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• 〈効能共通〉
  1. 9.1.1 糖尿病の家族歴、高血糖あるいは肥満等の糖尿病の危険因子を有する患者

     ,,,

  2. 9.1.2 尿閉、麻痺性イレウス、閉塞隅角緑内障のある患者

     抗コリン作用により症状を悪化させることがある。

  3. 9.1.3 てんかん等の痙攣性疾患又はこれらの既往歴のある患者

     痙攣閾値を低下させることがある。

  4. 9.1.4 本剤のクリアランスを低下させる要因（非喫煙者、女性、高齢者）を併せ持つ患者

     本剤の血漿中濃度が増加することがある。

  5. 9.1.5 心・血管疾患（心筋梗塞あるいは心筋虚血の既往、心不全、伝導異常等）、脳血管疾患及び低血圧が起こりやすい状態（脱水、血液量減少、血圧降下剤投与による治療等）を有する患者

     治療初期に、めまい、頻脈、起立性低血圧等があらわれることがある。

  6. 9.1.6 不動状態、長期臥床、肥満、脱水状態等の危険因子を有する患者

• 〈双極性障害におけるうつ症状の改善〉
  1. 9.1.7 自殺念慮又は自殺企図の既往のある患者、自殺念慮のある患者

     自殺念慮、自殺企図があらわれることがある。,

  2. 9.1.8 脳の器質的障害のある患者

     他の抗うつ剤で精神症状の悪化が認められたとの報告がある²⁾。,,

  3. 9.1.9 衝動性が高い併存障害を有する患者

     他の抗うつ剤で精神症状の悪化が認められたとの報告がある²⁾。,,

1. 9.3.1 肝障害のある患者又は肝毒性のある薬剤による治療を受けている患者

   肝障害を悪化させることがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠後期に抗精神病薬が投与されている場合、新生児に哺乳障害、傾眠、呼吸障害、振戦、筋緊張低下、易刺激性等の離脱症状や錐体外路症状があらわれたとの報告がある。

授乳しないことが望ましい。ヒト母乳中への移行が報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

本剤のクリアランスを低下させる要因（非喫煙者、女性等）を併せ持つ高齢者では、2.5～5mgの少量から投与を開始するなど、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。高齢者は一般的に生理機能が低下しており、本剤のクリアランスが低下していることがある。

1. 11.1.1 高血糖（0.9%）、糖尿病性ケトアシドーシス（頻度不明）、糖尿病性昏睡（頻度不明）

   高血糖があらわれ、糖尿病性ケトアシドーシス、糖尿病性昏睡から死亡に至るなどの致命的な経過をたどることがあるので、血糖値の測定や、口渇、多飲、多尿、頻尿等の観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、インスリン製剤の投与を行うなど、適切な処置を行うこと。,,,,,

2. 11.1.2 低血糖（頻度不明）

   脱力感、倦怠感、冷汗、振戦、傾眠、意識障害等の低血糖症状が認められた場合には、投与を中止し適切な処置を行うこと。,

3. 11.1.3 悪性症候群（Syndrome malin）（0.1%未満）

   無動緘黙、強度の筋強剛、脈拍及び血圧の変動、発汗等が発現し、それに引き続き発熱がみられる場合は、投与を中止し、水分補給、体冷却等の全身管理とともに、適切な処置を行うこと。本症発症時には、血清CKの上昇や白血球の増加がみられることが多い。また、ミオグロビン尿を伴う腎機能の低下に注意すること。なお、高熱が持続し、意識障害、呼吸困難、循環虚脱、脱水症状、急性腎障害へと移行し、死亡した例が報告されている。

4. 11.1.4 肝機能障害、黄疸

   AST（1.5%）、ALT（2.5%）、γ-GTP（0.7%）、Al-P（頻度不明）の上昇等を伴う肝機能障害、黄疸（頻度不明）があらわれることがある。

5. 11.1.5 痙攣（0.3%）

   痙攣（強直間代性、部分発作、ミオクロヌス発作等）があらわれることがある。

6. 11.1.6 遅発性ジスキネジア（0.6%）

   長期投与により、不随意運動（特に口周部）があらわれ、投与中止後も持続することがある。

7. 11.1.7 横紋筋融解症（頻度不明）

   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。

8. 11.1.8 麻痺性イレウス（頻度不明）

   腸管麻痺（食欲不振、悪心・嘔吐、著しい便秘、腹部の膨満あるいは弛緩及び腸内容物のうっ滞等の症状）を来し、麻痺性イレウスに移行することがあるので、腸管麻痺があらわれた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

