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1. 9.1.1 血液疾患のある患者

   白血球減少、好中球減少があらわれることがある。

2. 9.1.2 脳・脊髄腫瘍の患者

   中枢神経系症状があらわれることがある。

1. 9.5.1 妊娠3ヵ月以内の女性

   使用しないこと。妊婦への経口投与により、胎盤関門を通過して胎児へ移行することが報告されている¹⁾。,

2. 9.5.2 妊娠3ヵ月を過ぎた女性

   治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ使用すること。

授乳しないことが望ましい。授乳婦への経口投与により、母体血漿中と同程度の濃度で母乳中に移行することが報告されている²⁾。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

一般に生理機能が低下している。

刺激感を伴う皮膚症状が認められた場合は、使用回数を減らす又は一時的に本剤の使用を中止し、必要に応じ医師の指示を受けるよう患者に指導すること。

ガーゼ等の交換時に患部を刺激することにより、潰瘍部位の血管が損傷し、出血を招くことがあるので、浸潤させる等本剤塗布部位の乾燥に注意すること。

1. 15.2.1 長期経口投与により、マウスでは肺腫瘍が^3),4)、またラットでは乳房腫瘍の発生が報告されているが⁵⁾、ハムスターの生涯投与試験では腫瘍はみられていないとの報告がある⁴⁾。
2. 15.2.2 経皮投与によるがん原性試験は実施していない。

1. 16.1.1 国内第Ⅲ相臨床試験

   がん性皮膚潰瘍に伴う臭気を有する患者20例に1日最大30g（メトロニダゾールとして225mg）を7日間潰瘍部位に塗布後の平均最高血漿中濃度は852ng/mL（範囲：136～2872ng/mL）であり、血漿中トラフ濃度（平均値±標準偏差）は投与7日目で380±281ng/mL、14日目で510±565ng/mLであった⁶⁾。

2. 16.1.2 全身暴露量試験

   がん性皮膚潰瘍患者を対象に、ロゼックスゲル0.75%（標準製剤）1日最大30g（メトロニダゾールとして225mg）を7日間投与し、引き続いて同様にメトロニダゾールゲル0.75%「マルイシ」（本剤）1日最大30g（メトロニダゾールとして225mg）を7日間投与した。薬物動態解析対象集団17例における7日間投与後の平均最高血漿中濃度は、標準製剤で303.650ng/mL（範囲：5.881～1112.000ng/mL）、本剤で305.078ng/mL（範囲：5.175～871.000ng/mL）であった。また、最高血漿中濃度到達時間（中央値）は標準製剤で4.0時間、本剤で2.0時間であったが、投与2、4、6時間後の血漿中メトロニダゾール濃度はいずれの製剤もほぼ定常状態であった。被験者ごとの最高血漿中濃度の標準製剤に対する本剤の比は1前後であった。
   本剤投与時の19例中1例（5.3%）に、乳腺炎の副作用が認められた⁷⁾。

経口剤に対する相対的バイオアベイラビリティは、41.2%であった⁸⁾（外国人データ）。

1. 16.3.1 組織分布

   メトロニダゾールをラット⁹⁾及びウサギ¹⁰⁾に静脈内投与した後、又はマウス¹¹⁾及びラット¹²⁾に経口投与した後の血中から組織への分布は速やかであり、排泄器官（胃腸管、腎臓及び膀胱）並びに肝臓への分布が高かった。投与24時間後に残存濃度が高かったのは、肝臓、消化管及び腎臓であった^9),11)。

2. 16.3.2 胎児への移行

   分娩開始初期からメトロニダゾール内服錠200mgを3時間ごとに投与して、母子の血中濃度を測定したとき、胎盤関門を通過して胎児に移行することが認められた¹⁾（外国人データ）。,,

3. 16.3.3 母乳中への移行

   平均年齢22.5歳の母親及び生後5日の新生児10例を選び、母親にメトロニダゾール内服錠200mgを経口投与し、4時間ごとに授乳して母乳中及び新生児の血中への移行を測定した。母乳中の平均濃度は4時間3.4μg/mL、8時間2.2μg/mL、12時間1.3μg/mLで母親の血中と同程度に移行したが、新生児の血中濃度は痕跡～0.4μg/mLと極めて微量であった（測定法：polarography）²⁾（外国人データ）。

主として肝臓で代謝される¹³⁾。
尿中に排泄されたニトロ基を含む代謝物中、未変化のメトロニダゾール及びそのグルクロン酸抱合体が30～40%を占め、1-（2-ヒドロキシエチル）-2-ヒドロキシメチル-5-ニトロイミダゾール及びそのグルクロン酸抱合体が主代謝物で40～50%を占めた¹⁴⁾（外国人データ）。

メトロニダゾールをラット⁹⁾及びウサギ¹⁰⁾に静脈内投与した後、又はマウス¹⁴⁾及びラット¹⁵⁾に経口投与した後の主要な排泄経路は尿中であり、ラットにおいてメトロニダゾール及び代謝物の腸肝循環は著明には認められなかった¹⁵⁾。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相臨床試験

   がん性皮膚潰瘍に伴う臭気を有する患者を対象にメトロニダゾールゲル0.75% 1日最大30gを14日間投与した。その結果、改善率（「においがない」又は「においがあるが不快ではない」にまで改善した割合）は95.2%（21例中20例）であり、90%信頼区間（正確法）は79.3～99.8%であった。
   安全性評価対象例21例中2例（9.5%）に潰瘍部位からの出血の副作用が認められた⁶⁾。

1. 17.2.1 国内使用成績調査

   有効性解析対象症例において、最終観察時（メトロニダゾールゲル0.75%使用開始から最大3ヵ月後）のにおい改善率（医師の評価が「においがない」又は「においはあるが不快でない」となった症例の割合）は80.2%（203/253例）であった。
   安全性解析対象症例301例中10例（3.3%）に副作用が認められた。その内訳は適用部位出血6例（2.0%）、適用部位疼痛3例（1.0%）、適用部位乾燥、滲出液が各1例（0.3%）であった¹⁶⁾。

メトロニダゾールは嫌気性条件下で原虫又は細菌内の酸化還元系によって還元を受け、ニトロソ化合物に変化する。このニトロソ化合物がDNAと結合してDNA合成を阻害し、また、反応途中で生成したヒドロキシルアミン付加体がDNA損傷を惹起して、抗原虫作用及び抗菌作用を示す^17),18)。

メトロニダゾールは、皮膚潰瘍部位において臭気物質（プトレシン、カダベリン）を産生する数種類のグラム陽性及びグラム陰性嫌気性菌に対して抗菌作用を発揮することによってがん性皮膚潰瘍に伴う臭気を軽減する¹⁹⁾。

メトロニダゾールゲル0.75%「マルイシ」とロゼックスゲル0.75%について、皮膚潰瘍部位における臭気の原因菌となる菌種を対象にin vitro試験として最小発育阻止濃度（MIC）を測定した。その結果、両製剤のMICは同等であり生物学的同等性が確認された²⁰⁾。