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• 〈効能共通〉
  1. 9.1.1 ASA分類Ⅲ以上の患者

     投与速度の減速、投与量の減量を考慮するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。鎮静作用の増強や低血圧等の副作用があらわれるおそれがある。

  2. 9.1.2 薬物依存の既往歴のある患者

     依存性を生じやすい。

  3. 9.1.3 脳に器質的障害のある患者

     投与速度の減速、投与量の減量を考慮するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。鎮静作用が強くあらわれるおそれがある。

• 〈消化器内視鏡診療時の鎮静〉
  1. 9.1.4 **上気道閉塞に関連する疾患（高度の肥満症、小顎症、扁桃肥大、睡眠時無呼吸症候群等）を有する患者

     気道閉塞を起こしやすく、マスク換気や気管挿管による気道確保の操作が困難である。

1. 9.3.1 重度の肝機能障害患者（Child Pugh分類C）

   投与速度の減速、投与量の減量を考慮するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。本剤の代謝が遅延し、作用が強く又は長くあらわれるおそれがある。

1. 9.5.1 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、以下のようなリスクがあることを考慮し、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
   • 妊娠中の女性に他のベンゾジアゼピン系薬剤を投与したとき、出生した新生児に口唇裂（口蓋裂を伴うものを含む）等が対照群と比較して有意に多いとの疫学調査報告がある。
   • 妊娠後期の女性にベンゾジアゼピン系薬剤を投与したとき、新生児に哺乳困難、嘔吐、活動低下、筋緊張低下、過緊張、嗜眠、傾眠、呼吸抑制・無呼吸、チアノーゼ、易刺激性、神経過敏、振戦、低体温、頻脈等を起こすことが報告されている。なお、これらの症状は、離脱症状あるいは新生児仮死として報告される場合もある。また、ベンゾジアゼピン系薬剤で新生児に黄疸の増強を起こすことが報告されている。
   • 分娩前に連用した場合、出産後、新生児に離脱症状があらわれることが、ベンゾジアゼピン系薬剤で報告されている。
2. 9.5.2 動物実験（ラット）で¹⁴C-レミマゾラムベシル酸塩を単回急速静脈内投与したときの胎仔血液及び胎仔全体の放射能濃度は、投与後5分においてそれぞれ母動物血漿の0.07及び0.05倍であり、投与後48時間では投与後5分の1%未満となった¹⁾。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット及びウサギ）で乳汁中へ移行することが報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

投与速度の減速、投与量の減量を考慮するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。生理機能の低下により、鎮静作用の増強や低血圧、徐脈等の副作用があらわれるおそれがある。,

1. 11.1.1 依存性（頻度不明）

   連用により、薬物依存を生じることがある。投与量の急激な減少ないし中止により、痙攣発作、せん妄、振戦、不眠、不安、幻覚、妄想、不随意運動等の離脱症状があらわれることがあるので、投与を中止する場合には慎重に行うこと。

2. 11.1.2 **徐脈（2.1%）

   異常が認められた場合には、抗コリン剤（例えばアトロピン）の静脈内投与を行う等適切な処置を行うこと。

3. 11.1.3 **低血圧（12.5%）

   異常が認められた場合には患者の頭部を下げ、重篤な場合には血漿増量剤、昇圧剤の使用等適切な処置を行うこと。

4. 11.1.4 **低酸素症（2.4%）、呼吸抑制（頻度不明）

   異常が認められた場合には気道を確保し、人工呼吸等適切な処置を行うこと。

5. 11.1.5 覚醒遅延（頻度不明）

6. 11.1.6 ショック、アナフィラキシー（頻度不明）

1. 14.1.1 本剤の溶解液には通常、生理食塩液を使用すること。本剤は乳酸リンゲル液に完全には溶解せず沈殿するため、乳酸リンゲル液は本剤の溶解液に使用できない。
2. 14.1.2 溶解後は24時間以内に使用すること。
3. 14.1.3 pH4以上の場合に本剤の溶解度が低くなるため、アルカリ性注射液での溶解は避けること。
4. 14.1.4 **バイアルに生理食塩液10mLを注入し、確実に溶けたことを確認する。バイアルから薬液全量を抜きとり、生理食塩液と均一に混和し、全量を20mL（20mg製剤）又は50mL（50mg製剤）とする（1mg/mL溶液）。