9. 11.1.9 無顆粒球症（頻度不明）、白血球減少（0.6%）
10. 11.1.10 肺塞栓症（頻度不明）、深部静脈血栓症（頻度不明）

    肺塞栓症、静脈血栓症等の血栓塞栓症が報告されているので、観察を十分に行い、息切れ、胸痛、四肢の疼痛、浮腫等が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

11. 11.1.11 薬剤性過敏症症候群（頻度不明）

    初期症状として発疹、発熱がみられ、更に肝機能障害、リンパ節腫脹、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがあるので、観察を十分に行い、このような症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。なお、ヒトヘルペスウイルス6（HHV-6）等のウイルスの再活性化を伴うことが多く、投与中止後も発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること³⁾。

1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
2. 14.1.2 本剤は口腔内で速やかに崩壊することから唾液のみ（水なし）でも服用可能であるが、口腔粘膜からの吸収により効果発現を期待する製剤ではないため、崩壊後は唾液又は水で飲み込むこと。
3. 14.1.3 寝たままの状態では、水なしで服用しないこと。

• 〈効能共通〉
  1. 15.1.1 本剤による治療中、原因不明の突然死が報告されている。
  2. 15.1.2 外国で実施された高齢認知症患者を対象とした17の臨床試験において、本剤を含む非定型抗精神病薬投与群はプラセボ投与群と比較して死亡率が1.6～1.7倍高かったとの報告がある。

     なお、本剤の5試験では、死亡及び脳血管障害（脳卒中、一過性脳虚血発作等）の発現頻度がプラセボと比較して高く、その死亡の危険因子として、年齢（80歳以上）、鎮静状態、ベンゾジアゼピン系薬物の併用、呼吸器疾患が報告されている。脳血管障害を発現した患者においては、脳血管障害・一過性脳虚血発作・高血圧の既往又は合併、喫煙等の危険因子を有していたことが報告されている。また、外国での疫学調査において、定型抗精神病薬も非定型抗精神病薬と同様に死亡率の上昇に関与するとの報告がある。

• 〈双極性障害におけるうつ症状の改善〉
  1. 15.1.3 外国で実施された大うつ病性障害等の精神疾患（双極性障害のうつ症状を含む）を有する患者を対象とした、複数の抗うつ剤の短期プラセボ対照臨床試験の検討結果において、24歳以下の患者では、自殺念慮や自殺企図の発現のリスクが抗うつ剤投与群でプラセボ群と比較して高かった。なお、25歳以上の患者における自殺念慮や自殺企図の発現のリスクの増加は認められず、65歳以上においてはそのリスクが減少した⁴⁾。,

がん原性試験において、雌マウス（8mg/kg/日以上、21ヵ月）及び雌ラット（2.5/4mg/kg/日以上、21ヵ月、投与211日に増量）で乳腺腫瘍の発生頻度の上昇が報告されている。これらの所見は、プロラクチンに関連した変化として、げっ歯類ではよく知られている。臨床試験及び疫学的調査において、ヒトにおける本剤あるいは類薬の長期投与と腫瘍発生との間に明確な関係は示唆されていない。

1. 16.1.1 血漿中濃度

   健康成人男子にオランザピン口腔内崩壊錠5mg又はオランザピン錠（普通錠）5mgを空腹時単回経口投与した。
   オランザピン口腔内崩壊錠5mgはオランザピン錠（普通錠）5mgと生物学的に同等であることが確認された⁵⁾。

   	投与量	Tmax （hr）	Cmax （ng/mL）	t1/2 （hr）	AUC0-96 （ng・hr/mL）
   口腔内崩壊錠	5mg錠×1錠	3.8±1.1	10.2±1.7	30.5±5.5	260±58.7
   錠	5mg錠×1錠	3.4±1.0	10.9±2.8	31.2±5.4	259±72.0
   平均値±標準偏差（n=16）

