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1. 9.1.1 心筋梗塞、肺梗塞、脳梗塞等の患者、又はそれらの既往歴を有し血栓塞栓症を起こすおそれのある患者

   観察を十分に行うこと。血液粘稠度が上昇するとの報告があり、血栓塞栓症を増悪あるいは誘発するおそれがある。,

2. 9.1.2 高血圧症の患者

   血圧上昇を認める場合があり、また、高血圧性脳症があらわれるおそれがある。,

3. 9.1.3 薬物過敏症の既往歴のある患者
4. 9.1.4 アレルギー素因のある患者

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ラット及びウサギ）で胎児・出生児の発育の遅延が報告されている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が報告されている。

低出生体重児、新生児、乳児又は2歳未満の幼児を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

本剤の投与に際しては血圧及びヘモグロビン濃度あるいはヘマトクリット値等を頻回に測定し、投与量又は投与回数を適宜調節すること。一般に高齢者では生理機能が低下しており、また高血圧症等の循環器系疾患を合併することが多い。

1. 11.1.1 脳梗塞（0.8%）

2. 11.1.2 脳出血（0.1%）
3. 11.1.3 肝機能障害、黄疸（0.1%）

   AST、ALT、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

4. 11.1.4 高血圧性脳症（0.1%未満^注））

   ,

5. 11.1.5 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

   ショック、アナフィラキシー（じん麻疹、呼吸困難、口唇浮腫、咽頭浮腫等）があらわれることがある。

6. 11.1.6 赤芽球癆（頻度不明）

   抗エリスロポエチン抗体産生を伴う赤芽球癆があらわれた場合には、本剤の投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、エリスロポエチン製剤への切替えは避けること。

7. 11.1.7 心筋梗塞、肺梗塞（各0.1%未満^注））

他剤との混注は行わないこと。

プランジャーロッドの無理な操作はしないこと。

1. 15.1.1 がん化学療法又は放射線療法による貧血患者^注）に赤血球造血刺激因子製剤を投与することにより生存期間の短縮が認められたとの報告がある^5),6)。
2. 15.1.2 放射線療法による貧血患者^注）に赤血球造血刺激因子製剤を投与することにより、腫瘍進展又は局所再発のリスクが増加したとの報告がある^6),7)。
3. 15.1.3 プラセボを投与されたがん化学療法による貧血患者^注）に比べて赤血球造血刺激因子製剤の治療を受けた患者で血栓塞栓症の発現頻度が高いことが臨床試験にて示されたとの報告がある⁸⁾。
4. 15.1.4 がん化学療法又は放射線療法を受けていないがんに伴う貧血患者^注）に赤血球造血刺激因子製剤を投与した臨床試験で、プラセボを投与した患者に比べて死亡率が高いことが示されたとの報告がある⁹⁾。

注）これらの患者への投与は、本邦では承認外である。

• 〈本剤〉
  1. 16.1.1 生物学的同等性試験
     • （1）単回皮下投与

       本剤及びネスプ注射液プラシリンジ60μg/bodyを、クロスオーバー法により日本人の健康成人男性に皮下投与し、血清中濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC_t、C_max）の対数値の平均値の差の90%信頼区間はlog（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の同等性が確認された¹⁰⁾ 。

       

       本剤又はネスプ注射液プラシリンジ60μg/bodyの単回皮下投与時の薬物動態パラメータ

       薬剤	例数 （n）	AUCt （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	AUC∞ （ng・hr/mL）	tmax （hr）	t1/2 （hr）
       本剤	24	258.47±74.07	2.553±1.162	290.04±86.49	34.0±6.8	120.45±50.14
       ネスプ注射液プラシリンジ	24	251.39±64.28	2.585±0.872	285.20±85.38	32.5±5.6	137.44±70.68
       平均値±標準偏差

     • （2）単回静脈内投与

       本剤及びネスプ注射液プラシリンジ60μg/bodyを、クロスオーバー法により日本人の健康成人男性に静脈内投与し、血清中濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC_t、C_max）の対数値の平均値の差の90%信頼区間はlog（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の同等性が確認された¹¹⁾ 。

       

