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1. 9.1.1 感染症を合併している患者

   感染症が増悪するおそれがある。,

2. 9.1.2 重篤な骨髄機能低下のある患者

   リンパ球減少，好中球減少及び血小板減少が増悪するおそれがある。,

本剤の減量を考慮するとともに，患者の状態をより慎重に観察し，有害事象の発現に十分注意すること。本剤の血中濃度が上昇することが報告されている。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には治療上の有益性が胎児への危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ラット及びウサギ胚・胎児発生に関する試験では，臨床曝露量（AUC）の約12.1倍及び1.1倍で骨化遅延が認められた。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し，授乳の継続又は中止を検討すること。乳汁中に移行する可能性がある。

小児等を対象とした臨床成績は実施していない。

患者の状態を観察しながら投与すること。一般に生理機能が低下していることが多い。

1. 11.1.1 感染症

   帯状疱疹（14.6％），サイトメガロウイルス感染（10.4％），肺炎（8.3％），ニューモシスチス・イロベチイ肺炎（2.1％），帯状疱疹性髄膜炎（2.1％）等の感染症があらわれることがある。また，B型肝炎ウイルス等の再活性化があらわれることがある。,

2. 11.1.2 骨髄抑制

   リンパ球減少（97.9％），白血球減少（60.4％），貧血（35.4％），好中球減少（33.3％），血小板減少（14.6％）等の骨髄抑制があらわれることがある。,

3. 11.1.3 エプスタイン・バーウイルス（EBV）関連悪性リンパ腫（8.3％）

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により，硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し，更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。

国内外の臨床試験において，びまん性大細胞型B細胞リンパ腫等の悪性腫瘍（二次発がん）の発現が報告されている。

1. 16.1.1 単回及び反復投与

   日本人の末梢性T細胞リンパ腫患者7例に本剤300mgを1日2回反復経口投与したときの，投与1日目及び15日目における薬物動態パラメータ及び血漿中フォロデシン濃度推移は以下のとおりであった。

   薬物動態 パラメータ	投与1日目 （7例）	投与15日目 （7例）
   Cmax（ng/mL） 平均値±標準偏差	450±156	699±157
   tmax（h） 中央値（範囲）	4（4-6）	4（2-6）
   AUC（ng・hr/mL） 平均値±標準偏差	3540±1250	6520±1660

   投与1日目のAUCは，投与0～12時間後の測定時点のデータを用いて算出した。
   投与15日目のAUCは，投与間隔を12時間とした場合の定常状態でのデータを用いて算出した。

   

1. 16.2.1 食事の影響

   外国人の健康成人に本剤300mgを絶食下及び食後経口投与^注3）したときの絶対的バイオアベイラビリティは，絶食下で19.5％，食後経口で23.2％であった。食後投与では絶食下投与に比べて最高濃度（C_max）及びAUCはそれぞれ13％及び18％増加する傾向が認められた。

本剤の血漿タンパク結合率をin vitroで評価したところ，0.1～100μmol/Lの濃度範囲で0.2％～32％であった。

本剤はヒト肝ミクロソーム中で安定であったことから，ほとんど代謝されないと考えられた。

外国人の健康成人に本剤300mgを絶食下及び食後に単回経口投与^注3）したときの，投与72時間後までの本剤の尿中排泄率は，絶食下で12.5％，食後投与で14.1％であった。また，外国人の健康成人に本剤40mg/m²を単回静脈内投与したときの，投与72時間後までの本剤の尿中排泄率は91.0％であった。

1. 16.6.1 腎機能障害患者における薬物動態

   外国人の腎機能障害患者に本剤100mgを単回経口投与^注3）したとき，腎機能の低下とともにAUCが増加し，高度腎機能障害患者では正常被験者の1.8倍であった。

   外国人腎機能障害患者に本剤100mgを単回経口投与した時の薬物動態パラメータ

   薬物動態 パラメータ	腎機能 正常 （9例）	軽度 腎機能 障害 （8例）	中等度 腎機能 障害 （3例）	高度 腎機能 障害 （5例）
   Cmax（ng/mL） 平均値±標準偏差	214±134	248±90.8	218±72.6	257±115
   tmax（h） 中央値（範囲）	3（2-48）	2（2-5）	5（2-6）	4（3-12）
   AUClast（ng・hr/mL） 平均値±標準偏差	8949±3227.5	11640±2457.3	13183±2093.6	16382±2950.4

   注3）承認用法・用量は300mgを1日2回反復経口投与

1. 17.1.1 国内第Ⅰ/Ⅱ相臨床試験（FDS-J02試験）¹⁾

   直近の治療で部分奏効以上が認められた，再発又は難治性の末梢性T細胞リンパ腫^注4）患者48例（第Ⅰ相部分4例，第Ⅱ相部分44例）を対象に，本剤300mgを1日2回経口投与した。第Ⅱ相部分の有効性解析対象41例における奏効は9例に認められ，主要評価項目とされた奏効率は，22.5％（90％信頼区間：12.0％～35.3％）と推定された（一様最小分散不変推定量）。
   また，第Ⅰ相部分及び第Ⅱ相部分を合わせた有効性の解析対象45例を対象とした病理組織型別の奏効率は，下表のとおりであった。
   注4）対象とされた病理組織型は，末梢性T細胞性リンパ腫，非特定型（PTCL-NOS），血管免疫芽球性T細胞性リンパ腫（AITL），ALK陽性未分化大細胞型リンパ腫（ALCL），ALK陰性ALCL，節外性NK/T細胞リンパ腫，鼻型，形質転換菌状息肉症，腸管症関連T細胞リンパ腫，肝脾T細胞リンパ腫及び皮下脂肪組織炎様T細胞リンパ腫。

   対象例数		完全 奏効	部分 奏効	奏効 例数	奏効率 （95％信頼区間）（％）
   合計	45	4	6	10	22.2 （11.2～37.1）
   PTCL-NOS	22	2	2	4	18.2 （5.2～40.3）
   AITL	18	2	4	6	33.3 （13.3～59.0）
   ALK陰性ALCL	2	0	0	0	0 （0～84.2）
   ALK陽性ALCL	1	0	0	0	0 （0～97.5）
   節外性NK/T細胞リンパ腫，鼻型	1	0	0	0	0 （0～97.5）
   形質転換菌状息肉症	1	0	0	0	0 （0～97.5）

   安全性評価対象48例中，48例（100％）に副作用が認められた。主な副作用（10％以上）は，リンパ球減少47例（97.9％），白血球減少29例（60.4％），貧血17例（35.4％），好中球減少16例（33.3％），鼻咽頭炎8例（16.7％），頭痛8例（16.7％），帯状疱疹7例（14.6％），低アルブミン血症7例（14.6％），発疹7例（14.6％），血小板減少7例（14.6％），アラニンアミノトランスフェラーゼ増加7例（14.6％），アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加7例（14.6％），尿中蛋白陽性7例（14.6％），便秘6例（12.5％），サイトメガロウイルス感染5例（10.4％），不眠症5例（10.4％）であった。

フォロデシンは，PNPを阻害し，細胞内に蓄積された2’-デオキシグアノシン（dGuo）がリン酸化され，2’-デオキシグアノシン三リン酸（dGTP）が蓄積されることにより，アポトーシスを誘導し，腫瘍の増殖を抑制すると考えられている。フォロデシンは，ヒト赤血球由来PNPを阻害し，そのIC₅₀（50％阻害濃度）値は1.19nmol/Lであった。²⁾