   オランザピンカプセル^注）を投与したとき、患者の血漿中濃度は、2.5～20mgの範囲において投与量比例的であり、薬物動態の線形性が確認された。健康成人では、平均消失半減期は33時間（20.7～54.1時間：5～95パーセンタイル）であり、見かけのクリアランスは平均26.1L/hr（12～47L/hr：5～95パーセンタイル）である。1週間以内に定常状態に達する^6),7)（外国人データ）。

2. 16.1.2 生物学的同等性試験
   • 〈オランザピンOD錠5mg「VTRS」〉

     オランザピンOD錠5mg「VTRS」とジプレキサザイディス錠5mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（オランザピンとして5mg）健康成人男子に絶食時単回経口投与（水で服用及び水なしで服用）して血漿中オランザピン濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された⁸⁾。

     1. (1) 水で服用

        	判定パラメータ		参考パラメータ
        	AUCt （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
        オランザピンOD錠5mg「VTRS」	290.0±66.8	9.39±2.75	4.2±1.9	33.9±6.9
        ジプレキサザイディス錠5mg	281.8±70.3	9.08±3.22	4.9±1.7	33.6±8.6
        （平均値±標準偏差、n=19）

        

     2. (2) 水なしで服用

        	判定パラメータ		参考パラメータ
        	AUCt （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
        オランザピンOD錠5mg「VTRS」	293.7±76.6	8.87±2.03	4.5±1.1	36.1±8.1
        ジプレキサザイディス錠5mg	291.1±67.4	9.10±2.01	4.9±2.3	35.3±7.3
        （平均値±標準偏差、n=20）

        

        血漿中濃度並びにAUC、C_max等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.2.1 食事の影響

   オランザピン錠（普通錠）を投与したとき、食事による吸収への影響は認められなかった⁹⁾。

1. 16.3.1 蛋白結合

   約93%（in vitro、超遠心法）。特にアルブミンとα₁-酸性糖蛋白質に結合する¹⁰⁾。

1. 16.4.1 主な代謝産物及び代謝経路

   オランザピンの代謝に関与する酵素はグルクロン酸転移酵素、フラビン含有モノオキシゲナーゼ、チトクロームP450（CYP）である。オランザピンの代謝物10-N-グルクロン酸抱合体及び4'-N-グルクロン酸抱合体は、直接グルクロン酸抱合される¹¹⁾。10-N-グルクロン酸抱合体が血漿中及び尿中における主要代謝物である。4'-N-オキシド体代謝物の生成はフラビン含有モノオキシゲナーゼが関与している。主な酸化代謝物である4'-N-デスメチル体はCYP1A2を介して生成される。比較的少ない代謝物である2-ヒドロキシメチル体はCYP2D6を介して生成されるが、オランザピンの全般的なクリアランスに大きく影響することはない。in vivoの動物試験において、4'-N-デスメチル体及び2-ヒドロキシメチル体の薬理活性はないか、又はオランザピンと比較して極めて低く、薬理活性の本体はオランザピンであることが確認されている。定常状態における未変化体、10-N-グルクロン酸抱合体及び4'-N-デスメチル体の血漿中濃度比は100：44：31であった^12),13)。

1. 16.5.1 排泄経路及び排泄率

   健康成人に¹⁴Cオランザピンを経口投与したとき、21日間で全放射活性の約57%及び30%がそれぞれ尿中及び糞便中に排泄された¹⁴⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   腎機能低下被験者10例にオランザピンカプセル^注）を投与した検討によると、腎機能の低下はオランザピンの薬物動態に影響を与えなかった¹⁵⁾（外国人データ）。

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   肝機能障害はオランザピンのクリアランスを低下させることが予想されたが、肝機能低下患者8例にオランザピン錠（普通錠）又はオランザピンカプセル^注）を投与した検討によると、肝機能低下はオランザピンの薬物動態に影響を与えなかった¹⁶⁾（外国人データ）。

3. 16.6.3 高齢者

   オランザピンカプセル^注）の単回投与では65歳以上の被験者16例の消失半減期は非高齢者に比し53%延長した（高齢者：52時間、非高齢者：34時間）。14日間連続投与では、65歳以上の被験者8例の消失半減期は59時間であった^17),18)（外国人データ）。