       本剤又はネスプ注射液プラシリンジ60μg/bodyの単回静脈内投与時の薬物動態パラメータ

       薬剤	例数 （n）	AUCt （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	AUC∞ （ng・hr/mL）	tmax （hr）	t1/2 （hr）
       本剤	24	606.80±83.79	20.975±2.340	640.04±90.56	0.163±0.162	113.10±40.75
       ネスプ注射液プラシリンジ	24	613.34±69.92	22.500±2.851	642.01±81.77	0.198±0.225	102.55±48.93
       平均値±標準偏差

• 〈ネスプ注射液プラシリンジ〉
  1. 16.1.2 単回投与
     • （1）慢性腎臓病患者（成人）への静脈内投与

       血液透析患者にダルベポエチン　アルファ（遺伝子組換え）注射液10～180μgを単回静脈内投与したときの血清中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりである。血清中濃度は、投与量にほぼ比例して高くなり、その推移は二相性の消失を示した。また、AUCは投与量にほぼ比例して増加した^12),13) 。

       

       血液透析患者に単回静脈内投与したときの薬物動態パラメータ

       投与量 （μg）	被験者数	AUC0-∞ （ng・h/mL）	t1/2 （h）	CL （mL/h）	Vss （mL）
       10	9	125.2±39.3	38.59±18.48	87.49±28.32	3970±826
       20	10	268.2±56.8	34.54±6.42	77.21±14.15	3330±593
       40	10	602.8±159	32.11±5.44	70.13±16.50	2851±476
       60	10	817.6±133.3	32.58±5.33	75.17±12.28	3184±592
       90	10注）	1465.9±335.4	45.37±13.23	64.07±13.22	2947±623
       120	10注）	2075.2±419.9	48.67±10.02	59.85±11.33	2962±560
       180	10注）	3540.9±694.2	47.02±6.31	52.69±10.83	2785±545
       平均値±標準偏差 注）同一被験者

     • （2）慢性腎臓病患者（成人）への皮下投与

       保存期慢性腎臓病患者にダルベポエチン　アルファ（遺伝子組換え）注射液20～180μgを単回皮下投与したときの血清中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりである。血清中濃度は、投与量にほぼ比例して上昇し、AUCは投与量にほぼ比例して増加した¹⁴⁾ 。

       

       保存期慢性腎臓病患者に単回皮下投与したときの薬物動態パラメータ

       投与量 （μg）	被験者数	tmax （h）	Cmax （ng/mL）	AUC0-∞ （ng・h/mL）	t1/2 （h）
       20	8	45.0±5.5	0.882±0.276	137.7±41.3	95.6±31.1
       40	8	52.5±16.9	1.521±0.866	247.2±104.9	98.3±26.9
       90	8	46.5±4.2	4.356±1.964	651.6±262.6	77.1±34.3
       180	8	52.5±18.1	11.641±4.657	1675.4±668.0	82.8±16.3
       平均値±標準偏差

     • （3）慢性腎臓病患者（小児）への静脈内又は皮下投与

       血液透析及び腹膜透析患児に体重別にダルベポエチン　アルファ（遺伝子組換え）注射液5～20μgを単回静脈内投与、腹膜透析及び保存期慢性腎臓病患児に体重別に本剤5～20μgを単回皮下投与したときの血清中濃度推移及び薬物動態パラメータは以下のとおりである¹⁵⁾ 。

       

       慢性腎臓病患児に単回静脈内投与したときの薬物動態パラメータ

       被験者数	AUC0-∞ （ng・h/mL）	t1/2 （h）	CL （mL/h/kg）	Vss （mL/kg）
       7	263.7±118.2	26.25±9.14	1.77±0.74	50.7±9.3
       平均値±標準偏差

       慢性腎臓病患児に単回皮下投与したときの薬物動態パラメータ

       被験者数	tmax （h）	Cmax （ng/mL）	AUC0-∞ （ng・h/mL）	t1/2 （h）
       8	24.47±19.72	1.704±0.755	141.1±33.4	46.73±19.74
       平均値±標準偏差

  2. 16.1.3 反復投与
     • （1）慢性腎臓病患者（成人）への静脈内投与

       血液透析患者にダルベポエチン　アルファ（遺伝子組換え）注射液10～60μgを28週間反復静脈内投与した結果、最終投与時の薬物動態は初回投与時に比べ変化は認められなかった。透析施行中の腎性貧血患者にダルベポエチン　アルファ（遺伝子組換え）注射液10～60μgを反復静脈内投与したときの血清中トラフ濃度には顕著な変動は認められなかった¹³⁾ 。