本剤を持続注入するにあたっては、投与速度の調節可能な注入器具（シリンジポンプ等）を使用すること。

集中治療における鎮静に対する臨床試験において本剤を24時間以上持続投与した患者で血中濃度の上昇及び覚醒遅延がみられた。

日本人健康成人男性（30例：5例6群）に本剤を0.05～0.5mg/kgを1分間かけて単回静脈内投与したときのレミマゾラムの血漿中濃度推移及び薬物動態（PK）パラメータは以下のとおりであった²⁾。

In vitro限外ろ過法を用いた¹⁴C-レミマゾラムのヒト血清タンパク結合率は約92%であり、主にアルブミンに結合している³⁾（in vitro）。¹⁴C-レミマゾラム（添加濃度1～10μg/mL）のヒト血球移行率は、7.5%～11.7%であった⁴⁾（in vitro）。

レミマゾラムは、主に肝臓のカルボキシルエステラーゼによって速やかに加水分解され代謝される^5),6)。

日本人健康成人男性5例に本剤0.2又は0.3mg/kgを単回静脈内投与したとき、投与後24時間までに未変化体は尿中から検出されず、主代謝物として80%以上が尿中に排泄された²⁾。

1. 16.6.1 高齢者

   日本人健康高齢男性5例［中央値66.0歳（65～73歳）］及び非高齢男性5例［中央値21.0歳（20～40歳）］に本剤0.1mg/kgを1分間かけて単回静脈内投与したときの血漿中レミマゾラムの体内動態に、高齢男性と非高齢男性において差は認められなかった²⁾。

   

   	Cmax （ng/mL）	AUCinf （ng・h/mL）	t1/2 （min）	CL （L/min/kg）	Vss （L/kg）
   高齢 （N=5）	1590 （580）	104 （19）	47 （12）	0.0164 （0.0030）	0.473 （0.093）
   非高齢 （N=5）	1620 （210）	120 （9）	52 （13）	0.0140 （0.0011）	0.480 （0.090）
   平均値（標準偏差） ノンコンパートメント解析、PK解析対象集団

2. 16.6.2 肝機能障害患者

   中等度及び高度の肝機能障害（Child Pugh分類B及びC）患者及び健康成人に本剤0.1mg/kgを1分間かけて単回静脈内投与したときの血漿中レミマゾラムのPKパラメータは以下のとおりであった。T_1/2及びV_ssは肝機能障害の重症度が高いほど延長又は増加した。中等度肝機能障害患者と健康成人のAUC_infは同様であったが、高度肝機能障害患者では健康成人に対してAUC_infが増加した⁸⁾（外国人データ）。

   	Cmax （ng/mL）	AUCinf （ng・h/mL）	t1/2 （min）	CL （L/min/kg）	Vss （L/kg）
   健康成人 （N=8）	2690 （404）	132 （26.5）	43.1 （12.8）	0.0131 （0.00308）	0.329 （0.0985）
   中等度肝機能障害患者 （N=8）	1670 （621）	111 （29.7）	57.4 （12.5）	0.0161 （0.00478）	0.652 （0.298）
   高度肝機能障害患者 （N=3）	1650 （234）	171 （20.9）	109 （36.0）	0.00987 （0.00114）	1.01 （0.438）
   平均値（標準偏差） PK解析対象集団

3. 16.6.3 腎機能障害患者

   末期腎不全患者（eGFR30未満）、及び腎機能正常者（eGFR80以上）に本剤1.5mgを単回静脈内投与したとき、血漿中レミマゾラムのPKパラメータに顕著な違いは認められなかった⁹⁾（外国人データ）。

