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1. 9.1.1 低血圧症の患者

   心機能を抑制し、症状が悪化するおそれがある。

2. 9.1.2 左室収縮機能障害のある患者

   心機能を抑制し、症状が悪化するおそれがある。

3. 9.1.3 気管支喘息、気管支痙攣のおそれのある患者

   観察を十分に行い、慎重に投与すること。症状を引き起こすおそれがある。

4. 9.1.4 異型狭心症の患者

   症状が悪化するおそれがある。

5. 9.1.5 低血糖症、コントロール不十分な糖尿病、長期間絶食状態の患者

   低血糖からの回復が遷延するおそれがある。

6. 9.1.6 重篤な血液疾患の患者

   薬物の代謝・排泄が影響を受けるおそれがある。

7. 9.1.7 末梢循環障害のある患者（レイノー症候群、間欠性跛行症等）

   末梢循環障害が増悪するおそれがある。

8. 9.1.8 房室ブロック（Ⅰ度）のある患者

   房室伝導時間が延長し、症状が悪化するおそれがある。

9. 9.1.9 出血量の多い患者、脱水症状のある患者、血液透析を行っている患者

   本剤投与により血圧低下を来すおそれがある。

10. 9.1.10 *褐色細胞腫又はパラガングリオーマの患者

    他のβ遮断剤投与により急激に血圧が上昇したとの報告がある。,

1. 9.2.1 重篤な腎機能障害のある患者

   薬物の代謝・排泄が影響を受けるおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠末期又は陣痛ないし分娩時に本剤を使用すると、胎児の徐脈を引き起こしたとの報告がある。また、動物実験（ヒツジ）において胎児移行率は低かったが、胎児の心拍数を低下させたとの報告がある。高用量持続投与時の血中代謝物濃度において子宮平滑筋のオキシトシン収縮を抑制する可能性も示唆されている（ラット）。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が認められている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

次の点に注意し、少量から投与を開始するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。

• 一般に過度の血圧降下、高度の徐脈が起きた場合には脳梗塞等が起こるおそれがある。
• エスモロール塩酸塩の消失半減期の延長がみられることがある。
• 生理機能が低下していることが多く、本剤の作用が強く発現するおそれがある。

1. 11.1.1 心不全、末梢性虚血（いずれも頻度不明）

   ,

2. 11.1.2 心停止、高度徐脈、房室ブロック（いずれも頻度不明）
3. 11.1.3 気管支痙攣、呼吸困難、喘鳴（いずれも頻度不明）

   必要に応じてβ₂作動薬を用いるなど適切な処置を行うこと。

4. 11.1.4 痙攣発作、血栓性静脈炎、肺水腫（いずれも頻度不明）
5. 11.1.5 低血圧（23.7%）

1. 14.1.1 点滴静注において皮膚の湿潤や血管外漏出による皮膚の落屑や壊死が起きることが報告されているので、点滴の側管を利用するなど、薬液が血管外に漏れないように慎重に投与すること。
2. 14.1.2 本剤を持続投与するにあたっては、投与速度の調節可能な注入器具（シリンジポンプ等）を使用すること。

1. 15.1.1 β遮断剤服用中の患者では、他の薬剤によるアナフィラキシーがより重篤になることがあり、また、通常用量のアドレナリンによる治療に抵抗性を示したとの報告がある。
2. 15.1.2 他のβ遮断剤の投与により血清クレアチンホスホキナーゼ値の上昇がみられたとの報告がある。

1. 16.1.1 単回投与
   • 〈健康成人〉

     

     健康成人6例にエスモロール塩酸塩を1000μg/kgの用量で30秒間かけて単回静脈内投与したとき、全血中未変化体は3.6分の半減期で消失し、AUCは3.8μg・min/mL、クリアランスは243mL/min/kg、分布容積は1320mL/kgであった（表1）。
     代謝物であるASL-8123は投与後100分で最高全血中濃度を示し、約3.5時間の半減期で消失した¹⁾。

     表1

     Cmax（μg/mL）	AUC（μg・min/mL）	t1/2（min）	CL（mL/min/kg）	Vd（mL/kg）
     1.83±0.87	3.8±0.8	3.58±1.03	243.4±61.1	1320.3±696.3
     （平均±標準偏差）

