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1. 9.1.1 膵炎の既往歴又は危険因子を有する患者

   膵炎が発現するおそれがある。また、本剤投与による高トリグリセリド血症とともに急性膵炎を発現した例が報告されている。,

1. 9.3.1 重度の肝障害のある患者

   投与しないこと。副作用が強くあらわれるおそれがある。

2. 9.3.2 肝障害のある患者（重度の肝障害のある患者を除く）

   本剤は肝臓で代謝されるため、血中濃度が上昇するおそれがある。

1. 9.4.1 *妊娠する可能性がある女性には治療上やむを得ないと判断される場合を除き投与しない。妊娠する可能性のある女性への使用に際しては、疾患の重症度及び治療の緊急性を考慮した上で、患者に次の注意事項についてよく説明し理解させた後、使用すること。,,
   • 本剤には催奇形性があるので、妊娠する可能性のある女性で他に代わるべき治療法がない重症な患者にやむを得ず投与する場合には、投与開始前の少なくとも1カ月前から、投与中及び投与終了後少なくとも1カ月後までは必ず避妊させること。
   • 本剤の投与は次の正常な生理周期の2日又は3日目まで開始しないこと。
   • 本剤の投与開始前1週間以内の妊娠検査が陰性であるとの結果を確認すること。
   • 本剤の投与期間中は定期的に妊娠検査を実施すること。
   • 本剤が経口避妊薬の血漿中濃度を低下させる可能性があるため、経口避妊薬による避妊法の場合には、経口避妊薬以外の方法をあわせて使用すること。
2. 9.4.2 *男性には、本剤投与中及び最終投与後3カ月間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること。本剤はマウス及びイヌを用いた動物実験において、精子形成能に異常を起こすことが報告されている。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。ラットの胚・胎児発生に関する試験で、外表異常（口蓋裂、眼球膨隆部の陥凹、小耳、耳介低位及び舌突出）、内臓異常（小眼球）、骨格異常・変異（頭蓋骨、椎骨及び胸骨）並びに骨化遅延が認められている。また、ベキサロテンは合成レチノイドであることから、ビタミンA過剰誘発催奇形性のおそれがある。,,

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒト乳汁中に移行する可能性がある。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。

1. 11.1.1 脂質異常症

   *高トリグリセリド血症（60.4%）、高コレステロール血症（47.9%）、脂質異常症（12.5%）があらわれることがある。

2. 11.1.2 膵炎（頻度不明）

   膵炎があらわれることがあり、高トリグリセリド血症とともに急性膵炎を発現した例が報告されている。腹痛等の膵炎を示唆する症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。,

3. 11.1.3 下垂体性甲状腺機能低下症、低血糖

   *下垂体性甲状腺機能低下症（83.3%）、低血糖（頻度不明）等の内分泌障害があらわれることがある。内分泌障害により異常が認められた場合には、必要に応じて、内分泌障害の治療に十分な知識と経験を有する医師との連携のもとで適切な処置を行うこと。,

4. 11.1.4 *白血球減少症（16.7%）、好中球減少症（22.9%）、貧血（10.4%）

5. 11.1.5 肝不全、肝機能障害

   *肝不全（頻度不明）、AST、ALT、総ビリルビン等の上昇を伴う肝機能障害（20.8%）があらわれることがある。

6. 11.1.6 感染症

   肺炎（頻度不明）、敗血症（頻度不明）等の重篤な感染症があらわれることがある。

7. 11.1.7 間質性肺疾患（頻度不明）
8. 11.1.8 血栓塞栓症

   肺塞栓症（頻度不明）、心筋梗塞（頻度不明）、脳血管発作（頻度不明）等があらわれることがある。

9. 11.1.9 横紋筋融解症（頻度不明）

   筋力低下、筋肉痛、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等が認められた場合には投与を中止する等、適切な処置を行うこと。

10. 11.1.10 重度の皮膚障害

    *皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）（2.1%）、薬疹（2.1%）等の重度の皮膚障害があらわれることがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

海外において本剤投与後に有棘細胞癌及び基底細胞癌の発現が報告されている。

1. 15.2.1 In vitro試験（光溶血性試験及びヒスチジン光酸化反応）において光毒性が認められている。
2. 15.2.2 ラット26週間反復投与試験において3mg/kg以上、イヌ39週間反復投与試験において10mg/kg以上の用量で、不可逆性の白内障が認められている。

