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1. 9.1.1 血液障害のある患者

   血液障害を悪化させるおそれがある。,

2. 9.1.2 呼吸器疾患を有する患者

   呼吸機能が抑制されるおそれがある。

3. 9.1.3 QT延長のある患者

   QT間隔を過度に延長させるおそれがある。,

腎機能障害を悪化させるおそれがある。本剤及び本剤の代謝物の血中濃度が上昇すると考えられている。,,

肝機能障害を悪化させるおそれがある。本剤及び本剤の代謝物の血中濃度が上昇すると考えられている。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ラットの生殖発生毒性試験において、催奇形性は認められなかったが、母動物に一般状態の悪化及び死亡がみられる用量（800mg/kg/日）で、出生児生存率の低下、胎児及び出生児の体重低下、骨化遅延並びに反射に影響が認められている¹⁾。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ヤギ）で乳汁中に移行することが報告されている²⁾。

乳児（1歳未満）には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与し、本剤投与中は、患者の状態を注意深く観察すること。低出生体重児、新生児又は乳児（1歳未満）を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

高齢者に対する安全性は確立していない。

1. 11.1.1 好中球減少症、血小板減少症（いずれも頻度不明）

   血液検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認められた場合には、併用薬を減量するなど、適切な処置を行うこと。,

• 〈ドライシロップ剤〉
  1. 14.1.1 包装に入れた状態で保存し、服用時に開封するよう指導すること。
  2. 14.1.2 用量を調節するときには、スチリペントールとして250mgを約10mLの水に用時懸濁し、必要量を服用するよう指導すること。
  3. 14.1.3 用時調製の製剤であるので、調製後の保存は避け、水に懸濁した後は速やかに服用し、残薬は廃棄するよう指導すること。
• 〈カプセル剤〉
  1. 14.1.4 *60カプセル容器のふたはチャイルドロックを施しているため、ふたを強く押しながらねじって開封すること。
  2. 14.1.5 ボトル開封後は湿気を避けて保存すること。
  3. 14.1.6 小分けをする場合には、専用小分けボトル等の湿気を避けられる容器を用いること。

1. 15.1.1 海外で実施された複数の抗てんかん薬における、てんかん、精神疾患等を対象とした199のプラセボ対照臨床試験の検討結果において、自殺念慮及び自殺企図の発現のリスクが、抗てんかん薬の服用群でプラセボ群と比較して約2倍高く（抗てんかん薬服用群：0.43％、プラセボ群：0.24％）、抗てんかん薬の服用群では、プラセボ群と比べ1000人あたり1.9人多いと計算された（95％信頼区間：0.6～3.9）。また、てんかん患者のサブグループでは、プラセボ群と比べ1000人あたり2.4人多いと計算されている。
2. 15.1.2 臨床試験において、本剤の依存性の可能性は評価されていない。

1. 15.2.1 ラットの反復投与毒性試験（26週間経口投与）において、220mg/kg/日（最大臨床用量50mg/kg/日におけるヒト全身曝露量（AUC）の0.8倍に相当）以上で死亡又は瀕死例が認められ、死亡例の一部は呼吸困難を伴ったが、死因の詳細は不明であった。80mg/kg/日（最大臨床用量50mg/kg/日におけるヒト全身曝露量（AUC）の0.1～0.2倍に相当）では、死亡又は瀕死例は認められなかった³⁾。
2. 15.2.2 サルの反復投与毒性試験（4週間経口投与）において、900mg/kg/日（最大臨床用量50mg/kg/日におけるヒト全身曝露量（AUC）の3.0～6.6倍に相当）で腎障害による死亡例が認められた。300mg/kg/日（最大臨床用量50mg/kg/日におけるヒト全身曝露量（AUC）の1.2～2.6倍に相当）では、死亡又は瀕死例は認められなかった。また、ラットの反復投与毒性試験（26週間経口投与）において、220mg/kg/日（最大臨床用量50mg/kg/日におけるヒト全身曝露量（AUC）の0.8倍に相当）以上で腎障害が認められた³⁾。,,
3. 15.2.3 イヌの反復投与毒性試験（13ヵ月間経口投与）において、62.5mg/kg/日で網膜の点状出血、156.25mg/kg/日で眼圧上昇が認められた。25mg/kg/日（最大臨床用量50mg/kg/日におけるヒト全身曝露量（AUC）の0.2倍に相当）では、眼に対する影響は認められなかった³⁾。