     • （2）慢性腎臓病患者（小児）への静脈内又は皮下投与

       慢性腎臓病患児にダルベポエチン　アルファ（遺伝子組換え）注射液5～180μgを24週反復静脈内又は皮下投与したときの血清中トラフ濃度には顕著な変動は認められなかった¹⁶⁾ 。

1. 16.2.1 バイオアベイラビリティ

   保存期慢性腎臓病患者にダルベポエチン　アルファ（遺伝子組換え）注射液20～180μgを単回皮下投与したときのバイオアベイラビリティは47.7%であった¹⁷⁾ 。

• 〈本剤〉
  1. 17.1.1 海外第Ⅲ相試験（非透析患者）

     保存期慢性腎臓病の外国人腎性貧血患者248例（ダルベポエチン　アルファ（遺伝子組換え）［ダルベポエチン　アルファ後続3］（L-アルギニン塩酸塩非含有製剤）：118例、ネスプ注射液プラシリンジ：130例）を対象に、ダルベポエチン　アルファ（遺伝子組換え）［ダルベポエチン　アルファ後続3］（L-アルギニン塩酸塩非含有製剤）又はネスプ注射液プラシリンジを2週に1回、24週間皮下投与し、有効性の同等性を検証した。その結果、有効性の主要解析対象集団における両投与群間の投与前から有効性評価期間までの平均ヘモグロビン濃度の変化量の差［95%信頼区間］は、0.01g/dL［-0.2135g/dL，0.2420g/dL］と、95%信頼区間は事前に定められた同等性許容域（±0.5g/dL）の範囲内であり、両剤間の同等性が検証された。
     有効性評価期間における副作用発現頻度は、ダルベポエチン　アルファ（遺伝子組換え）［ダルベポエチン　アルファ後続3］（L-アルギニン塩酸塩非含有製剤）群では2.54%（3/118例）であり、主な副作用は、血圧上昇、浮腫、呼吸困難が各0.85%であった。安全性評価期間における副作用発現頻度は、ダルベポエチン　アルファ（遺伝子組換え）［ダルベポエチン　アルファ後続3］（L-アルギニン塩酸塩非含有製剤）群では0%（0/86例）であった。ネスプ注射液プラシリンジからダルベポエチン　アルファ（遺伝子組換え）［ダルベポエチン　アルファ後続3］（L-アルギニン塩酸塩非含有製剤）に切替えた群では3.85%（4/104例）であり、主な副作用は、血中クレアチニン増加、浮動性めまい、咳嗽、呼吸困難、起坐呼吸、鼻漏、高血圧が各0.96%であった¹⁸⁾ 。

  2. 17.1.2 海外第Ⅲ相試験（血液透析患者）

     血液透析施行中の慢性腎臓病の外国人腎性貧血患者403例（ダルベポエチン　アルファ（遺伝子組換え）［ダルベポエチン　アルファ後続3］（L-アルギニン塩酸塩非含有製剤）：203例、ネスプ注射液プラシリンジ：200例）を対象に、ダルベポエチン　アルファ（遺伝子組換え）［ダルベポエチン　アルファ後続3］（L-アルギニン塩酸塩非含有製剤）又はネスプ注射液プラシリンジを週1回又は2週に1回、24週間静脈内投与し、有効性の同等性を検証した。その結果、有効性の主要解析対象集団における両投与群間の投与前から有効性評価期間までの平均ヘモグロビン濃度の変化量の差［95%信頼区間］は、-0.04g/dL［-0.19g/dL，0.12g/dL］と、95%信頼区間は事前に定められた同等性許容域（±0.5g/dL）の範囲内であり、両剤間の同等性が検証された。
     副作用発現頻度は、ダルベポエチン　アルファ（遺伝子組換え）［ダルベポエチン　アルファ後続3］（L-アルギニン塩酸塩非含有製剤）群では1.98%（4/202例）、主な副作用は、高血圧、心窩部不快感、悪心、胸痛、筋肉痛が各0.50%であった¹⁹⁾ 。

