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1. 9.1.1 呼吸機能の低下している患者

   呼吸抑制があらわれるおそれがある。

2. 9.1.2 QT延長を起こしやすい患者
   （不整脈の既往歴のある患者、先天性QT延長症候群の患者、QT延長を起こすことが知られている薬剤を投与中の患者等）

   QT延長を起こすおそれがある。

3. 9.1.3 薬物・アルコール依存又はその既往歴のある患者

   依存性を生じやすい。

4. 9.1.4 脳に器質的な障害のある患者

   呼吸抑制や頭蓋内圧の上昇を起こすおそれがある。

5. 9.1.5 ショック状態にある患者

   循環不全や呼吸抑制を増強するおそれがある。

6. 9.1.6 麻薬依存患者

   麻薬拮抗作用を有するため禁断症状を誘発するおそれがある。

7. 9.1.7 麻痺性イレウスの患者

   消化管運動を抑制する。

8. 9.1.8 胆道疾患のある患者

   オッディ括約筋の収縮を起こすおそれがある。

9. 9.1.9 高熱のある患者

   本剤からのブプレノルフィンの吸収量が増加し、血中濃度が上昇するおそれがある。

作用が増強するおそれがある。

作用が増強するおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。
他のブプレノルフィン製剤による妊娠中の大量投与により、新生児に禁断症状がみられたとの報告がある。動物実験（ラット皮下投与試験）で、死産児数の増加並びに出生児における体重増加抑制等が報告されている。

本剤投与中は授乳を避けさせること。ヒト母乳中へ移行することが報告されている。

小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

減量するなど注意すること。一般に生理機能が低下している。

1. 11.1.1 呼吸抑制、呼吸困難（頻度不明）

   本剤による呼吸抑制には、人工呼吸又は呼吸促進剤（ドキサプラム塩酸塩水和物）が有効であるが、麻薬拮抗薬（ナロキソン塩酸塩、レバロルファン等）の効果は確実ではない。

2. 11.1.2 ショック、アナフィラキシー（頻度不明）
3. 11.1.3 依存性（頻度不明）

   長期の使用により薬物依存を生じることがあるので観察を十分に行い、慎重に投与すること。長期使用後、急に投与を中止すると、不安、不眠、興奮、胸内苦悶、嘔気、振戦、発汗等の禁断症状があらわれることがあるので、投与を中止する場合は徐々に減量することが望ましい。

1. 14.1.1 包装袋を開封せず交付すること。
2. 14.1.2 本剤の使用開始にあたっては、患者等に対して具体的な使用方法、使用時の注意点、保管方法等を患者向けの説明書を用いるなどの方法によって指導すること。,,,,,,,,,,,,,,,

1. 14.2.1 本剤は前胸部、上背部、上腕外部又は側胸部以外に貼付しないこと。膝や腰部に貼付した場合、十分な血中濃度が得られないおそれがある。,
2. 14.2.2 体毛のない部位に貼付することが望ましいが、体毛のある部位に貼付する場合は、創傷しないようにハサミを用いて除毛すること。本剤の吸収に影響を及ぼすため、カミソリや除毛剤等は使用しないこと。,
3. 14.2.3 貼付部位の皮膚を拭い、清潔にしてから本剤を貼付すること。清潔にする場合には、本剤の吸収に影響を及ぼすため、石鹸、アルコール、ローション等は使用しないこと。また、貼付部位の水分は十分に取り除くこと。,
4. 14.2.4 皮膚刺激を避けるため、毎回貼付部位を変えること。血中濃度が上昇するおそれがあるため、同じ部位に貼付する場合は、3週間以上の間隔をあけること。,
5. 14.2.5 活動性皮膚疾患や創傷面等がみられる部位は避けて貼付すること。,

1. 14.3.1 本剤を使用するまでは包装袋を開封せず、開封後は速やかに貼付すること。,
2. 14.3.2 包装袋は手で破り開封し、本剤を取り出すこと。,
3. 14.3.3 本剤をハサミ等で切って使用しないこと。また、傷ついた本剤は使用しないこと。,
4. 14.3.4 本剤を使用する際には、ライナーを剥がして使用すること。,
5. 14.3.5 貼付後、約30秒間手のひらでしっかり押え、本剤の縁の部分が皮膚面に完全に接着するようにすること。,

