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1. 9.1.1 高カルシウム血症及びそのおそれのある患者

   本剤の使用によりさらに血中カルシウム値を上昇させるおそれがある。,,,

血中カルシウム値を上昇させるおそれがある。,,,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には使用しないことが望ましい。動物実験（ラット）では胎盤を通じて胎児へ移行することが認められている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。周産期及び授乳期の静脈内投与試験（ラット）において、1.1μg/kg/日投与で出生児に体重増加抑制がみられた。また、分娩後哺乳中のラットに静脈内投与したとき、乳汁中への移行を示唆する報告がある。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

使用が過度にならないように注意すること。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 高カルシウム血症（頻度不明）

   高カルシウム血症及び高カルシウム血症によると考えられる臨床症状（口渇、倦怠感、脱力感、食欲不振、嘔吐、腹痛、筋力低下等）があらわれることがある。異常が認められた場合には使用を中止し、血中カルシウム値、尿中カルシウム値等の生化学的検査を行い、必要に応じて輸液等の処置を行うこと。,,,

2. 11.1.2 急性腎障害（頻度不明）

   血中カルシウム増加を伴った急性腎障害があらわれることがあるので、血中カルシウム値及び腎機能を定期的に観察し、異常が認められた場合には使用を中止し、適切な処置を行うこと。,,,

誤用（内服等）防止のため、薬剤の保管に十分注意させること。特に、小児の手のとどかない所に保管させること。万一、誤って内服した場合には、高カルシウム血症等の全身性の副作用があらわれることがあるので、医療機関を受診するなど、適切な処置を受けるよう指導すること。

1. 14.2.1 使用部位
   1. (1) 本剤は患部にのみ使用し、正常皮膚部位には使用しないこと。
   2. (2) 皮膚以外の部位（眼、粘膜）には使用しないこと。
2. 14.2.2 使用時

   本剤に触れた手で傷口等に触れないように注意すること。

3. 14.2.3 使用後

   本剤塗擦後は手をよく洗うこと。

1. 15.2.1 光苛酷試験において、本剤は紫外線（太陽光線を含む）により分解された。
2. 15.2.2 がん原性試験においてラット（F344/DuCrj）に1日1回24カ月間経皮投与した結果、副腎において褐色細胞腫の発生頻度が増加した。一部、副腎被膜への浸潤を示す例が認められたが、副腎近隣組織への浸潤や遠隔転移を示すものはなかった。また、マウスでは1日1回18カ月間経皮投与で発がん性は認められなかった。

1. 16.1.1 尋常性乾癬患者126例にマキサカルシトール軟膏（マキサカルシトールとして25μg/g）1回適量（7gまで）を1日2回26週間塗擦したところ^注1)、24例に血清中マキサカルシトール（50.4～744.0pg/mL）を検出したが、他は検出限界（50pg/mL）以下であった¹⁾。
2. 16.1.2 尋常性乾癬患者4例にマキサカルシトール軟膏（マキサカルシトールとして50μg/g^注2)）4gを1日1回3日間塗擦したところ、得られたパラメータは次のとおりであった²⁾（外国人データ）。

   表　薬物動態学的パラメータ

   	tmax （h）	Cmax （pg/mL）	AUC （pg・h/mL）	t1/2 （h）
   1日目	3.0	591±285	4177±2369.1	3.9
   3日目	3.5	475±188	2452±1218	2.2
   平均±標準偏差

健康成人男子12例に同一被験者の左前腕内側部にマキサカルシトール軟膏及びマキサカルシトールローションを塗布（38mg）し、塗布8時間後（定常状態）における角質内薬物濃度を測定した。その結果、軟膏及びローションの角質内薬物濃度は、それぞれ11.1±3.4μg/g及び11.2±3.1μg/gであった³⁾。

ラット腎ミトコンドリアを用いた代謝試験⁴⁾において、マキサカルシトールは活性型ビタミンD₃の代謝酵素であるCYP24により代謝されると考えられた（in vitro）。ヒトP450発現系を用いた代謝試験⁴⁾において、マキサカルシトールはCYP3A4によって代謝された（in vitro）。

尋常性乾癬患者4例に［³H］マキサカルシトールを用いた試験²⁾では、塗擦6時間後に拭き取った軟膏中に42.6%の放射能が検出され、また、塗擦168時間までに排泄された放射能は、尿中に投与量の15.2%、糞中に11.4%であった。血清中には未変化体及びO-脱アルキル体が認められたが、尿及び糞中には未変化体は認められなかった（外国人データ）。

• 〈尋常性乾癬〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅲ相臨床試験（軟膏の左右比較試験）

     尋常性乾癬患者79例を対象にマキサカルシトール軟膏を1日2回適量（片側の1回最高量1g）^注3)、8週間連日外用した左右比較試験⁵⁾において有効性が認められた。
     安全性解析対象例75例において、局所性の副作用は4例（5.3%）に5件認められた。副作用の内訳は、そう痒3件（4.0%）、刺激感、発赤各1件（1.3%）であった。全身性の副作用は2例（2.7%）にγ-GTP上昇が認められた。

     