• 〈ネスプ注射液プラシリンジ〉
  1. 17.1.3 国内第Ⅱ／Ⅲ相試験（血液透析患者）

     血液透析患者121例（ダルベポエチン　アルファ61例、エポエチン　アルファ60例）を対象に、ダルベポエチン　アルファ（週1回10～60μg）又はエポエチン　アルファ（週2～3回750～4,500IU）を適宜増減しながら28週間静脈内投与し、同等性を検証した。その結果、有効性評価症例において、ダルベポエチン　アルファの週1回投与はエポエチン　アルファの週2～3回投与と同等の効果を有することが示された。
     副作用発現頻度はダルベポエチン　アルファ投与群で21.3%（13/61例）、エポエチン　アルファ投与群で11.9%（7/59例）であった。ダルベポエチン　アルファ投与群で発現した主な副作用は、高血圧増悪8.2%（5/61例）、血圧上昇、動静脈瘻部位合併症及び肝機能異常 各3.3%（2/61例）であった²⁰⁾ 。

  2. 17.1.4 国内長期投与試験（血液透析患者）

     血液透析患者513例を対象に、ダルベポエチン　アルファを週1回～2週に1回10～120μgの用量範囲で適宜増減し長期静脈内投与した。その結果、いずれの投与頻度においても投与期間中のヘモグロビン濃度は11.0g/dL前後を推移した²¹⁾ 。

  3. 17.1.5 国内第Ⅲ相試験（保存期慢性腎臓病患者）

     保存期慢性腎臓病の腎性貧血患者100例（ダルベポエチン　アルファ及びエポエチン　アルファ各50例）を対象に、ダルベポエチン　アルファ（2週に1回又は4週に1回15～180μg）又はエポエチン　アルファ（週1回又は2週に1回3,000～12,000IU）を適宜増減しながら26～28週間皮下投与し、同等性を検証した。その結果、有効性評価症例において、ダルベポエチン　アルファの2週に1回又は4週に1回皮下投与はエポエチン　アルファの週1回又は2週に1回皮下投与と同等の効果を有することが示された。
     副作用発現頻度はダルベポエチン　アルファ投与群で16.0%（8/50例）であった。ダルベポエチン　アルファ投与群で発現した主な副作用は、血圧上昇及び高血圧 各6.0%（3/50例）であった²²⁾ 。

  4. 17.1.6 国内第Ⅲ相長期投与試験（保存期慢性腎臓病患者）

     保存期慢性腎臓病の腎性貧血患者161例を対象に、ダルベポエチン　アルファを投与した。その結果、ヘモグロビン濃度は投与開始後上昇し、14週以降はほぼ12.0g/dLで推移した²³⁾ 。

  5. 17.1.7 国内第Ⅲ相試験（小児慢性腎臓病患者）

     小児慢性腎臓病患者31例を対象に、ダルベポエチン　アルファを5～180μgの範囲内で適宜調整し、保存期慢性腎臓病患者及び腹膜透析患者では2週に1回又は4週に1回、24週間皮下投与又は静脈内投与、血液透析患者では週1回に1回、24週間静脈内投与した。その結果、ヘモグロビン濃度は投与開始後上昇し、8週以降はほぼ12.0g/dLで推移した。
     なお、副作用の発現は認められなかった¹⁾ 。

1. 18.1.1 ダルベポエチン　アルファは、エリスロポエチン受容体に結合し、ヒト骨髄造血前駆細胞に対して後期赤芽球系前駆細胞（CFU－E）及び前期赤芽球系前駆細胞（BFU－E）由来のコロニー形成を濃度依存的に促進させる²⁴⁾ （in vitro）。

本剤のエリスロポエチン受容体との結合親和性（結合速度定数、解離速度定数及び解離定数）は、ネスプ注射液プラシリンジと同程度であった²⁵⁾ （in vitro）。

本剤のF-36E細胞（エリスロポエチン依存性ヒト急性白血病細胞株）の細胞増殖能はネスプ注射液プラシリンジと同程度であった^26),27) （in vitro）。

1. 18.4.1 マウスに本剤及びネスプ注射液プラシリンジをそれぞれ単回皮下投与した際の投与4日後の網状赤血球数増加作用は両剤間で同程度であった²⁸⁾ 。
2. 18.4.2 ラットにダルベポエチン　アルファ（遺伝子組換え）［ダルベポエチン　アルファ後続3］（L-アルギニン塩酸塩非含有製剤）及びネスプ注射液プラシリンジをそれぞれ単回静脈内投与した際の投与7日後の赤血球造血刺激作用（赤血球数、網状赤血球数、ヘモグロビン濃度、ヘマトクリット、網状赤血球の成熟度指数）は両剤間で同程度であった²⁹⁾ 。