   • 〈手術患者〉

     手術患者にエスモロール塩酸塩を1000μg/kgの用量で30秒間かけて単回静脈内投与したとき、投与後初期の全血中未変化体濃度は健康成人と比較して高かった（表2）²⁾。

     表2

     対象	投与量（μg/kg）	測定時期（投与終了時）
     		1分	2分	15分
     健康成人1)	1000	1.01±1.21	0.65±0.58	0.01±0.01
     手術患者	1000	3.49±1.90	0.59±0.32	0.05±0.04
     （平均±標準偏差）（単位：μg/mL）

   • 〈繰り返し投与のシミュレーション〉

     健康成人にエスモロール塩酸塩を1000μg/kgの用量で30秒間かけて単回静脈内投与したときの2コンパートメントモデル解析による全血中未変化体薬物動態パラメータを用いた5分間隔の繰り返し投与のシミュレーションでは、繰り返し投与による未変化体濃度の上昇は認められなかった³⁾。

2. 16.1.2 持続投与
   • 〈健康成人〉

     健康成人にエスモロール塩酸塩を25、50、100及び200μg/kg/分で1時間持続静脈内投与したとき（各用量6例）、全血中未変化体濃度（平均±標準偏差）は、それぞれ0.14±0.06、0.17±0.14、0.56±0.23及び1.07±0.47μg/mLであった⁴⁾。

     

   • 〈手術患者〉

     手術患者にエスモロール塩酸塩を150μg/kg/分（13例）及び300μg/kg/分（9例）で1時間持続投与したときの投与終了時における全血中未変化体濃度（平均±標準偏差）はそれぞれ2.09±0.87μg/mL及び3.03±1.56μg/mLであった⁵⁾。

エスモロール塩酸塩は血球中エステラーゼにより代謝（加水分解）される¹⁾。

健康成人6例にエスモロール塩酸塩を1000μg/kgの用量で30秒間かけて単回静脈内投与した場合、投与後24時間までに未変化体としては1%以下、代謝物であるASL-8123は約80%が尿中に排泄された¹⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   血液透析又は腹膜透析患者12例にエスモロール塩酸塩を150μg/kg/分の投与量で4時間静脈内持続投与したとき、全血中のASL-8123の半減期が約10倍に延長し、尿中への排泄が遅延した⁶⁾（外国人データ）。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   肝障害患者9例にエスモロール塩酸塩を200μg/kg/分の投与量で4時間静脈内持続投与したとき、未変化体及び代謝物の全血中薬物動態には影響はなかった⁷⁾（外国人データ）。

3. 16.6.3 高齢者

   高齢者（70～76歳、6例）にエスモロール塩酸塩を1000μg/kgの用量で30秒間かけて単回静脈内投与したとき、健康成人と比較して未変化体のクリアランスが低下した（表3）¹⁾。

   表3

   Cmax（μg/mL）	AUC（μg・min/mL）	t1/2（min）	CL（mL/min/kg）	Vd（mL/kg）
   5.11±2.50	7.6±2.6	10.8±10.7	135.1±69.6	2010.5±2009.4
   （平均±標準偏差）

健康成人にエスモロール塩酸塩（300μg/kg/分）とモルヒネ（3mg）を併用（10例）したとき、未変化体の定常状態での全血中濃度は単独投与時と比較して46%上昇した。ジゴキシンとの併用（12例）では、ジゴキシンの血清中濃度は単独投与時と比較して9.6～19.2%上昇したが、未変化体の定常状態での全血中濃度の有意な上昇は認められず、また、ワルファリンとの併用では、ワルファリンの血漿中及び未変化体の定常状態での全血中濃度の有意な上昇は認められなかった⁸⁾（外国人データ）。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相比較試験

   麻酔時に頻脈を発現した患者13例に、エスモロール塩酸塩1000μg/kgを二重盲検下で急速静脈内投与したときの有効率（15%以上の徐拍化）は100%であった。副作用は、低血圧が15.4%（2/13例）にみられた⁹⁾。

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験①

   麻酔時に頻脈を発現した患者92例に、エスモロール塩酸塩1000μg/kgを非盲検下で急速静脈内投与したときの有効率（15%以上の徐拍化）は95.6%であり、うち、心房細動1例の徐拍率は22.0%であった。また、9例においては20分～34分の投与間隔で再発した頻脈に対して再投与され、有効率は2回目投与で88.9%（8/9例）、3回目投与で100%（3/3例）、4回目投与で100%（1/1例）であった。副作用は、低血圧が17.4%（16/92例）にみられた¹⁰⁾。

