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1. 9.2.1 重度の腎障害のある患者

   本剤の重度の腎障害患者における長期安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

1. 9.3.1 重度の肝障害のある患者

   本剤の重度の肝障害患者における長期安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。本剤は、閉経後の患者を対象とするため、妊婦に対する投与は想定されていないが、妊婦への投与の安全性については次の知見がある。動物実験（ラット）で、分娩障害、妊娠期間の延長、吸収胚数の増加及び生存胎児数の減少が認められている。また動物実験（ウサギ）で、流産、吸収胚数の増加及び胎児体重の低下が認められている。しかし両種による動物実験で、催奇形性は認められてはいない。本剤の妊婦又は妊娠している可能性のある女性における臨床使用経験はない。

投与しないこと。本剤は、閉経後の患者を対象とするため、授乳婦に対する投与は想定されていないが、授乳婦への投与の安全性については次の知見がある。動物実験（ラット）で乳汁中への移行が認められている。本剤の授乳中の女性における臨床使用経験はない。

1. 11.1.1 肝炎（頻度不明）、肝機能障害（頻度不明）、黄疸（頻度不明）

   肝炎、AST、ALT、Al-P、γ-GTP等の上昇を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

24ヵ月間のマウスがん原性試験において、中用量（150mg/kg/日）、高用量（450mg/kg/日）で雌雄において肝細胞腺腫及び肝細胞癌の発生率の上昇が認められた。また、雄の高用量群で腎腺腫の発生の上昇がみられた。これらの腫瘍はマウス特有なものである可能性が高くヒトにおける臨床的な安全性との関連は低いと考えられる。

1. 16.1.1 日本人の閉経後乳癌患者にエキセメスタン25mgを1日1回反復投与したとき、t_maxは2.01±1.35時間、C_maxは27.4±16.6ng/mL、AUCは115±76ng・h/mL、終末相のt_1/2は20.2±11.7時間であった。　
   日本人の閉経後健康成人女性に単回及び反復経口投与（0.5～50mg）後のエキセメスタンのC_max及びAUCは用量比例的であった^1),2),3)。
2. 16.1.2 生物学的同等性試験

   エキセメスタン錠25mg「VTRS」とアロマシン錠25mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（エキセメスタンとして25mg）65歳未満の閉経後健康女性31名に絶食単回経口投与して血漿中エキセメスタン濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、C_max）について90%信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された⁴⁾。

   血漿中エキセメスタンの薬物動態パラメータ

   	判定パラメータ		参考パラメータ
   	AUCt （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
   エキセメスタン錠25mg「VTRS」	21.81±8.57	13.04±6.08	0.75±0.28	2.08±0.71
   アロマシン錠25mg	23.63±10.06	14.33±7.85	0.96±0.68	1.77±0.74
   （平均値±標準偏差、n=31）

   

   血漿中濃度並びにAUC、C_max等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.2.1 食事の影響

   エキセメスタン25mgを閉経後健康女性（欧米人）に朝食後投与した時、C_max及びAUCの平均値は空腹投与時に比べそれぞれ25%及び39%上昇した¹⁾。

1. 16.3.1 組織内濃度

   雌性ラットに¹⁴C-エキセメスタン1mg/kgを単回経口投与した後、放射能は組織中に広範囲に分布し、大部分の組織で投与後1あるいは6時間に最高放射能濃度を示した。肝臓、腎臓及び皮膚を除いた他の組織からの放射能の消失は速やかであった⁵⁾。

2. 16.3.2 胎児・胎盤移行性

   妊娠ラットに¹⁴C-エキセメスタンを経口投与した後の放射能は、胎盤を通過し胎児に分布した⁵⁾。

3. 16.3.3 蛋白結合率

   健康成人女性の血漿を用いたin vitroにおけるエキセメスタンの蛋白結合率は約96%であった。結合蛋白質はヒト血清アルブミン及びα₁-酸性糖蛋白質と考えられた⁶⁾。

¹⁴C-エキセメスタンの主要代謝経路はCYP3A4による6位のメチレン基の酸化もしくはアルド-ケト還元酵素による17位のオキソの還元であり、その後加水分解又は抱合反応により代謝される。
CYP3A4阻害剤であるケトコナゾール（経口剤は国内未承認）との併用投与（欧米人閉経後健康女性対象）において、エキセメスタンの薬物動態に影響は認められず、CYP3A誘導剤であるリファンピシンとの併用投与（欧米人閉経後健康女性対象）において、エキセメスタンのC_max及びAUCは有意に低下したが、血漿中エストロゲン（エストロンスルフェート）濃度の低下率には変動は認められなかった⁷⁾。

1. 16.5.1 ¹⁴C標識したエキセメスタンを閉経後の外国人健康女性に投与後、168時間までの放射能の尿中及び糞中の累積排泄量はそれぞれ42±3%及び42±6%であった。尿中に未変化体として排泄された量は、投与量の1%未満であった⁸⁾。
2. 16.5.2 分娩後の哺育中ラットに¹⁴C-エキセメスタン1mg/kgを経口投与した後の乳汁中放射能濃度は投与後6時間で最高濃度を示した。同時に測定した血漿中濃度と比較すると、6時間以降では乳汁中濃度の方が高濃度を示すものの、同様な推移で減少した⁵⁾。

1. 16.6.1 腎機能障害患者における体内動態

   中等度又は重度の腎機能障害患者（欧米人の閉経後女性、クレアチニンクリアランス＜60mL/min/1.73m²）にエキセメスタン25mgを単回経口投与した後のAUCは、欧米人の閉経後健康女性におけるAUCの約2～3倍であった⁹⁾。