   	Cmax （ng/mL）	AUCinf （ng・h/mL）	t1/2 （h）	CL （L/h）	Vz （L）
   腎機能正常者 （N=10）	60.1 （35.4）	13.6 （1.9）	0.40 （0.05）	112.2 （13.9）	65.4 （13.1）
   末期腎不全患者 （N=8）	57.7 （12.2）	13.1 （3.7）	0.40 （0.23）	123.0 （36.7）	63.1 （24.7）
   平均値（標準偏差） PK解析対象集団

• 〈全身麻酔の導入及び維持〉
  1. 17.1.1 国内第II/III相試験

     日本人の全身麻酔施行手術患者を対象とした第II／III相実薬対照無作為化単盲検比較試験において、本剤を12mg/kg/時の速度で意識消失が認められるまで静脈内持続投与し、その後1mg/kg/時の速度で維持投与を開始し、手術終了まで被験者の全身状態を観察しながら投与速度を適宜調節^a）した結果、術中覚醒・記憶の有無、鎮静作用に対する救済処置の有無、及び体動の有無の3指標のすべてが「無」であった被験者割合（有効率）は、本剤12mg/kg/時群 100%（150/150例）及びプロポフォール群100%（75/75例）であり、本剤12mg/kg/時群のプロポフォール群に対する非劣性が検証された。
     本剤12mg/kg/時群における副作用発現割合は42.7%（64/150例）であり、主な副作用は血圧低下24.0%（36/150例）、嘔吐7.3%（11/150例）、悪心6.7%（10/150例）等であった¹⁰⁾。

     a）維持投与中の投与速度の上限は2mg/kg/時としたが、覚醒徴候が認められた場合、本剤を最大12mg/kg/時で最大1分間静脈内投与した。

• 〈消化器内視鏡診療時の鎮静〉
  1. 17.1.2 **国内第II/III相試験

     鎮痛薬非併用下で、上部消化管内視鏡検査（経口）又は大腸内視鏡検査（内視鏡的大腸ポリープ・粘膜切除術を含む）を受ける日本人患者を対象に実施したプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較試験において、初回投与としてプラセボ又は本剤3mg^注1)を、必要に応じて追加投与として初回投与開始時点又は追加投与開始時点から2分以上の間隔を空けてプラセボ又は本剤1mg/回^注1)をそれぞれ15秒以上かけて静脈内投与した。なお、目標鎮静レベル（Modified Observer’s Assessment of Alertness/Sedation（MOAA/S）スコアが4以下）が得られた後に内視鏡検査を開始することとし、直前の投与開始時点から2分以上の間隔を空けてMOAA/Sスコアを評価し、目標鎮静レベルが得られない場合は追加投与することとされたが、追加投与の上限は5回までとされた。内視鏡検査開始後は、覚醒徴候（MOAA/Sスコアが5、体動等）が認められ、治験担当医師が追加投与を必要と判断した場合は、直前の投与開始から2分以上の間隔を空けてプラセボ又は本剤1mg^注1)を15秒以上かけて静脈内投与することとされた。主要評価項目である消化器内視鏡検査における鎮静^注2)の成功割合は下表のとおりであった。

     消化器内視鏡検査における鎮静^注2)の成功割合

     	上部消化管		大腸
     	プラセボ群	本剤群	プラセボ群	本剤群
     消化器内視鏡検査における鎮静の成功割合	9.1 （1/11）	91.9 （34/37）	0 （0/11）	95.0 （38/40）
     群間差［95%信頼区間］a） p値b）	82.8［47.1, 94.2］ p<0.0001		95.0［63.4, NC］ p<0.0001
     %（該当例数/評価例数）、NC：計算不可 a）拡張超幾何分布に基づく正確な信頼区間 b）Fisherの正確検定、有意水準両側5%。なお、上部消化管内視鏡検査及び大腸内視鏡検査ごとに検定が行われたが、いずれの検定でも帰無仮説が棄却されることが試験の成功条件とされたため、検定の多重性の調整は不要とされた。