1. 16.1.1 単回投与¹⁾

   

   CTCL患者におけるベキサロテン食後単回経口投与後の薬物動態パラメータ

   投与量 （mg/m2/day）	150	300
   例数	3	6
   AUC0-24 （ng・h/mL）	7767±3071	20476±7603
   Cmax （ng/mL）	1512±547	3628±1370
   Tmax（h）	3.3±1.1	3.7±0.8
   t1/2（h）	2.7±0.2	3.2±0.7
   平均値±標準偏差

2. 16.1.2 反復投与¹⁾

   CTCL患者に本剤150又は300mg/m²（体表面積）を食後に単回又は反復投与した時、単回投与時と比較して反復投与時の曝露量は低下し、AUC_0-24に基づく累積係数は開始用量に係らず0.5であった。

   

   CTCL患者におけるベキサロテン食後反復経口投与後の薬物動態パラメータ

   投与量 （mg/m2/day）	150	300
   例数	3	4
   AUC0-24 （ng・h/mL）	3831±2105	10815±3541
   Cmax （ng/mL）	777±545	2475±799
   Tmax（h）	4.1±0.1	2.5±0.9
   t1/2（h）	3.7±0.9	4.2±1.1
   平均値±標準偏差

1. 16.2.1 食事の影響^1),2),3)

   健康成人（12例）に本剤75mgを絶食下に単回投与、健康成人（24例）に本剤400mg/m^2注3) を食事中又は食直後に単回投与、及びCTCL患者（9例）に本剤150又は300mg/m²を食後に単回投与した際の薬物動態データを比較した結果、実投与量により補正した本剤のC_max及びAUC_infは、絶食下投与と比較して、食事中又は食直後投与でそれぞれ6.1及び7.5倍、並びに食後投与でそれぞれ7.0及び9.0倍高値を示した。

   各食事条件下で投与した薬物動態パラメータ

   食事条件	例数	実投与量により補正したCmax（ng/mL）	実投与量により補正したAUCinf（ng・h/mL）
   絶食下	12	1.03±0.67	4.43±1.99
   食事中又は食直後	24	6.32±2.11	33.14±11.97
   食後	9	7.25±3.02	39.68±16.84
   平均値±標準偏差

0.005～5μg/mLの濃度範囲において、ベキサロテンのヒト血漿蛋白結合率は99.8～99.9%であった⁴⁾ （In vitro）。

1. 16.4.1 ヒト肝ミクロソームを用いた検討において、ベキサロテンは主にCYP3A4によって代謝された⁵⁾ 。
2. 16.4.2 ベキサロテン（75～300mg）を経口投与したとき、未変化体及び代謝物は尿中では認められなかった⁶⁾ 。本剤の消失における腎排泄の寄与は小さく、主な代謝経路は肝代謝であると考えられる。

健康成人（24例）に本剤400mg/m^2注3) 及びケトコナゾール（CYP3A阻害剤）400mgを併用投与したとき、本剤単独投与時に対するケトコナゾール併用投与時のC_max及びAUC_infの幾何平均値の比［90%CI］は、それぞれ0.925［0.815, 1.049］及び0.935［0.840, 1.040］であった³⁾ 。
本剤はin vitroでCYP2C8及びCYP2C9を阻害し、阻害定数はそれぞれ1.43μM及び29μMであった⁷⁾ 。

• 〈皮膚T細胞性リンパ腫〉
  1. 17.1.1 国内第I/II相試験

     未治療を含む病期IIB期以上（IIB～IVB期）、並びに病期IB及びIIA期で標準的初回治療に対して難治性のCTCL患者（ただし、成人T細胞白血病リンパ腫は組み入れ対象から除外した）を対象とした国内第I/II相試験において、13例（第I相部分：6例、第II相部分：7例）に本剤300mg/m²を1日1回、最大24週間、食後に経口投与した。主要評価項目である、投与開始から24週時点又は中止時におけるmodified Severity Weighted Assessment Tool（mSWAT）に基づいた奏効（完全寛解＋部分寛解）率は61.5%（8/13例）であり、病期別及び組織型別での奏効率は下表の通りであった¹⁾ 。
     なお、病期IIA、IIIB及びIVA期の患者は組み入れ対象であったが結果的に組み入れられなかった。未治療の患者は1/13例（病期IIB期、菌状息肉症）組み入れられたが、奏効が得られなかった。