1. 16.1.1 単回投与

   外国人健康成人にスチリペントール500、1000及び2000mg（500mgカプセル、各投与量12例）を食後に単回経口投与したときのスチリペントールの血漿中濃度・薬物動態パラメータは図1・表1のとおりであった⁴⁾（外国人データ）。

   

   表1　健康成人の薬物動態パラメータ

   パラメータ	500mg （n=12）	1000mg （n=12）	2000mg （n=12）
   Cmax（μg/mL）	2.63±1.18	6.63±1.83	13.8±4.83
   Tmax（hr）	2.42±0.76	2.42±1.00	2.96±1.01
   T1/2（hr）	－	7.82±1.86	11.0±4.18
   AUC0-30hr（μg・hr/mL）	8.85±3.77	32.1±10.7	79.0±24.2
   AUC0-∞（μg・hr/mL）	－	33.8±10.9	86.6±25.3
   －：算出できず　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Mean±S.D.

2. 16.1.2 反復投与

   外国人健康成人に、スチリペントールを1日3回、600、1200及び1800mg/日の用量でそれぞれ2、4及び7日間反復投与（各投与量6例）したときの定常状態の血中濃度は、それぞれ0.70±0.34、2.86±1.44及び5.11±2.19μg/mLであったとの文献報告がある。これは、投与量比の増加を上回って増加した。各投与量の経口クリアランスは、それぞれ1090±624、506±219及び405±151L/日で、高用量ではクリアランスが有意に低下した⁵⁾（外国人データ）。

3. 16.1.3 患者における薬物動態

   クロバザム及びバルプロ酸ナトリウムが併用されている小児及び成人の日本人Dravet症候群患者において、スチリペントールを1日2～3回、50mg/kg/日の用量で併用投与したときの血漿中スチリペントール濃度は小児では約4～24μg/mL、成人では約9～15μg/mLの範囲であった⁴⁾。
   クロバザム、バルプロ酸ナトリウム及び臭化剤が併用されている小児及び成人の日本人Dravet症候群患者において、スチリペントールを1日2～3回、50mg/kg/日の用量で併用投与したときの血漿中スチリペントール濃度は小児では約4～25μg/mL、成人では約8～19μg/mLの範囲であった⁴⁾。,,

4. 16.1.4 生物学的同等性試験

   カプセル剤とドライシロップ剤との生物学的同等性を、健康成人男性に1000mgを食後に単回経口投与することにより検討した。両製剤はAUCに関しては生物学的同等性の基準を満たしていたが、Cmaxに関しては、ドライシロップ剤でカプセル剤に比べ23％高く、生物学的同等性の基準を満たさなかった⁴⁾（外国人データ）。

   

   表2　健康成人にスチリペントール1000mg（500mgドライシロップ×2及び500mgカプセル×2）を単回経口投与したときの薬物動態パラメータ

   製剤	例数	Tmaxa） （hr）	Cmax （μg/mL）	AUC0-36hr （μg・hr/mL）
   ドライシロップ剤	24	3.50（1.50～4.00）	7.32±2.10	32.97±11.05
   カプセル剤	24	3.00（1.00～4.00）	5.99±1.75	30.23±10.81
   幾何平均値の比の90％ 信頼区間（点推定値）		NSb）	1.10～1.37 （1.23）	1.04～1.16 （1.10）
   Mean±S.D. a）中央値（最小値～最大値）、b）有意差なし（Wilcoxonの順位和検定）

1. 16.2.1 食事の影響

   食事の影響の評価を目的とした試験は実施されていないが、スチリペントールを空腹時に投与したとき⁶⁾に比べ、食後に投与したときにはスチリペントールの血中濃度が高い傾向を示す報告がある⁴⁾。