4. 16.6.4 性別・喫煙

   オランザピンカプセル^注）を投与した検討によると、女性におけるオランザピンのクリアランスは男性よりも低く、また喫煙者におけるオランザピンのクリアランスは非喫煙者よりも高かったが、これらの要因のどれかひとつが存在することにより一般的に投与量を調節する必要はない。性別と喫煙を組み合わせた場合の平均クリアランス値は男性喫煙者で最も高く、次いで女性喫煙者、男性非喫煙者の順で、女性非喫煙者が最も低かった¹⁹⁾（外国人データ）。

1. 16.7.1 フルボキサミン

   オランザピン錠（普通錠）とフルボキサミンとの併用により、オランザピンの血漿中濃度は高値を示した。相互作用は男性（すべて喫煙者）で大きく、C_maxの増加率は男性（喫煙）で75%、女性（すべて非喫煙者）で52%であった。AUC_0-24の増加率は男性（喫煙）で108%、女性（非喫煙）で52%であった。また、クリアランス（CLp/F）は男性（喫煙）で52%、女性（非喫煙）で37%低下した。これはフルボキサミンがCYP1A2の阻害作用を有するためと推定された²⁰⁾（外国人データ）。

2. 16.7.2 カルバマゼピン

   オランザピンカプセル^注）とカルバマゼピンとの併用により、オランザピンの血漿中濃度は低値を示した。併用によりC_maxは24%、AUC_0-∞は34%低下した。これはカルバマゼピンがCYP1A2の誘導作用を有するためと推定された²¹⁾（外国人データ）。

3. 16.7.3 フルオキセチン

   オランザピン錠（普通錠）とフルオキセチン（国内未承認）との併用により、オランザピンの血漿中濃度はわずかに増加した。併用によりC_maxは16%増加、クリアランス（CLp/F）は16%低下した。これはフルオキセチンがCYP2D6の阻害作用を有するためと推定された²²⁾（外国人データ）。

4. 16.7.4 その他
   1. (1) 喫煙者におけるオランザピンのクリアランス値は非喫煙者より約35%高かった。これは喫煙がCYP1A2の誘導作用を有するためと推定された^19),23)。
   2. (2) その他、イミプラミン、ワルファリン、シメチジン、制酸剤又はアルコールによるオランザピンの薬物動態に対する明らかな影響は認められなかった。また、オランザピンによるリチウム、バルプロ酸、イミプラミン、ワルファリン、ジアゼパム、ビペリデン、テオフィリン又はアルコールの薬物動態に対する明らかな影響は認められなかった^24),25)（外国人データ）。

1. 16.8.1 生物学的同等性試験
   • 〈オランザピンOD錠2.5mg「VTRS」〉

     オランザピンOD錠2.5mg「VTRS」は溶出挙動に基づき、オランザピンOD錠5mg「VTRS」と生物学的に同等とみなされた²⁶⁾。

   • 〈オランザピンOD錠10mg「VTRS」〉

     オランザピンOD錠10mg「VTRS」は溶出挙動に基づき、オランザピンOD錠5mg「VTRS」と生物学的に同等とみなされた²⁷⁾。

注）オランザピンカプセル5mgとオランザピン錠（普通錠）5mgは生物学的に同等であることが確認されている²⁸⁾。

• 〈統合失調症〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅱ相試験
     1. (1) 初期第Ⅱ相試験

        最初に実施された8週間投与試験でオランザピンカプセル^注1）1～12.5mgが投与され、統合失調症患者計81例における中等度改善以上の改善率は59.3%（48/81例）であった²⁹⁾。
        主な副作用は不眠（症）17.3%（14/81例）及び眠気16.0%（13/81例）であった³⁰⁾。

     2. (2) 後期第Ⅱ相試験

        引き続き実施された8週間投与試験では2.5～15mgが投与され、統合失調症患者計156例における中等度改善以上の改善率は58.3%（91/156例）であった³¹⁾。
        主な副作用は不眠（症）19.9%（31/156例）、眠気13.5%（21/156例）、無月経11.3%（女性のみ6/53例）、倦怠（感）10.9%（17/156例）、振戦10.9%（17/156例）及び口渇10.9%（17/156例）であった³²⁾。

  2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験

     8週間の二重盲検比較試験でオランザピン錠（普通錠）5～15mgが投与され、オランザピン投与群の44.4%（40/90例）が中等度改善以上を示し、オランザピンの統合失調症に対する有用性が認められた^33),34)。
     主な副作用は倦怠（感）、アカシジア、眠気、興奮、不安及び不眠（症）各11.1%（10/90例）であった³⁴⁾。

