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1. 9.1.1 嚥下困難がある患者又は食道、胃、十二指腸の潰瘍又は食道炎等の上部消化管障害がある患者

   食道通過の遅延又は上部消化管粘膜刺激による基礎疾患の悪化をきたすおそれがある。

1. 9.2.1 高度腎機能障害患者
   1. (1) 投与しないこと。クレアチニンクリアランス値が約30mL/分未満の患者では排泄が遅延するおそれがある¹⁾。,
   2. (2) 国内の医療情報データベースを用いた疫学調査において、骨粗鬆症の治療にビスホスホネート系薬剤を使用した腎機能障害患者のうち、特に、高度な腎機能障害患者（eGFRが30mL/分/1.73m²未満）で、腎機能が正常の患者と比較して低カルシウム血症（補正血清カルシウム値が8mg/dL未満）のリスクが増加したとの報告がある²⁾。
2. 9.2.2 中等度又は軽度の腎機能障害患者

   排泄が遅延するおそれがある。

妊娠する可能性のある女性へは、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ビスホスホネート系薬剤は骨基質に取り込まれた後に全身循環へ徐々に放出される。全身循環への放出量はビスホスホネート系薬剤の投与量・期間に相関する。ビスホスホネート系薬剤の中止から妊娠までの期間と危険性との関連は明らかではない。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。他のビスホスホネート系薬剤と同様、生殖試験（ラット）において、低カルシウム血症による分娩障害の結果と考えられる母動物の死亡並びに胎児の骨化遅延等がみられている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。母動物（ラット）へ投与後授乳された乳児への移行がわずかに認められている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 上部消化管障害

   *食道穿孔（頻度不明）、食道狭窄（頻度不明）、食道潰瘍（頻度不明）、胃潰瘍（0.9%）、食道炎（0.1%）、十二指腸潰瘍（0.1%）等が報告されている。,,,

2. 11.1.2 肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

   AST、ALT、γ-GTPの著しい上昇を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

3. 11.1.3 顎骨壊死・顎骨骨髄炎（頻度不明）

4. 11.1.4 外耳道骨壊死（頻度不明）

5. 11.1.5 大腿骨転子下、近位大腿骨骨幹部、近位尺骨骨幹部等の非定型骨折（頻度不明）

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人男性にリセドロン酸ナトリウムとして2.5mg又は5mg^注）を絶食下単回経口投与した時の血漿中濃度のパラメータ及び累積尿中排泄率は下表のとおりである³⁾。

   2.5mg又は5mg絶食下経口投与時（健康成人男性）

   投与量（mg）	n	Tmax（h）	Cmax（ng/mL）	AUC0-24 （ng・h/mL）	t1/2（h）	累積尿中排泄率（%）
   2.5	6	1.67±0.82	0.96±0.46	2.90±1.54	1.52±0.32	0.37±0.17
   5	6	1.42±0.92	2.05±0.83	6.49±3.43	1.61±0.31	0.43±0.23
   （平均値±標準偏差、t1/2はTmaxから投与8時間後までの消失相の半減期）

   また、65歳以上の健康な高齢者女性及び男性にリセドロン酸ナトリウムとして5mg^注）を絶食下単回経口投与した時の血清中濃度推移及び累積尿中排泄率は下表のとおりであり、高齢者のC_max、AUC_0-24及び累積尿中排泄率は非高齢者と比較して高かった。なお、高齢者女性と男性との間に差は認められていない⁴⁾。

   5mg絶食下経口投与時（65歳以上健康高齢者）

   対象	n	年齢（歳）	Tmax（h）	Cmax（ng/mL）	AUC0-24 （ng・h/mL）	t1/2（h）	累積尿中排泄率（%）
   高齢者 女性	6	66.8±1.5	1.33±0.75	5.11±3.28	22.30±14.87	1.51±0.23	1.18±1.06
   高齢者 男性	6	68.7±4.5	1.17±0.68	5.55±5.33	20.54±19.94	1.75±0.14	1.18±0.77
   （平均値±標準偏差、t1/2はTmaxから投与8時間後までの消失相の半減期）