1. 14.4.1 本剤が他者に付着しないよう注意すること。本剤の他者への付着に気付いたときは、直ちに剥離し、付着部位を水で洗い流し、異常が認められた場合には受診すること。海外において、オピオイド貼付剤を使用している患者と他者（特に小児）が同じ寝具で就寝するなど身体が接触した際に、誤って他者に付着し有害事象が発現したとの報告がある。,
2. 14.4.2 本剤が皮膚から一部剥離した場合は、再度手で押しつけるか、又は皮膚用テープ等で剥離部を固定するが、粘着力が弱くなった場合は、直ちに同用量の新たな本剤に貼り替えて7日間貼付すること。またその場合は、現在の貼付部位とは異なる部位に貼付すること。,
3. 14.4.3 使用済み製剤は粘着面を内側にして貼り合わせた後、安全に処分すること。,
4. 14.4.4 MRI（核磁気共鳴画像法）による検査を実施する場合は前もって本剤を除去すること。本剤の貼付部位に火傷を引き起こすおそれがある。,

本剤を子供の手の届かない、高温にならない所に保管すること。,

1. 16.1.1 健康成人における単回貼付試験

   健康成人（27例）に本剤5～20mgを単回7日間貼付したときの血漿中ブプレノルフィン濃度は貼付開始約72時間で定常状態に達し、本剤貼付後168時間（本剤除去）まで安定した推移を示した¹⁾。（日本人データ）

   

   本剤貼付用量	Tmax （h）	Cmax （pg/mL）	AUC0-inf （pg・h/mL）	t1/2 （h）
   5mg（N＝9）	102±39	84±19	11014±2381	15±6
   10mg（N＝9）	119±39	140±47	18737±5919	30±21
   20mg（N＝9）	126±44	270±67	32255±9572	23±6
   平均±標準偏差

2. 16.1.2 患者における反復貼付試験

   変形性関節症及び腰痛症に伴う慢性疼痛のある患者（各27例）に、本剤5mgから開始し、5～20mgの範囲で7日間毎に適宜漸増して最長12週間反復貼付したとき、血漿中ブプレノルフィン濃度（トラフ値）はほぼ一定で推移し、蓄積性は認められなかった²⁾。（日本人データ）

3. 16.1.3 高齢者における血中濃度

   健康な高齢者（10～12例、65～77歳）に本剤10mg製剤1枚を単回7日間貼付したとき、又は本剤5～20mg製剤を13日間反復貼付したとき、健康成人（11～12例、21～45歳）と比較してAUC_0-t、Cmax及びt_1/2に明らかな差は認められなかった^3),4)。（外国人データ）

4. 16.1.4 肝障害患者における血中濃度

   軽度及び中等度の肝障害患者（12例、Child-Pugh分類でグレードA及びB）にブプレノルフィンとして0.3mgを10分かけて静脈内持続注入したとき、健康成人（12例）と比較してAUC_0-t及びt_1/2に大きな差は認められなかった⁵⁾。（外国人データ）

5. 16.1.5 腎障害患者における血中濃度

   腎機能障害患者（9例、BUN：11.3～25.5mmol/L、血清クレアチニン：420～1031μmol/L）にブプレノルフィンとして0.3mgを単回静脈内投与したとき、健康成人（6例）と比較してt_1/2及びCLに大きな差は認められなかった。また、腎機能障害患者（8例、血清クレアチニン：250μmol/L以上、クレアチニン・クリアランス：9mL/min未満）にブプレノルフィンとして0.6mgを単回静脈内投与し、引き続き0.3mg/hで静脈内持続注入したとき、健康成人（12例）と比較してCLに大きな差は認められなかった⁶⁾。（外国人データ）

6. 16.1.6 血中濃度に及ぼす局所加温の影響

   健康成人（20例）に本剤10mg製剤を貼付し、貼付開始後2日目及び4日目に2時間単位で各3回、加温パッドにて貼付部位を加温（38℃）したとき、加温時の平均血漿中ブプレノルフィン濃度は、非加温群と比較して約1.3～1.5倍増加したが、AUC_0-tに大きな差は認められなかった⁷⁾。（外国人データ）

