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1. 9.1.1 高カルシウム血症及びそのおそれのある患者

   本剤の使用によりさらに血中カルシウム値を上昇させるおそれがある。,,,

血中カルシウム値を上昇させるおそれがある。,,,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には使用しないことが望ましい。大量又は長期にわたる広範囲の使用を避けること。マキサカルシトールは動物実験（ラット）で胎盤を通じて胎児へ移行することが認められている。また、ベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステルでは動物実験（ラット、ウサギ）で催奇形作用が報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。マキサカルシトールは周産期及び授乳期の静脈内投与試験（ラット）において、1.1μg/kg/日投与で出生児に体重増加抑制が認められている。また、分娩後哺乳中のラットに静脈内投与したとき、乳汁中への移行を示唆する報告がある。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

使用が過度にならないように注意すること。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 高カルシウム血症（頻度不明）

   高カルシウム血症及び高カルシウム血症によると考えられる臨床症状（口渇、倦怠感、脱力感、食欲不振、嘔吐、腹痛、筋力低下等）があらわれることがある。異常が認められた場合には使用を中止し、血中カルシウム値、尿中カルシウム値等の生化学的検査を行い、必要に応じて輸液等の処置を行うこと。,,,

2. 11.1.2 急性腎障害（頻度不明）

   血中カルシウム増加を伴った急性腎障害があらわれることがあるので、血中カルシウム値及び腎機能を定期的に観察し、異常が認められた場合には使用を中止し、適切な処置を行うこと。,,,

誤用（内服等）防止のため、薬剤の保管に十分注意させること。特に、小児の手のとどかない所に保管させること。万一、誤って内服した場合には、高カルシウム血症等の全身性の副作用があらわれることがあるので、医療機関を受診するなど、適切な処置を受けるよう指導すること。

1. 14.2.1 使用部位
   1. (1) 本剤は患部にのみ使用し、正常皮膚部位には使用しないこと。
   2. (2) 皮膚以外の部位（眼、粘膜）には使用しないこと。
2. 14.2.2 使用時

   本剤に触れた手で傷口等に触れないように注意すること。

3. 14.2.3 使用後

   本剤塗布後は手をよく洗うこと。

1. 15.2.1 光苛酷試験において、本剤は紫外線（太陽光線を含む）により分解された。
2. 15.2.2 がん原性試験においてラット（F344/DuCrj）にマキサカルシトールを1日1回24カ月間経皮投与した結果、副腎において褐色細胞腫の発生頻度が増加した。一部、副腎被膜への浸潤を示す例が認められたが、副腎近隣組織への浸潤や遠隔転移を示すものはなかった。また、マウスでは1日1回18カ月間経皮投与で発がん性は認められなかった。

尋常性乾癬患者166例に本剤1回適量（10gまで）を1日1回4週間塗布したところ、1例に血漿中ベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステル（54.30pg/mL、塗布4週後）を検出したが、他は定量下限（50pg/mL）未満であった。また、血漿中マキサカルシトールは塗布2週後に25例、塗布4週後には15例に検出され（最大値43.43pg/mL、塗布2週後）、他は定量下限（10pg/mL）未満であった¹⁾。

ラット（雄）に本剤、マキサカルシトール軟膏（本剤基剤）及びベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステル軟膏（本剤基剤）を単回経皮投与した際のマキサカルシトール、ベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステル及びBM-17・B（ベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステル代謝物）の皮膚中濃度推移は、マキサカルシトール軟膏及びベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステル軟膏（市販薬）を投与した際のマキサカルシトール、ベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステル及びBM-17・Bの皮膚中濃度推移と類似していた²⁾。

1. 16.3.1 マキサカルシトール

   ラット（雄）に［26-³H］マキサカルシトール軟膏1μg/kgを単回経皮投与したときの皮膚のミクロオートラジオグラムでは、放射能は角質層に最も高濃度に分布し、次に顆粒層、有棘層、基底層に高く分布していた。さらに顆粒層、有棘層、基底層では細胞核内に放射能分布が認められ、これらの組織の細胞核に分布して薬効を発揮するものと推察された³⁾。また、ラット（雄）に［2β-³H］マキサカルシトール3μg/kgを単回経皮投与したとき、投与部位皮膚以外の組織においては回腸下部ならびに肝臓に比較的高濃度に分布していた⁴⁾。

2. 16.3.2 ベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステル

   ラット（雄）に³H-ベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステル軟膏0.25mg/kgを経皮投与したときの皮膚ミクロオートラジオグラムでは、投与後1時間の銀粒子は表皮部（特に角質層）及び毛包に多数認められ、ついで皮脂腺に認められた。投与後6時間では1時間と同様の分布傾向を示したが、毛包及び皮脂腺を除く真皮部にもわずかに銀粒子が認められた。投与後24時間の銀粒子は表皮部（特に角質層）に多数認められたが、真皮部の銀粒子はバックグラウンドレベルであった⁵⁾。また、ラット（雄）に³H-ベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステル軟膏0.25mg/kgを経皮投与したとき、組織内放射能濃度は投与後8時間あるいは24時間に最高濃度を示し、特に塗布部皮膚では血漿中濃度の約3000～3500倍の極めて高い濃度であった。塗布部皮膚以外では、肝臓、腎臓、副腎、膀胱及び貯精嚢に高い分布が認められた⁵⁾。