   表3　健康成人にスチリペントールを空腹時又は食後に投与した各試験における薬物動態パラメータ

   投与 時期	例数	投与量 （mg）	Cmax （μg/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）	AUC0-30hr （μg・hr/mL）
   食後	12	1000	6.63±1.83	2.00 （1.00～4.00）a）	7.82±1.86	32.1±10.7
   食後	24	1000	5.99±1.75	3.00 （1.00～4.00）a）	17.4±11.4	30.2±10.8b）
   空腹時	6	1200	3.43	1.58	－	12.6c）
   －：算出できず　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Mean±S.D. a）中央値（最小値～最大値）、b）AUC0-36hr、c）体重70kgとして算出

平衡透析法により測定したヒト血漿蛋白との結合率は30又は60μg/mLの濃度で約99％であった。また、ヒト血清及びヒト血清アルブミンを用いたin vitro試験より、本薬の結合タンパク種は主にアルブミンである可能性が示唆された^4),6)（外国人データ）。

スチリペントールのヒト代謝に関与する主なチトクロームP450分子種はCYP1A2、CYP2C19、CYP3A4と考えられる⁴⁾（in vitro）。また、スチリペントールは、いくつかのCYP分子種（CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4）を阻害することが明らかにされている⁷⁾（in vitro）。健康成人被験者に対するスチリペントールの反復投与（平均投与量44mg/kg/日）後に、CYP1A2及びCYP3A4の有意な阻害が認められたが、CYP2D6の阻害は認められなかった⁷⁾（in vivo、外国人データ）。

スチリペントールは、抱合及び酸化反応により代謝され、主に尿中に排泄される。健康成人にスチリペントール600mgを単回経口投与又は1200mgを7日間反復経口投与後、尿中にそれぞれ投与量の73及び98％に相当する13種類の代謝物（未変化体を含む）が排泄された。スチリペントール1200mgを単回経口投与後の糞中には、投与量の13～24％が未変化体として回収された⁸⁾（外国人データ）。

1. 16.7.1 クロバザム、バルプロ酸ナトリウム

   クロバザム（0.05～0.78mg/kg/日）及びバルプロ酸ナトリウム（9.3～44.3mg/kg/日）併用療法中のDravet症候群患者（1～18歳20例、19～30歳4例）に、クロバザム及びバルプロ酸ナトリウムの減量を許容してスチリペントール（50mg/kg/日）を反復投与したとき、スチリペントール投与前と比較して、クロバザム、ノルクロバザム（クロバザムの活性代謝物）及びバルプロ酸の血漿中トラフ濃度（μg/mL、CYP2C19の遺伝子多型別）は以下のとおりであった⁴⁾。,,

   表4　スチリペントール投与前後におけるクロバザム、ノルクロバザム及びバルプロ酸の血漿中トラフ濃度（μg/mL）

   	クロバザム		ノルクロバザム		バルプロ酸
   	投与前	投与後	投与前	投与後	投与前	投与後
   CYP2C19のEM	0.11 ±0.07a）	0.17 ±0.13a）	0.46 ±0.35a）	2.57 ±1.90a）	68.22 ±29.56c）	73.15 ±28.01d）
   CYP2C19のPM	0.12 ±0.10b）	0.27 ±0.32b）	4.64 ±3.53b）	3.21 ±2.86b）	57.33 ±36.23e）	54.70 ±28.15e）
   a）n=17、b）n=3、c）n=20、d）n=19、e）n=4　　　 　　　Mean±S.D.