  3. 17.1.3 外国第Ⅲ相試験
     1. (1) オランザピンカプセル^注1）の固定用量範囲（低用量：5±2.5mg/日、中用量：10±2.5mg/日、高用量：15±2.5mg/日）とプラセボ及びハロペリドール（15±5mg/日）^注2）を比較した6週間の二重盲検比較試験において、オランザピンの中・高用量群はプラセボと比較して陽性・陰性症状を含む精神症状全般に有意な改善を示し、高用量群はハロペリドール投与群と比較し、陰性症状を有意に改善した。錐体外路症状（EPS）はすべてのオランザピン投与群では改善を示したが、ハロペリドール投与群では悪化した。パーキンソニズム、アカシジアの発現率はすべてのオランザピン投与群で有意に低かった^35),36)。
     2. (2) 引き続き実施されたオランザピン又はハロペリドールの初期投与時に改善を示した患者における大規模な二重盲検下での1年間の長期継続試験において、オランザピンは対照薬と比較し初期反応を良好に維持し、統合失調症の再発防止により有効であった³⁷⁾。二重盲検下での長期継続投与中の、オランザピンによる遅発性ジスキネジアの発現率は、ハロペリドール投与群の10分の1未満でありその差は有意であった³⁸⁾。
• 注1）オランザピンカプセル5mgとオランザピン錠（普通錠）5mgは生物学的に同等であることが確認されている²⁸⁾。
  注2）ハロペリドール（経口剤）の国内承認用量（維持量）は1日3～6mgである。
• 〈双極性障害における躁症状の改善〉
  1. 17.1.4 国内第Ⅲ相試験

     躁病エピソード又は混合性エピソードを呈した双極Ⅰ型障害患者を対象に実施したプラセボ対照二重盲検比較試験において、オランザピン錠（普通錠）5～20mgを1日1回3週間投与したとき、最終評価時におけるヤング躁病評価尺度（Young-Mania Rating Scale、YMRS）合計点のベースラインからの変化量（平均値±標準偏差）はオランザピン群-12.6±10.0、プラセボ群-6.8±14.0で、群間差とその95%信頼区間は-5.6［-8.9,-2.4］であり、統計学的な有意差が認められた（p＜0.001、t検定）³⁹⁾。

     表1）投与3週後におけるYMRS合計点のベースラインからの変化量及びその群間差（FAS、LOCF）

     投与群	例数	YMRS合計点			群間差 ［95%信頼区間］	p値注3）
     		ベースライン	最終評価時	ベースラインからの変化量
     オランザピン群	104	27.7±5.9	15.1±10.4	-12.6±10.0	-5.6 ［-8.9,-2.4］	＜0.001
     プラセボ群	97	26.9±5.6	20.1±15.0	-6.8±14.0
     平均値±標準偏差 注3）t検定

     6週間の評価期間における主な副作用は、傾眠23.8%（25/105例）及び口渇15.2%（16/105例）であった³⁹⁾。

  2. 17.1.5 国内第Ⅲ相試験

     二重盲検試験に継続して実施した18週間の非盲検長期継続投与試験において、二重盲検試験を完了した被験者にはオランザピンの単剤投与を、効果不十分を理由に二重盲検試験を中止した被験者にはオランザピン単剤と気分安定薬1剤との併用投与を行った^40),41)。

     1. (1) オランザピン単剤での検討

        オランザピン錠（普通錠）5～20mgを1日1回経口投与したときのYMRS合計点のベースラインからの変化量（平均値±標準偏差）は、投与6週後で-3.3±5.3、18週後で-4.2±5.3であった。

        表2）YMRS合計点のベースラインからの変化量（オランザピン単剤群、FAS、OC）

        	ベースライン	1週	2週	4週	6週	10週	14週	18週
        例数	100	100	96	91	81	76	65	61
        変化量	―	-0.8±3.6	-1.5±5.3	-2.4±4.9	-3.3±5.3	-2.8±5.7	-3.7±5.7	-4.2±5.3
        平均値±標準偏差