2. 16.6.2 肝機能障害患者における体内動態

   中等度又は重度の肝機能障害患者（欧米人の閉経後女性、Child-Pugh分類でB又はC）にエキセメスタン25mgを単回経口投与した後のAUCは、欧米人の閉経後健康女性におけるAUCの約2～3倍であった⁹⁾。

1. 17.1.1 国内臨床試験

   第Ⅰ相試験において、閉経後健康女性（単回8例、反復25例）を対象として、エキセメスタン錠の0.5～50mg/日までの用量における安全性及び薬力学的作用（血清中エストロゲン濃度抑制作用）を検討した結果、用量依存的な血清中エストロゲン濃度の低下が認められた。前期第Ⅱ相試験において、閉経後乳癌患者（10mg、25mg各36例）を対象として、エキセメスタン錠の有効性及び安全性を検討の上、臨床推奨用量の設定を試みた。奏効率において有意差はないものの25mgの方が10mgより優っていたことなどから、エキセメスタン錠の臨床推奨用量として25mg/日を選択した。ホルモン療法耐性例に対する25mg群の奏効率は26.1%（6/23）であった^2),3),10)。

2. 17.1.2 ブリッジング試験

   後期第Ⅱ相試験において、抗エストロゲン剤耐性の閉経後乳癌患者33例を対象としてエキセメスタン錠の有効性及び安全性が検討された。なお、本試験は海外にて実施された同様の試験（No.120002及びNo.010）結果の再現性を確認することを目的として実施された^11),12),13)。

   実施国 （試験番号） 抗腫瘍効果	日本 （No.042）	米国等 （No.120002）	欧州等 （No.010）
   奏効率 （奏効例/評価例）	24.2% （8/33）	28.1% （36/128）	23.4% （32/137）
   長期NC注1）を含む有効率 （奏効例＋長期NC例/評価例）	39.4% （13/33）	46.9% （60/128）	47.4% （65/137）
   注1）長期NC：24週以上のNC持続

3. 17.1.3 海外臨床試験（第Ⅲ相試験）

   欧米19ヵ国が参加した多施設共同試験において、タモキシフェンに無効となった閉経後の進行乳癌に対するエキセメスタン錠の抗腫瘍効果及び安全性を、酢酸メゲストロール（160mg/日：国内未承認）を対照薬として検討した。抗腫瘍効果において、奏効率では群間に有意差は認められなかったものの、エキセメスタン錠の奏効率は15.0%（55/366）であり、酢酸メゲストロール群は12.4%（50/403）であった。長期NCを含む有効率はエキセメスタンで37.4%、酢酸メゲストロールで34.6%であった。さらにエキセメスタン錠の病勢進行までの期間、治療変更等までの期間及び生存期間は、酢酸メゲストロール群と比較し有意に延長した¹⁴⁾。

4. 17.1.4 海外比較試験（術後補助療法）

   海外で実施した多施設共同二重盲検比較試験において、再発リスクの低い乳癌又は腺管上皮内癌（147例）を、エキセメスタン錠投与群（73例）とプラセボ群（74例）に割り付け、骨密度（Bone Mineral Density）に与える影響及び有効性、安全性を検討した（投与期間：2年間、追跡期間最長：1年間）。投与2年後のエキセメスタン錠投与群の腰椎・大腿骨頸部における骨密度の年平均変化率はそれぞれ-2.17%、-2.72%であり、プラセボ群は-1.84%、-1.48%（p=0.568、p=0.024）であった。試験中に4例が再発し、1例はエキセメスタン錠投与群、3例がプラセボ群であった。また、HDL-コレステロールはエキセメスタン錠投与群（6-9%低下）では、プラセボ群（1-2%増加）に比較し、有意（p＜0.01）に低下したが、他の脂質パラメータ及び凝固系パラメータでは両群間に差は認められなかった¹⁵⁾。

1. 18.1.1 アロマターゼ阻害作用

   エキセメスタンはアンドロゲンをエストロゲンに変換する酵素であるアロマターゼを非可逆的に阻害することにより、血中エストロゲン濃度を抑制し、エストロゲン依存性の乳癌の増殖を阻害する^16),17)。

   1. (1) in vivo試験

      妊馬血清ゴナドトロピン刺激ラットにおいて、エキセメスタンの単回経口投与は卵巣アロマターゼ活性を用量依存的に減少させ、そのED₅₀値は3.7mg/kgであった¹⁶⁾。

   2. (2) in vitro試験

      エキセメスタンは、他のステロイド合成系酵素にはほとんど影響を与えることなく、アロマターゼを選択的に不活性化した¹⁷⁾。

DMBA誘発ラット乳癌（閉経後モデル）に対しエキセメスタンを週6日、4週間経口投与した結果、1mg/kg/日以上の用量で腫瘍の増殖を有意に阻害した¹⁸⁾。

1. 18.3.1 妊馬血清ゴナドトロピン刺激ラットにおいて、エキセメスタンの単回経口投与により血漿中エストラジオール濃度は用量依存的に低下し、そのED₅₀値は3.8mg/kgであった¹⁶⁾。
2. 18.3.2 閉経後乳癌患者にエキセメスタン25mgを連日経口投与することにより、血漿又は血清中エストロゲン（エストラジオール、エストロン及びエストロンスルフェート）濃度が低下した^10),19)。