2. 16.7.2 臭化剤（臭化ナトリウム及び臭化カリウム）

   クロバザム（0.07～0.50mg/kg/日）、バルプロ酸ナトリウム（14.88～44.25mg/kg/日）及び臭化剤（13.27～59.32mg/kg/日）併用療法中のDravet症候群患者（1～18歳9例、19～30歳1例；CYP2C19のEM）に、クロバザム及びバルプロ酸ナトリウムの減量を許容してスチリペントール（50mg/kg/日）を反復投与したとき、臭化剤の血漿中トラフ濃度は、スチリペントール投与前と比較して5％増加した⁴⁾。

3. 16.7.3 カルバマゼピン

   カルバマゼピン（5.7～39.2mg/kg/日）単剤療法中のてんかん患者（小児及び成人）64例に、カルバマゼピンを平均36％減量してスチリペントール（3000mg/日）を反復投与したとき、血漿中カルバマゼピン濃度は、スチリペントール投与前と比較して54％増加した⁴⁾（外国人データ）。
   ※本剤の承認された1日最大投与量は50mg/kg又は2500mgのいずれか低い方である。

4. 16.7.4 フェニトイン、フェノバルビタール

   抗てんかん薬（フェニトイン、フェノバルビタール、カルバマゼピン、クロバザム又はバルプロ酸ナトリウム）を投与中のてんかん患者（成人）11例を対象に、投与中の抗てんかん薬を4～16週間維持投与した後、本剤の投与を開始し、4週間かけて本剤を漸増するとともに併用抗てんかん薬の血漿中濃度が本剤投与前と同程度になるよう用量調節を行い、その後本剤及び他の抗てんかん薬の用量を固定して8週間投与したとき、フェニトイン及びフェノバルビタールの投与量は、本剤投与により、それぞれ45.0及び26.3％減少したとの文献報告がある⁹⁾（外国人データ）。

1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験
   1. (1) 短期投与期

      クロバザム及びバルプロ酸ナトリウムでは十分に抑制できない痙攣発作（間代発作又は強直間代発作）を有するDravet症候群患者（1～18歳20例、19～30歳4例）を対象として、非盲検非対照試験を実施した。スチリペントール20mg/kg/日を開始用量として1週ごとに10mg/kg/日ずつ50mg/kg/日まで漸増後（4週後）、50mg/kg/日を12週間、食事中又は食直後に経口投与（クロバザム及びバルプロ酸ナトリウムと併用）したとき、主要評価項目である1～18歳の患者におけるResponder rate（評価時期の痙攣発作の発作回数の合計（30日換算値）がベースライン期と比較して50％以上減少した患者の割合）は65.0％（13/20例）であり、痙攣発作の頻度の減少が示された。なお、19～30歳の患者におけるResponder rateは75.0％（3/4例）であった^10),11)。,

      表1　Responder rate

      年齢区分	1～18歳 （n=20）	19～30歳 （n=4）
      Responder rate （95％信頼区間）	65.0％ （40.8％～84.6％）	3/4 （19.4％～99.4％）
      Responder rate：評価時期の間代発作又は強直間代発作の発作回数の合計（30日換算値）がベースライン期と比較して50％以上減少した患者の割合

   2. (2) 長期投与期

      短期投与期から移行したDravet症候群患者（1～18歳18例、19～30歳3例）を対象として、スチリペントール、クロバザム及びバルプロ酸ナトリウムを40週継続投与する長期投与試験を実施した。長期投与期移行後の痙攣発作の発作回数の合計（30日換算値）は表2のとおりであった^10),12)。,

      表2　痙攣発作の発作回数の合計の推移

      		ベース ライン期 （第Ⅲ相試験 開始時）	16週 （長期投与期 開始時）	28週	40週	56週
      1～ 18歳	評価 例数	18	18	17	16	16
      	発作 回数	10.55 （4.6, 157.9）	4.20 （0.0, 54.8）	4.80 （0.0, 82.8）	4.50 （0.0, 82.7）	3.70 （0.0, 121.0）
      19～ 30歳	評価 例数	3	3	3	3	3
      	発作 回数	12.00 （7.2, 18.4）	3.10 （0.0, 3.2）	1.40 （1.1, 14.0）	5.30 （5.3, 5.3）	6.00 （6.0, 7.5）
      発作回数：中央値（最小値、最大値）