        副作用発現頻度は41.0%（41/100例）であった。主な副作用は、傾眠13.0%（13/100例）であった。

     2. (2) オランザピン＋気分安定薬での検討

        オランザピン錠（普通錠）5～20mgを1日1回経口投与、気分安定薬として炭酸リチウム、バルプロ酸ナトリウム、カルバマゼピンのいずれか1剤を承認用法及び用量で併用投与したときのYMRS合計点のベースラインからの変化量（平均値±標準偏差）は、投与6週後で-25.9±9.3、投与18週後で-29.6±5.7であった。

        表3）YMRS合計点のベースラインからの変化量（気分安定薬併用群、FAS、OC）

        	ベースライン	1週	2週	4週	6週	10週	14週	18週
        例数	39	39	34	31	22	18	14	12
        変化量	―	-8.1±8.6	-15.4±11.1	-21.0±12.6	-25.9±9.3	-30.3±8.7	-30.0±9.4	-29.6±5.7
        平均値±標準偏差

        副作用発現頻度は59.0%（23/39例）であった。主な副作用は、血中トリグリセリド増加15.4%（6/39例）、傾眠12.8%（5/39例）及び体重増加10.3%（4/39例）であった。

• 〈双極性障害におけるうつ症状の改善〉
  1. 17.1.6 国際共同第Ⅲ相試験
     1. (1) 二重盲検期

        うつ病エピソードを呈した双極Ⅰ型障害患者（514例、日本人患者156例を含む）を対象に実施したプラセボ対照二重盲検比較試験において、オランザピン錠（普通錠）5～20mgを就寝時に1日1回6週間投与したとき、最終評価時におけるMontgomery-Asberg Depression Rating Scale（MADRS）合計点のベースラインからの変化量（平均値±標準偏差）はオランザピン群-14.26±9.73、プラセボ群-11.71±11.09で、群間差とその95%信頼区間は-2.15［-3.93, -0.36］であり、統計学的な有意差が認められた（p=0.018、共分散分析）^42),43),44)。

        表4）投与6週後におけるMADRS合計点のベースラインからの変化量及びその群間差（FAS、LOCF）

        投与群	例数	MADRS合計点		群間差 ［95%信頼区間］注4）	p値注4）
        		ベース ライン	ベースラインか らの変化量
        オランザピン群	339	29.36±5.71	-14.26±9.73	-2.15 ［-3.93,-0.36］	0.018
        プラセボ群	169	28.69±6.33	-11.71±11.09
        平均値±標準偏差 注4）共分散分析

        副作用発現頻度はオランザピン群で55.7%（191/343例）、プラセボ群で36.8%（63/171例）であった。オランザピン群の主な副作用は、体重増加15.7%（54/343例）、傾眠15.2%（52/343例）及び食欲亢進12.0%（41/343例）であった⁴²⁾。

     2. (2) 非盲検継続投与期

        国際共同試験（二重盲検期）に継続して実施した18週間の非盲検継続投与期において、オランザピン錠（普通錠）5～20mgを就寝時に1日1回経口投与したときのMADRS合計点は下表のとおりであった。MADRS合計点のベースライン（二重盲検期終了時）からの変化量（平均値±標準偏差）は、投与6週後で-3.76±8.50、投与18週後で-6.34±9.43であった。なお、本試験においては気分安定薬、抗うつ薬及び抗精神病薬の併用を可として実施した^42),44)。

        表5）非盲検継続投与期のMADRS合計点の推移（FAS、OC）

        	ベースライン	6週	18週
        例数	385	349	295
        MADRS合計点	14.00±9.05	10.10±8.37	7.61±7.20
        変化量	―	-3.76±8.50	-6.34±9.43
        平均値±標準偏差

        副作用発現頻度は38.3%（149/389例）であった。主な副作用は体重増加15.9%（62/389例）であった⁴²⁾。

  2. 17.1.7 国内第Ⅲ相試験

     国際共同試験（非盲検継続投与期）を完了した日本人患者又は新規患者を対象に実施した24又は48週間の国内非盲検長期投与試験において、オランザピン錠（普通錠）5～20mgを就寝時に1日1回経口投与したときのMADRS合計点は下表のとおりであった。国際共同試験を完了した日本人患者におけるMADRS合計点のベースライン（国際共同試験終了時）からの変化量（平均値±標準偏差）は、投与24週後でPre-PLA 0.0±7.2、Pre-OLZ -1.5±6.6であった。新規患者では、MADRS合計点のベースライン（国内非盲検長期投与試験開始時）からの変化量（平均値±標準偏差）は、投与24週後で-5.2±13.2、投与48週後で-3.8±7.4であった ^45),46)。なお、本試験においては気分安定薬、抗うつ薬及び抗精神病薬の併用を可として実施した。