     本剤群における副作用発現割合は18.4%（14/76例）であり、2例以上に認められた副作用は傾眠（7例）、倦怠感（3例）、頭痛（2例）、頭部不快感（2例）及び低血圧（2例）であった¹⁸⁾。

     注1) 75歳以上の高齢者又は45kg未満の低体重者の場合、治験担当医師の判断によって半量に減量可能とした。
     注2) 消化器内視鏡検査における鎮静の成功割合：
     以下をすべて満たす場合を「成功」とし、解析対象集団における成功の基準を満たした被験者の割合「消化器内視鏡における鎮静の成功割合」を主要評価項目とした
     • • 内視鏡検査開始前に鎮静（MOAA/Sスコア4以下）が得られる
       • 消化器内視鏡検査の完遂
       • 内視鏡検査開始後の追加投与の回数が上部内視鏡検査では6分あたり2回、大腸内視鏡検査では15分間あたり5回を超えない
  2. 17.1.3 **国内第III相試験

     オピオイド鎮痛薬（ペチジン塩酸塩又はペンタゾシン）併用下で上部消化管（経口）、大腸、肝胆膵又は小腸の内視鏡処置を受ける日本人患者を対象にした非盲検非対照試験において、オピオイド鎮痛薬投与直後に初回投与として本剤3mg^注3)を、必要に応じて追加投与として初回投与開始時点又は追加投与開始時点から2分以上の間隔を空けて本剤1mg/回^注3)をそれぞれ15秒以上かけて静脈内投与した。なお、目標鎮静レベル（MOAA/Sスコアが3以下）が得られた場合は内視鏡処置を開始し、直前の投与開始時点から2分以上の間隔を空けてMOAA/Sスコアを評価し、目標鎮静レベルが得られない場合は、追加投与することとされたが、追加投与の上限は5回までとされた。内視鏡処置開始後は、覚醒徴候（MOAA/Sスコアが5、体動等）が認められ、治験担当医師が追加投与を必要と判断した場合は、直前の投与の開始から2分以上の間隔を空けて本剤1mg^注3)を15秒以上かけて静脈内投与するとされた。主要評価項目である消化器内視鏡処置における鎮静^注4)の成功割合の中央値［95%信頼区間］は93.5%（58/62例）［84.3, 98.2］であり、この95%信頼区間の下限値は事前に設定した閾値成功割合80%を上回った。
     副作用発現割合は24.2%（15/62例）であり、2%以上に認められた副作用は低酸素症（12.9%）、悪心（4.8%）、頭痛（3.2%）であった¹⁹⁾。

     注3) 75歳以上の高齢者又は45kg未満の低体重者の場合、治験担当医師の判断によって半量に減量可能とした。
     注4) 消化器内視鏡処置における鎮静の成功割合：
     以下を全て満たす場合を「成功」とし、解析対象集団における成功の基準を満たした被験者の割合「消化器内視鏡処置における鎮静の成功割合」を主要評価項目とした
     • • 内視鏡開始処置前に鎮静（MOAA/Sスコア3以下）が得られる
       • 消化器内視鏡処置の完遂
       • 内視鏡処置開始後の追加投与の回数が15分間あたり5回を超えない

レミマゾラムは、GABA_A受容体のベンゾジアゼピン結合部位を介して、主要な抑制性神経伝達物質であるGABAのGABA_A受容体への結合を促進させることで鎮静作用を示すと考えられる。

レミマゾラムは、ラット脳GABA_A受容体のベンゾジアゼピン結合部位に高い親和性を示す（Ki値＝26.3nmol/L）⁷⁾（in vitro）。

レミマゾラムは、マウス、ラット、ミニブタ及びサルにおいて用量依存的な鎮静作用を示す^{11),12),13),14)}。レミマゾラムの主代謝物（加水分解物）の鎮静作用はレミマゾラムの約1/200（ラット）であり、薬理学的に不活性である¹⁵⁾。また、本剤による鎮静作用は、ベンゾジアゼピン受容体拮抗剤であるフルマゼニルにより拮抗される（ラット及びヒト）^16),17)。