2. 16.1.2 反復投与

   骨粗鬆症患者を対象として、リセドロン酸ナトリウムとして5mg^注）を1日1回起床時に24週間反復経口投与した時、投与24時間後の血清中濃度は投与8週目以降増加する傾向はなく、血清中濃度推移からは蓄積性はないと考えられる⁵⁾。

3. 16.1.3 生物学的同等性試験

   リセドロン酸Na錠2.5mg「VTRS」とベネット錠2.5mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（リセドロン酸ナトリウムとして2.5mg）健康成人男子に絶食時単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された⁶⁾。

   血漿中リセドロン酸ナトリウムの薬物動態パラメータ

   	判定パラメータ		参考パラメータ
   	AUCt （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
   リセドロン酸Na錠2.5mg「VTRS」	4.25±2.67	1.39±1.10	1.3±0.6	4.3±5.2
   ベネット錠2.5mg	3.84±2.07	1.20±0.63	1.1±0.5	4.0±4.9
   （平均値±標準偏差、n=34）

   

   血漿中濃度並びにAUC、C_max等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人男性にリセドロン酸ナトリウムとして5mg^注）を単回経口投与した時、食後投与では絶食時投与と比較してC_max及びAUC_0-24は大きく減少し、リセドロン酸ナトリウムの吸収は食事の影響を大きく受けることが示唆されている⁷⁾。,

   絶食時投与と食後投与の比較（健常成人男性）

   投与条件	血漿中濃度Cmax（ng/mL）	血漿中濃度AUC0-24（ng・h/mL）
   絶食時投与	2.85±1.46	10.42±6.20
   食前30分投与	2.11±1.25	3.83±2.27
   食後30分投与	0.19±0.13	0.67±0.51
   食後3時間投与	0.38±0.23	1.52±1.50
   （n=11、平均値±標準偏差）

2. 16.2.2 飲料の影響

   リセドロン酸ナトリウムをジュース、コーヒー又は紅茶に溶解すると、それぞれ38～45%、20%又は68%の割合で不溶性の錯体を形成することが確認されている（in vitro）。また、類薬でオレンジジュースやコーヒーとともに服用したときに生物学的利用率が低下することが報告されている⁸⁾。,

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   *腎機能の程度が異なる外国人成人21例を対象に、リセドロン酸ナトリウムとして30mg^注）を単回経口投与した試験の結果、クレアチニンクリアランス（CL_CR）と腎クリアランス（CL_r）の間には相関関係が認められ、CL_CRの低下にしたがってCL_rは低下した。この相関関係より高度な腎機能障害（CL_CR<30mL/分）の患者ではCL_rが70%以上減少すると推定される^1),9)。,,
   注）国内における承認用量は1日1回2.5mgである。

1. 17.1.1 国内臨床試験（骨密度に対する効果）

   骨粗鬆症患者を対象に、リセドロン酸ナトリウムとして1日1回2.5mgを起床時に経口投与した二重盲検比較試験を含む各種臨床試験^注1）における腰椎平均骨密度（L_2-4BMD）増加率の投与期間別の集計成績は、下表のとおりである^{10),11),12),13)}。

   投与期間	腰椎平均骨密度（L2-4BMD） 増加率
   24週	3.6%～4.7%
   36週	4.2%～5.4%
   48週	5.1%～5.2%
   24ヵ月時点	6.4%< 51>
   < >内は評価対象例数

   なお、二重盲検比較試験（48週間）において、リセドロン酸ナトリウム投与群（102例）での腰椎平均骨密度（L_2-4BMD）増加率は4.9%であった。

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験（二重盲検比較試験^注2）：骨折発生頻度に対する効果）