  2. 17.1.2 国内第Ⅲ相臨床試験（軟膏の長期外用試験、長期外用継続試験）

     尋常性乾癬患者128例を対象にマキサカルシトール軟膏を1日2回（1回も可）、適量（1回最高量7g）^注3)、26週間連日外用した長期外用試験⁶⁾において、外用開始後から速やかな治療効果を認め、長期間その効果が維持されたことより、有用性が認められた。
     安全性解析対象例127例において、局所性の副作用は16例（12.6%）に18件認められた。主な副作用は、刺激感、そう痒各5件（3.9%）、鱗屑、発赤各2件（1.6%）等であった。全身性の副作用は14例（11.0%）に18件認められた。主な副作用は、血清カルシウム上昇7件（5.5%）、γ-GTP上昇3件（2.4%）、ALT上昇2件（1.6%）等であった。
     また、長期外用試験完了例で継続同意が得られた46例を対象に、長期外用試験終了後さらに26週間連日外用した長期外用継続試験⁷⁾においても、効果の継続が確認された。
     安全性解析対象例46例において、局所性の副作用は3例（6.5%）に5件認められた。副作用の内訳は、鱗屑が2件（4.3%）、そう痒、発赤、刺激感が各1件（2.2%）であった。全身性の副作用は9例（19.6%）に11件認められた。主な副作用は、血清カルシウム上昇4件（8.7%）、骨型ALP上昇2件（4.3%）等であった。

  3. 17.1.3 国内第Ⅲ相臨床試験（ローションの剤形追加時）

     尋常性乾癬患者を対象にローション又は軟膏を1日2回適量（ローション又は軟膏として1日10gまで）、8週間塗擦した比較臨床試験⁸⁾における全般改善度は次のとおりであった。
     ローション群の安全性解析対象例86例において、副作用は10例（11.6%）に15件認められた。主な副作用は、投与部位刺激感3件、皮膚剥脱3件、湿疹2件等であった。

     表　全般改善度（「中等度改善」以上又は「略治」）

     	被髪頭部（%）	体幹部、上肢又は下肢（%）
     ローション	95.2%（79/83）	89.2%（74/83）
     軟膏（対照）	98.8%（79/80）	96.3%（77/80）

• 〈魚鱗癬群、掌蹠角化症〉
  1. 17.1.4 国内第Ⅲ相臨床試験（軟膏の一般臨床試験）

     魚鱗癬群患者21例、掌蹠角化症患者29例を対象にマキサカルシトール軟膏を1日2回（1回も可）、適量（1回最高量7g）^注3)、8週間連日外用した一般臨床試験⁹⁾における全般改善度は、「著明改善」以上の部位数が魚鱗癬群61.9%（13/21例）、掌蹠角化症28.6%（8/28例）であり、「中等度改善」以上の部位数が魚鱗癬群81.0%（17/21例）、掌蹠角化症67.9%（19/28例）であった。
     局所性の副作用は、魚鱗癬群患者では安全性解析対象例21例において1例（4.8%）に2件認められ、副作用の内訳はそう痒、発赤が各1件（4.8%）であった。掌蹠角化症患者では安全性解析対象例29例において5例（17.2%）に8件認められ、主な副作用はそう痒3件（10.3%）、刺激感2件（6.9%）等であった。全身性の副作用は、魚鱗癬群患者では2例（9.5%）に3件認められ、副作用の内訳はAST上昇、血清アルブミン低下、尿蛋白陽性が各1件（4.8%）であった。掌蹠角化症患者では1例（3.4%）に2件認められ、副作用の内訳はウロビリノゲン陽性、尿蛋白陽性が各1件（3.4%）であった。

• 〈掌蹠膿疱症〉
  1. 17.1.5 国内第Ⅲ相臨床試験（軟膏の比較臨床試験）

     中等症以上の掌蹠膿疱症患者を対象に1日2回、適量（軟膏として1日10gまで）、8週間塗擦した比較臨床試験¹⁰⁾において、軟膏投与群（94例）の最終評価時の皮膚所見合計スコア変化量は-3.7であり、プラセボ投与群（93例）の-1.9に比し、有意なスコアの低下が認められた（p<0.0001）。
     安全性解析対象例188例において、副作用は軟膏投与群では95例中11例（11.6%）に認められた。軟膏投与群の中止に至った重要な副作用は適用部位腫脹、適用部位刺激感各1件（1.1%）であった。

ビタミンD受容体に結合し、表皮角化細胞に対する分化誘導作用や異常増殖抑制作用、IL-6の分泌抑制作用を示すことにより、尋常性乾癬に対して有効性を発揮する^{11),12),13),14),15)}。

マキサカルシトールは、ヒト表皮角化細胞のビタミンD受容体に対して親和性を示した¹⁶⁾（in vitro）。また、ヒト・ビタミンD結合蛋白との親和性はカルシトリオールより低く¹⁷⁾、表皮角化細胞の細胞核内により多く移行することが認められた¹⁸⁾（in vitro）。

マキサカルシトールは、ヒト表皮角化細胞の増殖を抑制した¹¹⁾（in vitro）。さらに、尋常性乾癬患者の皮膚を用いた器官培養系においても、表皮角化細胞の増殖を抑制し、表皮肥厚を改善した¹²⁾（in vitro）。また、尋常性乾癬患者への外用により表皮におけるDNA合成ならびに核分裂を低下させ、細胞増殖の異常亢進を抑制することが示唆された¹³⁾。

マキサカルシトールは、表皮角化細胞の分化マーカーであるインボルクリンmRNAの発現を促進した¹⁴⁾（in vitro）。また、尋常性乾癬患者への外用により、有棘層より上位で発現する分化型ケラチンを増加させるとともに表皮細胞分化マーカーであるロリクリンの発現を誘導した¹³⁾。

マキサカルシトールは、IL-1α刺激によるヒト表皮角化細胞のIL-6の分泌を濃度依存的に抑制し、サクシニル・コンカナバリンAで刺激したマウスの脾臓リンパ球の増殖を濃度依存的に抑制した¹⁵⁾（in vitro）。また、尋常性乾癬患者への外用により多形核白血球やTリンパ球等の炎症細胞の浸潤を減少させた¹³⁾。