      副作用は、短期投与期及び長期投与期において、初めて本剤が投与された患者の安全性解析対象例24例中、22例（91.7％）に認められた。主な副作用は傾眠19例（79.2％）、食欲減退16例（66.7％）、運動失調14例（58.3％）、γ-GTP増加9例（37.5％）、振戦6例（25.0％）であった。

2. 17.1.2 海外第Ⅲ相試験

   クロバザム及びバルプロ酸ナトリウムでは十分に抑制できない痙攣発作（間代発作又は強直間代発作）を有するDravet症候群の小児23例を対象として、二重盲検比較試験を実施した。スチリペントール50mg/kg/日又はプラセボを2ヵ月間、食事中に経口投与（クロバザム及びバルプロ酸ナトリウムと併用）したとき、Responder rateは表3のとおりであり、スチリペントール群でプラセボ群と比較して統計学的に有意な発作頻度の減少が認められた¹³⁾。,

   表3　Responder rate

   投与群	スチリペントール群 （n=12）	プラセボ群 （n=11）
   Responder rate （95％信頼区間）	66.7％ （34.9％～90.1％）	9.1％ （0.2％～41.3％）
   Responder rateの差 （差の95％信頼区間）	57.6％（26.0％～89.2％）
   p値 （Fisherの直接確率）	0.0094
   Responder rate：評価時期の間代発作又は強直間代発作の発作回数の合計（30日換算値）がベースライン期と比較して50％以上減少した患者の割合 Responder rateの差：スチリペントール群-プラセボ群

1. 17.2.1 使用成績調査

   **クロバザム及びバルプロ酸ナトリウムでは十分に抑制できない痙攣発作（間代発作又は強直間代発作）を有するDravet症候群患者521例を対象として、安全性及び有効性に関する調査を実施した。
   全般改善度は表の通りであった。「著明改善」又は「中等度改善」と評価された症例を有効例としたときの改善割合は、37.7%（181/480例）であった。

   表4　全般改善度

   対象 症例数注1）	全般改善度							改善 症例数	改善割合 （%）注3）
   	著明 改善	中等度 改善	軽度 改善	不変	悪化	判定 不能	不明注2）
   515	74	107	106	162	31	19	16	181	37.7
   注1）「著明改善」～「不明」の和とする。 注2）全般改善度の判定が「未実施」若しくは「未記載」。 注3）分母は「判定不能」、「不明」を除いた症例数とする。

   **副作用は、安全性解析対象症例520例中、360例（69.2%）に認められた。主な副作用は、傾眠194例（37.3%）、食欲減退138例（26.5%）、浮動性めまい65例（12.5%）、体重減少44例（8.5%）、薬物濃度増加32例（6.2%）、高アンモニア血症26例（5.0%）であった。

1. 18.1.1 本剤は、GABA取り込み阻害作用¹⁴⁾、GABAトランスアミナーゼ活性低下作用¹⁵⁾、脳組織中GABA濃度の増加作用¹⁴⁾及びGABA_A受容体に対する促進性アロステリック調節作用¹⁶⁾により、GABA神経伝達を亢進する。本剤は、α3あるいはδサブユニットを有するGABA_A受容体に、より強い活性を示す¹⁷⁾。
2. 18.1.2 本剤は、CYP阻害作用に基づく薬物代謝阻害により、併用抗てんかん薬の血中濃度を高め、その抗痙攣作用を増強する。,

各種てんかん動物モデルにおいて、抗痙攣作用を示すことが報告されている。

1. 18.2.1 ペンテトラゾールにより誘発されるマウス及びラットの痙攣を抑制した^18),19)。
2. 18.2.2 マウス及びラットの最大電撃痙攣を抑制した^14),19)。
3. 18.2.3 ビククリン及びストリキニーネによりマウスに誘発される痙攣を抑制した¹⁴⁾。
4. 18.2.4 水酸化アルミニウムを脳内投与することによりサルに誘発される自発的痙攣発作を抑制した²⁰⁾。
5. 18.2.5 遺伝的てんかん動物モデル（聴原性痙攣マウス、小発作様欠神を起こす系統のラット）のてんかん様発作を抑制した¹⁹⁾。