     		寛解例数/評価例数	奏効（CR＋PR）注）率 （95%信頼区間）（%）
     全体		8/13	61.5%（31.6, 86.1）
     病期別	IB	3/5	60.0%（14.7, 94.7）
     	IIB	2/4	50.0%（6.8, 93.2）
     	IIIA	3/3	100.0%（29.2, 100.0）
     	IVB	0/1	0.0%（0.0, 97.5）
     組織型別	菌状息肉症	8/12	66.7%（34.9, 90.1）
     	未分化大細胞型リンパ腫	0/1	0.0%（0.0, 97.5）
     注）mSWATによる評価で完全寛解（CR）又は部分寛解（PR）であった患者

     CTCL患者を対象とした国内第I/II相試験において、300mg/m²群13例中13例（100%）に副作用（臨床検査値の変動を含む）が認められた。主な副作用は、甲状腺機能低下症12例（92.3%）、高コレステロール血症及び高トリグリセリド血症各10例（76.9%）、好中球減少症及び白血球数減少各5例（38.5%）、白血球減少症4例（30.8%）、貧血及び好中球数減少各3例（23.1%）、頭痛、悪心、嘔吐及び倦怠感各2例（15.4%）であった。（承認時）

• 〈皮膚病変を有する成人T細胞白血病リンパ腫〉
  1. 17.1.2 国内第II相試験

     *皮膚病変を有する成人T細胞白血病リンパ腫（ATL）患者^注4) を対象とした国内第II相試験において、17例に本剤300mg/m²を1日1回、最大24週間、食後に経口投与した。また、本剤300mg/m²を24週間投与した後に一定の有効性が認められ^注5) 、かつ被験者が投与継続を希望した場合には24週以降も投与を継続した。主要評価項目であるmSWATによる奏効（完全寛解＋部分寛解）率（総合最良効果）は70.6%（12/17例）であり、効果判定の内訳は下表の通りであった⁸⁾ 。

     注4) 以下の患者が対象とされた。
     ・インドレントATL（くすぶり型及び予後不良因子を有さない慢性型）
     ・1レジメン以上の化学療法により寛解が得られたアグレッシブATL（急性型、リンパ腫型及び予後不良因子を有する慢性型、並びに急性転化したインドレントATL患者も含む）で皮膚病変以外の病勢が安定している患者
     注5) 投与開始後24週時点で、mSWAT又はATL治療効果判定基準（一部改変）による評価で「増悪」に該当しない場合。

     		寛解例数/評価例数	奏効（CR＋PR）注）率（総合最良効果） （95%信頼区間）（%）
     全体		12/17	70.6%（46.9, 86.7）
     病型別	インドレントATL	10/14	71.4%
     	アグレッシブATL	2/3	66.7%
     注）mSWATによる評価で完全寛解（CR）又は部分寛解（PR）であった患者

     ATL患者を対象とした国内第II相臨床試験において、安全性評価対象32例中31例（96.9%）に副作用（臨床検査値の変動含む）が認められた。主な副作用は、甲状腺機能低下症24例（75.0%）、高トリグリセリド血症17例（53.1%）、高コレステロール血症10例（31.3%）、好中球減少症6例（18.8%）、脂質異常症及び肝機能異常5例（15.6%）、低HDLコレステロール血症及び白血球数減少4例（12.5%）、白血球減少症、倦怠感及び好中球数減少3例（9.4%）、貧血、高カリウム血症、頭痛、味覚障害、咳嗽、腹痛、便秘、そう痒症、筋痙縮、血中コレステロール増加、血中クレアチンホスホキナーゼ増加及びリンパ球数減少が各2例（6.3%）であった⁹⁾ 。

ベキサロテンは、レチノイドX受容体（RXRα、RXRβ及びRXRγ）に結合し、転写を活性化することにより、アポトーシス誘導及び細胞周期停止作用を示し、腫瘍増殖を抑制すると推測されている^{10),11),12),13),14)} 。

1. 18.2.1 In vitro

   *ベキサロテンは、ヒトCTCL由来HH及びHuT78細胞株、並びにヒトATL由来ATN-1細胞株の増殖を抑制した^12),13),14) 。

2. 18.2.2 In vivo

   *ベキサロテンは、HH細胞株を皮下移植した重症複合型免疫不全マウス及びATN-1細胞株を皮下移植した非肥満型糖尿病/重症複合型免疫不全マウスにおいて、腫瘍増殖抑制作用を示した^15),16) 。