNRSスコアは、二重盲検期にプラセボ群であったプラセボ－本剤群及び二重盲検期に本剤群であった本剤－本剤群いずれも、非盲検継続投与期に移行後さらに低下し、投与58週時まで維持された。

   注4) 45.0kg未満：17.5μg、45.0kg以上65.0kg未満：25.0μg、65.0kg以上85.0kg未満：35.0μg、85.0kg以上：42.5μg

   

   二重盲検期を含む58週間の副作用発現割合は、プラセボ－本剤群で13.3%（11/83例）、本剤－本剤群で18.8%（16/85例）であった。いずれかの投与群で2%以上に認められた副作用は、浮動性めまい（プラセボ－本剤群2.4%及び本剤－本剤群1.2%、以下同順）、傾眠（2.4%及び2.4%）及び便秘（0.0%及び4.7%）であった。
   本剤の投与により明らかな精神依存性、身体依存性及び耐性を示す症例は認められなかった⁹⁾。

ジフェリケファリンは、κオピオイド受容体選択的な作動薬であり、κオピオイド受容体に作用することにより抗そう痒作用を示す。

ヒトκ、μ及びδオピオイド受容体におけるリガンド結合に対する阻害率は、ジフェリケファリン10μmol/Lの濃度で、それぞれ95%、14%及び＜10%であった。また、ヒトκ、μ及びδオピオイド受容体を発現させた細胞における50%作用濃度は、それぞれ、0.16、＞10000及び＞10000nmol/Lであった¹⁰⁾¹¹⁾（in vitro）。

マウスを用いたヒスタミン、サブスタンスP、Compound 48/80及び5'-Guanidinonaltrindole（GNTI）誘発そう痒モデルにおいて抗そう痒作用を示した¹²⁾。

マウスへのLPS投与により誘発されたTNFα、IL-1β、IL-2、MIP-1β及びIL-12（p40/p70）の放出を減少させた。また、ラットを用いたカラゲニン誘発足浮腫モデルにおける足浮腫を減少させた¹³⁾。

ラットを用いた依存性試験において報酬及び強化効果は認められず、自覚効果は低レベルであった。また、長期投与による退薬症状及び身体依存性は認められなかった¹⁴⁾。