   骨粗鬆症患者を対象に、リセドロン酸ナトリウムとして1日1回2.5mgを起床時に経口投与した結果、リセドロン酸ナトリウム投与群（163例）での非外傷性の椎体骨折（既存骨折の増悪を含む）発生頻度は12.3%であった。本試験により、リセドロン酸ナトリウムの椎体骨折抑制効果が確認された¹⁴⁾。副作用発現頻度は31.5%（86/273）であり、主な副作用は上腹部痛6.2%（17/273）、嘔気2.2%（6/273）であった。

3. 17.1.3 海外臨床試験

   外国において骨粗鬆症患者を対象に、リセドロン酸ナトリウムとして1日1回5mg^注3）を36ヵ月間経口投与した二重盲検比較試験^注4）の結果は、下表のとおりである^15),16),17)。

   		北米	欧州及び豪州
   腰椎平均骨密度増加率		5.4%	7.1%
   椎体骨折相対リスクの減少率	新規＋増悪注）	32.7%	46.1%
   	新規注）	40.9%	48.8%
   注）新規：新規椎体骨折、増悪：既存椎体骨折の増悪

   外国においてリセドロン酸ナトリウムとして5mgを経口投与した試験における6ヵ月後の腰椎平均骨密度増加率と、国内においてリセドロン酸ナトリウムとして2.5mgを経口投与した試験における24週後の腰椎平均骨密度増加率は同程度であった^4),18)。さらに、健康成人を対象とした試験の結果、外国においてリセドロン酸ナトリウムとして5mgを経口投与した時の血清中濃度と国内においてリセドロン酸ナトリウムとして2.5mgを経口投与した時の血漿中濃度はほぼ同様な推移を示した^19),20)。
   注1）いずれも基礎治療薬として1日1回昼食後又は夕食後にカルシウムとして200mgを経口投与
   注2）基礎治療薬として1日1回昼食後にカルシウムとして200mgを経口投与
   注3）国内における承認用量は1日1回2.5mgである。
   注4）基礎治療薬として1日1回昼食後又は夕食後にカルシウムとして1,000mgを経口投与

• 以下の種々の作用により、リセドロン酸ナトリウムは破骨細胞の機能阻害作用を示し、骨吸収を抑制して骨代謝回転を抑制すると考えられる^21),22)。
  • マウス頭頂骨器官培養系において、骨吸収抑制作用が認められている。
  • 鶏の単離破骨細胞を用いた骨吸収評価系においても抑制作用が認められている。
  • 破骨細胞類縁のマクロファージ系細胞を用いた検討において、蛋白のプレニル化阻害、アポトーシスの誘導が認められている。

1. 18.2.1 骨減少モデルである卵巣摘除ラットにおいて、骨密度及び骨強度の低下を抑制する。また、尿中デオキシピリジノリン／クレアチニンの上昇を抑制する²¹⁾。
2. 18.2.2 リモデリング動物である卵巣摘除ミニブタにおいて、骨密度上昇率の低下を抑制し、骨強度を増加させる。また、尿中N-テロペプチド／クレアチニン、血清オステオカルシンを共に抑制する²¹⁾。
3. 18.2.3 不動化により骨減少が生じるラット後肢固定モデル（不動化ラット）において、骨密度及び骨強度の低下を抑制する²³⁾。

1. 18.3.1 卵巣摘除ラット及び卵巣摘除ミニブタにおいて、骨密度と骨強度との間の正の相関関係の維持が認められている²¹⁾。
2. 18.3.2 卵巣摘除ラット、卵巣摘除ミニブタ及び不動化ラットにおいて、類骨幅への影響は認められていない^21),23)。
3. 18.3.3 成長期ラットにおいて、骨吸収抑制作用が認められているが、骨石灰化抑制の指標となる成長板肥厚作用は認められていない²¹⁾。

ビーグル犬骨折治癒モデルにおいて、1.0mg/kg/日投与により骨折治癒の遅延が認められているが、0.1mg/kg/日^注）投与では骨折治癒の遅延は認められていない²¹⁾。
注）0.1mg/kg/日：体表面積換算で国内臨床用量2.5mg/回/日に相当する。