   	AUC24-36 （pg・h/mL）	AUC72-84 （pg・h/mL）	AUC0-t （pg・h/mL）
   非加温群（N＝19）	991±418	1870±607	21798±6960
   加温群（N＝19）	1562±773	2318±742	20624±6199
   比注1)（加温群/非加温群、％）	155	126	96
   平均±標準偏差 注1) ：最小二乗平均比（加温群/非加温群） 加温パッド貼付時間： 貼付開始後2日目：24～26時間、26.5～28.5時間、29～31時間 貼付開始後4日目：72～74時間、74.5～76.5時間、77～79時間

健康成人（36例）に単回7日間貼付したときの絶対的バイオアベイラビリティ（F）は、約15％であった（ブプレノルフィン0.6mgを24時間静脈内持続注入したときの投与量あたりのAUCと比較）⁸⁾。（外国人データ）

1. 16.3.1 血漿蛋白結合

   ヒトにおけるブプレノルフィンの血漿蛋白結合率は約94％であった⁹⁾。

2. 16.3.2 組織への分布

   ［³H］-ブプレノルフィンをCD-1マウスに単回静脈内投与したとき、放射能は全身に分布し、小腸を除く各組織で投与後0.25時間後に最高濃度を示した。投与0.25時間後に高い放射能濃度がみられた組織は、脳、腎臓、肝臓、すい臓及び小腸であった¹⁰⁾。

3. 16.3.3 胎児移行性

   ブプレノルフィンは、ヒト胎盤を通過する¹¹⁾。ブプレノルフィンは新生児の血液、尿及び胎便中に検出される¹²⁾。（外国人データ）

4. 16.3.4 母乳中への移行

   ブプレノルフィンは母乳中へ移行することが確認されている¹²⁾。（外国人データ）

ブプレノルフィンは肝臓で代謝され、活性代謝物であるノルブプレノルフィンが生成される¹³⁾。ヒト肝ミクロソームを用いた検討により、ノルブプレノルフィンへの代謝にはCYP3A4が関与していることが確認されている¹⁴⁾。ブプレノルフィンとノルブプレノルフィンはいずれもグルクロン酸抱合される¹⁵⁾。（in vitro）

健康成人にブプレノルフィンを経口投与又は筋肉内投与したとき、投与量の約70％が糞中に排泄された¹⁶⁾。
また、健康成人にブプレノルフィンを皮下投与、舌下投与又は経口投与したとき、投与量の2～13％が代謝物として尿中に排泄された¹⁷⁾。（外国人データ）

1. 16.7.1 ミダゾラム

   健康成人12例に本剤10mg製剤1枚を単回7日貼付中、ミダゾラム1mgを本剤貼付6日後に静脈内投与したとき、ブプレノルフィンの血漿中濃度推移はミダゾラムの投与前後でほぼ同様であった。ミダゾラム投与後の呼吸数の平均値はおおむね基準値（12-24回/分）内で推移した¹⁸⁾。（外国人データ）

2. 16.7.2 プロクロルペラジン

   健康成人12例に本剤10mg製剤1枚を単回7日貼付中、25mg含有プロクロルペラジン坐剤を本剤貼付6日後に直腸内投与したとき、プロクロルペラジン投与日におけるブプレノルフィンの最高血漿中濃度と平均血漿中濃度はプロクロルペラジン投与前日に比べて有意に低かった。呼吸数はすべて基準値（12-24回/分）内であった¹⁹⁾。（外国人データ）

3. 16.7.3 ケトコナゾール

   健康成人20例に本剤10mg製剤1枚を単回7日貼付とケトコナゾール200mgを1日2回反復経口投与したとき、ブプレノルフィンのAUCとCmaxは影響を受けなかった²⁰⁾。（外国人データ）

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相比較試験
   1. (1) 変形性関節症に伴う慢性疼痛のある患者を対象とした第Ⅲ相比較試験