     表6）国内非盲検長期投与試験のMADRS合計点の推移（FAS、OC）

     			ベースライン	12週	24週	36週	48週
     国際共同試験の 完了例	Pre-PLA	例数	25	22	20
     		MADRS 合計点	9.7±6.5	10.7±8.1	10.4±7.6
     		変化量		0.4±6.3	0.0±7.2
     	Pre-OLZ	例数	56	51	45
     		MADRS 合計点	8.1±7.5	7.8±8.1	5.3±5.9
     		変化量		0.4±5.9	-1.5±6.6
     新規症例		例数	20	14	11	7	6
     		MADRS 合計点	16.5±9.0	9.9±8.7	10.6±9.6	8.3±8.1	7.3±9.5
     		変化量		-6.9±10.8	-5.2±13.2	-5.3±8.6	-3.8±7.4
     平均値±標準偏差 Pre-OLZ ：二重盲検急性期治療期にオランザピンが投与された群 Pre-PLA ：二重盲検急性期治療期にプラセボが投与された群

     副作用発現頻度は40.6%（41/101例）であった。全体の主な副作用は体重増加17.8%（18/101例）であった。

オランザピンはチエノベンゾジアゼピン骨格を有する非定型抗精神病薬である。非臨床薬理試験において定型抗精神病薬とは異なる薬理学的特徴が明らかにされている⁴⁷⁾。
オランザピンは多数の神経物質受容体に対する作用を介して統合失調症の陽性症状のみならず、陰性症状、認知障害、不安症状、うつ症状等に対する効果や錐体外路症状の軽減をもたらし（多元作用型：multi-acting）、また、多くの受容体に対する作用が脳内作用部位への選択性につながる（受容体標的化：receptor-targeting）と考えられる^48),49),50)。オランザピンは、ドパミンD₂タイプ（D₂、D₃、D₄）、セロトニン5-HT_2A,2B,2C、5-HT₆、α₁-アドレナリン及びヒスタミンH₁受容体へほぼ同じ濃度範囲で高い親和性を示すが、ドパミンD₁タイプ（D₁、D₅）やセロトニン5-HT₃受容体へはやや低い親和性で結合する^51),52)。また、ムスカリン（M₁、M₂、M₃、M₄、M₅）受容体への親和性はin vitroと比較してin vivoでは弱い⁵³⁾。オランザピンはこれらの受容体に対し拮抗薬として働く⁵⁴⁾。更にオランザピンによる大脳皮質前頭前野でのドパミンとノルアドレナリンの遊離増加⁵⁵⁾や、グルタミン酸神経系の伝達障害の回復^56),57)も、オランザピンと複数の受容体との相互作用より引き起こされている可能性がある⁴⁹⁾。

オランザピンは、カタレプシー⁵⁸⁾（錐体外路系副作用の指標）を惹起する用量よりも低い用量で、条件回避反応⁵⁸⁾（陽性症状の指標）、プレパルスインヒビション⁵⁶⁾（陰性症状及び認知障害の指標）、社会的接触減少⁵⁷⁾（陰性症状の指標）、コンフリクト^58),59)（陰性症状及び不安の指標）あるいは強制水泳（うつ症状の指標）等の統合失調症諸症状の動物モデルにおいて改善作用を示す⁴⁷⁾。

オランザピンは、電気生理学的試験⁶⁰⁾や組織学的試験⁶¹⁾において、錐体外路系副作用に関与している黒質線条体系よりも、抗精神病活性と関係する中脳辺縁系及び大脳皮質前頭前野への選択性を示す⁴⁷⁾。

統合失調症では大脳皮質前頭前野でのドパミンD₁系の機能低下やグルタミン神経系の伝達障害が仮説化されているが、オランザピンは大脳皮質前頭前野でドパミンとノルアドレナリンの遊離を増加させ⁵⁵⁾、グルタミン酸神経系の伝達障害を回復させる^47),56),57)。