1. 16.4.1 マキサカルシトール

   ラット腎ミトコンドリアを用いた代謝試験において、マキサカルシトールは活性型ビタミンD₃の代謝酵素であるCYP24により代謝されると考えられた⁶⁾（in vitro）。ヒトP450発現系を用いた代謝試験において、マキサカルシトールはCYP3A4によって代謝された⁶⁾（in vitro）。

2. 16.4.2 ベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステル

   ヒト肝ミクロソームにおけるベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステルの代謝に関与する分子種の推定試験の結果、ヒトチトクロームP450（CYP）の13分子種の関与は認められず、カルボキシエステラーゼの2分子種の関与もほとんど認められなかった⁷⁾（in vitro）。

1. 16.5.1 マキサカルシトール

   尋常性乾癬患者4例に［³H］マキサカルシトールを用いた試験では、塗擦6時間後に拭き取った軟膏中に42.6%の放射能が検出され、また、塗擦168時間までに排泄された放射能は、尿中に投与量の15.2%、糞中に11.4%であった。血清中には未変化体及びO-脱アルキル体が認められたが、尿及び糞中には未変化体は認められなかった⁸⁾（外国人データ）。

2. 16.5.2 ベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステル

   ラットに³H-ベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステルを1mg/kgを皮下投与した試験において、投与後168時間までに排泄された放射能は、雄性ラットでは尿中に13.0%、糞中に88.0%であった。雌性ラットでは尿中に26.1%、糞中に66.5%であった⁹⁾。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相臨床試験

   日本人尋常性乾癬患者475例を対象に、マキサカルシトール外用製剤（1日2回塗布）及びベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステル外用製剤（1日1回塗布）を対照薬として二重盲検比較試験¹⁾を実施した。その結果、本剤塗布（1日1回）4週後のPSI（Psoriasis Severity Index）合計スコアにおいて、本剤と対照薬との差の最小二乗平均は次のとおりであり、いずれも統計学的に有意であった（p<0.001、反復測定分散分析）。
   本剤群166例中9例（5.4%）で9件の副作用が認められた。副作用の内訳は、血中コルチゾール減少4件（2.4%）、血中カルシウム増加、血中クレアチニン増加、白血球数減少、肝機能異常、毛包炎各1件（0.6%）であった。

   表　PSI合計スコアの要約統計量及び本剤との差の最小二乗平均

   	本剤 （166例）	マキサカルシトール 外用製剤 （156例）	ベタメタゾン酪酸エステル プロピオン酸エステル外用製剤 （153例）
   4週後のPSI合計 スコアの要約統計量	4.6±4.0	7.9±5.0	7.4±5.4
   差の最小二乗平均	-	-3.3694 （p<0.001）	-2.8829 （p<0.001）
   平均±標準偏差

1. 18.1.1 マキサカルシトール

   ビタミンD受容体に結合し、表皮角化細胞に対する分化誘導作用や異常増殖抑制作用、IL-6の分泌抑制作用を示すことにより、尋常性乾癬に対して有効性を発揮する^{10),11),12),13),14)}。

2. 18.1.2 ベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステル

   標的細胞のグルココルチコイド受容体と結合し、炎症・免疫反応に関わる標的遺伝子の転写の活性化やNF-κB等の転写調節因子の活性化を直接阻害することで、炎症性サイトカインの産生抑制作用やT細胞等の増殖抑制作用を示す¹⁵⁾。

1. 18.2.1 マキサカルシトール
   1. (1) 受容体親和性

      マキサカルシトールは、ヒト表皮角化細胞のビタミンD受容体に対して親和性を示した¹⁶⁾（in vitro）。また、ヒト・ビタミンD結合蛋白との親和性はカルシトリオールより低く¹⁷⁾、表皮角化細胞の細胞核内により多く移行することが認められた¹⁸⁾（in vitro）。

   2. (2) 表皮角化細胞に対する増殖抑制作用

      マキサカルシトールは、ヒト表皮角化細胞の増殖を抑制した¹⁰⁾（in vitro）。さらに、尋常性乾癬患者の皮膚を用いた器官培養系においても、表皮角化細胞の増殖を抑制し、表皮肥厚を改善した¹¹⁾（in vitro）。また、尋常性乾癬患者への外用により表皮におけるDNA合成ならびに核分裂を低下させ、細胞増殖の異常亢進を抑制することが示唆された¹²⁾。

   3. (3) 表皮角化細胞に対する分化誘導作用

      マキサカルシトールは、表皮角化細胞の分化マーカーであるインボルクリンmRNAの発現を促進した¹³⁾（in vitro）。また、尋常性乾癬患者への外用により、有棘層より上位で発現する分化型ケラチンを増加させるとともに表皮細胞分化マーカーであるロリクリンの発現を誘導した¹²⁾。

   4. (4) サイトカイン、リンパ球等に対する作用

      マキサカルシトールは、IL-1α刺激によるヒト表皮角化細胞のIL-6の分泌を濃度依存的に抑制し、サクシニル・コンカナバリンAで刺激したマウスの脾臓リンパ球の増殖を濃度依存的に抑制した¹⁴⁾（in vitro）。また、尋常性乾癬患者への外用により多形核白血球やTリンパ球等の炎症細胞の浸潤を減少させた¹²⁾。

2. 18.2.2 ベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステル
   1. (1) 抗炎症作用

      ラットカラゲニン足浮腫、ラットクロトン油耳浮腫、ラット受身皮膚アナフィラキシー反応等の炎症モデルにおいて、抗炎症作用を示した¹⁹⁾。

   2. (2) 免疫応答抑制作用

      マウス遅延型アレルギー性皮膚反応に対し抑制作用を示した¹⁹⁾。