      股関節又は膝関節の変形性関節症と診断され、一定量の非ステロイド性消炎鎮痛剤の経口投与により十分な鎮痛効果が得られない慢性疼痛患者（本剤投与群66例、プラセボ群74例）を対象に、非盲検下で2～4週間かけて5～20mgの範囲で適宜漸増した後、二重盲検下で本剤又はプラセボを最大12週間貼付したとき、主要評価項目であるFASにおける二重盲検下での鎮痛効果不十分^注2)をイベントとしたイベント発生までの期間は、プラセボ群と比較し本剤群で有意に長かった（p＝0.0211、ログランク検定）。

      注2) 鎮痛効果不十分（1）又は2）を満たす）：
      1）過去24時間以内の平均疼痛強度（0～10）が本剤貼付前の値に比べて2ポイント以上低下していない日が3日連続した場合。
      2）疼痛のため鎮痛療法の変更や追加が必要になった場合。

      

      用量漸増期に認められた主な副作用は、悪心（50.8%）、便秘（28.2%）、嘔吐（27.6%）、傾眠（23.8%）、浮動性めまい（14.9%）、適用部位そう痒感（14.9%）であった。二重盲検相で認められた主な副作用は、悪心（20.9%）、嘔吐（16.4%）、適用部位そう痒感（14.9%）、適用部位紅斑（11.9%）、便秘（10.4%）であった。²³⁾

   2. (2) 腰痛症に伴う慢性疼痛のある患者を対象とした第Ⅲ相比較試験

      腰痛症と診断され、一定量の非ステロイド性消炎鎮痛剤の経口投与により十分な鎮痛効果が得られない慢性疼痛患者（本剤投与群69例、プラセボ群69例）を対象に、非盲検下で2～4週間かけて5～20mgの範囲で適宜漸増した後、二重盲検下で本剤又はプラセボを最大12週間貼付したとき、主要評価項目であるFASにおける二重盲検下での鎮痛効果不十分^注3)をイベントとしたイベント発生までの期間は、プラセボ群と比較し本剤群で有意に長かった（p＝0.0025、ログランク検定）。

      注3) 鎮痛効果不十分（1）又は2）を満たす）：
      1）過去24時間以内の平均疼痛強度（0～10）が本剤貼付前の値に比べて2ポイント以上低下していない日が3日連続した場合。
      2）疼痛のため鎮痛療法の変更や追加が必要になった場合。

      

      用量漸増期に認められた主な副作用は、悪心（63.2%）、傾眠（29.7%）、嘔吐（29.7%）、便秘（26.5%）、浮動性めまい（20.0%）、適用部位そう痒感（14.6%）であった。二重盲検相で認められた主な副作用は、悪心（15.9%）、適用部位そう痒感（14.5%）、嘔吐（10.1%）、接触性皮膚炎（10.1%）、適用部位紅斑（10.1%）であった。²⁴⁾

受容体結合試験の結果、ブプレノルフィンはヒト組み換えμ（ミュー）オピオイド受容体に対してK_i＝0.16nM、κ（カッパ）オピオイド受容体に対してK_i＝0.06nM、δ（デルタ）オピオイド受容体に対してK_i＝1.79nM及びORL-1（オピオイド受容体様1）受容体に対してK_i＝15.44nMの親和性を示した。また、機能活性試験の結果、ブプレノルフィンはヒト組み換えμオピオイド受容体に対してEC₅₀＝0.76nM、κオピオイド受容体に対してEC₅₀＞20,000nM、δオピオイド受容体に対してEC₅₀＝52,458nM及びORL-1受容体に対してEC₅₀＝67nMの効力を示した。これらの結果から、ブプレノルフィンはμオピオイド受容体を介してアゴニストとして作用し、強力な鎮痛作用を示すものと考えられている²²⁾。（in vitro）

ブプレノルフィンは、マウス、ラット及びウサギにおいて、化学刺激、熱刺激、圧刺激及び電気刺激を侵害刺激として用いたいずれの試験においても、モルヒネより強く、かつ長い鎮痛効果を示した²¹⁾。ブプレノルフィンは、オピオイド受容体に作用し、中枢神経系の痛覚伝導系を抑制することにより鎮痛効果を発揮すると考えられている。