3. 17.1.3 国内第Ⅲ相試験②

   冠動脈バイパス術時に頻脈を発現した患者20例に、エスモロール塩酸塩1000μg/kgを非盲検下で急速静脈内投与したときの有効率（15%以上の徐拍化）は60.0%であった。副作用は、低血圧が15.0%（3/20例）にみられた¹¹⁾。

4. 17.1.4 国内第Ⅲ相試験（持続投与）

   手術時に上室性頻脈性不整脈を発現した患者40例に、エスモロール塩酸塩1000μg/kgの急速静脈内投与後に引き続き持続投与を行う非盲検試験を実施し、有効性評価が行われた30例（洞性頻脈21例、心房細動8例、心房粗動1例）の有効率（15%以上の徐拍化）は83.3%であった。副作用は57.5%（23/40例）にみられ、主な副作用は低血圧が50.0%（20/40例）であった⁵⁾。

5. 17.1.5 海外臨床試験

   手術時の頻脈処置を目的とした臨床試験（二重盲検又は非盲検）において、75及び100mg投与時の有効率（15%以上の徐拍化を認めた症例の割合）は84.9%（73/86例）であった¹²⁾。

主に心臓に存在するβ₁受容体に作用し、交感神経終末及び副腎髄質より遊離されるノルアドレナリン及びアドレナリンによる心拍数増加作用に拮抗することで抗不整脈作用を発現する^13),14)。

1. 18.2.1 モルモット摘出右心房（β₁受容体標本）及び摘出気管（β₂受容体標本）並びにラット心臓膜画分標本（β₁受容体標本）及び肺膜画分標本（β₂受容体標本）を用いて、エスモロール塩酸塩のβ遮断作用の選択性を検討した結果、モルモット標本及びラット標本のそれぞれのβ₁/β₂比は44.67（pA₂値としてβ₁、β₂それぞれ6.82、5.18）及び2.23（Ki値としてβ₁、β₂それぞれ5.17、11.50μmol/L）であり、β₁受容体選択性を示した¹⁵⁾。また、プロプラノロール塩酸塩ではそれぞれのβ₁/β₂比は0.29（pA₂値としてβ₁、β₂それぞれ8.85、9.38）及び0.37（Ki値としてβ₁、β₂それぞれ4.03、1.47nmol/L）、メトプロロール酒石酸塩では12.64（pA₂値としてβ₁、β₂それぞれ8.04、6.93）及び1.07（Ki値としてβ₁、β₂それぞれ1.04、1.11μmol/L）であった¹⁵⁾。
2. 18.2.2 ペントバルビタール麻酔下のイヌを用いたイソプロテレノールによる心拍数増加作用及び右心室収縮力増加に対して、エスモロール塩酸塩は抑制作用を示し（β受容体遮断作用）、30～300μg/kg/分を持続静脈内投与したときのそれぞれのpA₂値は7.19±0.03及び7.46±0.10であった¹⁵⁾。また、10～100μg/kg/分の持続静脈内投与中止後にイソプロテレノールによる心拍数増加作用の抑制から50%回復するのに要した時間は、エスモロール塩酸塩では11.3～11.8分であり、プロプラノロール塩酸塩では60分以上であった¹⁵⁾。

エスモロール塩酸塩はイヌにおけるイソプロテレノール投与又は右星状交感神経節後神経の電気刺激による心拍数増加を抑制し、50%抑制用量はそれぞれ35.6±4.5μg/kg/分及び249μg/kgであった^15),16),17)。またハロタン-アドレナリン投与による心拍数増加及び不整脈に対し、10及び100μg/kgの急速静脈内投与、1及び10μg/kg/分の持続静脈内投与により有意な抑制作用を示した¹⁷⁾。

エスモロール塩酸塩は3×10^-8～1×10^-5mol/Lでモルモット摘出右心房の拍動数を増加（3×10^-6mol/Lで最大102.4%）させたことから、ISAを有すると考えられた¹⁵⁾。

エスモロール塩酸塩はモルモット角膜反射を5%以上の濃度で消失させたことから、MSAを有すると考えられた¹⁵⁾。