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1. 9.1.1 躁うつ病患者

   躁転、自殺企図があらわれることがある。

2. 9.1.2 自殺念慮又は自殺企図の既往のある患者、自殺念慮のある患者

   自殺念慮、自殺企図があらわれることがある。

3. 9.1.3 脳の器質的障害又は統合失調症の素因のある患者

   精神症状を増悪させることがある。

4. 9.1.4 衝動性が高い併存障害を有する患者

   精神症状を増悪させることがある。

5. 9.1.5 てんかんの既往歴のある患者

   てんかん発作があらわれることがある。

6. 9.1.6 緑内障患者

   散瞳があらわれることがある。

7. 9.1.7 出血の危険性を高める薬剤を併用している患者、出血傾向又は出血性素因のある患者

   皮膚及び粘膜出血（胃腸出血等）が報告されている。

8. 9.1.8 *QT間隔延長又はその既往歴のある患者、心疾患又はその既往歴のある患者

   *QT間隔延長を起こすおそれがある。

1. 9.2.1 重度の腎障害のある患者

   血中濃度が上昇することがある。

1. 9.3.1 肝障害のある患者

   血中濃度が上昇することがある。

• 妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ本剤の投与を開始すること。また、本剤投与中に妊娠が判明した場合には、投与継続が治療上妥当と判断される場合以外は、投与を中止するか、代替治療を実施すること。
  1. 9.5.1 海外の疫学調査において、妊娠第1三半期に本剤を投与された女性が出産した新生児では先天異常、特に心血管系異常（心室又は心房中隔欠損等）のリスクが増加した。このうち1つの調査では、一般集団における新生児の心血管系異常の発生率は約1%であるのに対し、パロキセチン曝露時の発生率は約2%と報告されている。
  2. 9.5.2 妊娠末期に本剤を投与された女性が出産した新生児において、呼吸抑制、無呼吸、チアノーゼ、多呼吸、てんかん様発作、振戦、筋緊張低下又は亢進、反射亢進、ぴくつき、易刺激性、持続的な泣き、嗜眠、傾眠、発熱、低体温、哺乳障害、嘔吐、低血糖等の症状があらわれたとの報告があり、これらの多くは出産直後又は出産後24時間までに発現していた。なお、これらの症状は、新生児仮死あるいは薬物離脱症状として報告された場合もある。
  3. 9.5.3 海外の疫学調査において、妊娠中に本剤を含む選択的セロトニン再取り込み阻害剤を投与された女性が出産した新生児において新生児遷延性肺高血圧症のリスクが増加したとの報告がある^1),2)。このうち1つの調査では、妊娠34週以降に生まれた新生児における新生児遷延性肺高血圧症発生のリスク比は、妊娠早期の投与では2.4（95%信頼区間1.2-4.3）、妊娠早期及び後期の投与では3.6（95%信頼区間1.2-8.3）であった²⁾。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。授乳婦の患者に本剤10～40mgを1日1回8日間以上反復経口投与した時、投与量の約1%が乳汁中へ移行した³⁾（外国人データ）。

1. 9.7.1 小児等を対象とした臨床試験は実施していない。長期投与による成長への影響については検討されていない。
2. 9.7.2 海外で実施した7～18歳の大うつ病性障害患者（DSM-IVにおける分類）を対象としたプラセボ対照の臨床試験において本剤の有効性が確認できなかったとの報告がある。また、7～18歳の大うつ病性障害、強迫性障害、社会不安障害患者を対象とした臨床試験を集計した結果、2%以上かつプラセボ群の2倍以上の頻度で報告された有害事象は以下のとおりであった。
   • 本剤投与中：食欲減退、振戦、発汗、運動過多、敵意、激越、情動不安定（泣き、気分変動、自傷、自殺念慮、自殺企図等）なお、自殺念慮、自殺企図は主に12～18歳の大うつ病性障害患者で、また、敵意（攻撃性、敵対的行為、怒り等）は主に強迫性障害又は12歳未満の患者で観察された。
   • 本剤減量中又は中止後：神経過敏、めまい、嘔気、情動不安定（涙ぐむ、気分変動、自殺念慮、自殺企図等）、腹痛

血中濃度が上昇するおそれがあるため、十分に注意しながら投与すること。また、抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）、出血の危険性が高くなるおそれがあるので注意すること。

1. 11.1.1 セロトニン症候群（頻度不明）

   不安、焦燥、興奮、錯乱、幻覚、反射亢進、ミオクロヌス、発汗、戦慄、頻脈、振戦等があらわれるおそれがある。セロトニン作用薬との併用時に発現する可能性が高くなるため、特に注意すること。異常が認められた場合には、投与を中止し、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行うこと。

2. 11.1.2 悪性症候群（頻度不明）

   無動緘黙、強度の筋強剛、嚥下困難、頻脈、血圧の変動、発汗等が発現し、それに引き続き発熱がみられる場合がある。抗精神病剤との併用時にあらわれることが多いため、特に注意すること。異常が認められた場合には、抗精神病剤及び本剤の投与を中止し、体冷却、水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行うこと。本症発現時には、白血球の増加や血清CKの上昇がみられることが多く、また、ミオグロビン尿を伴う腎機能の低下がみられることがある。

3. 11.1.3 痙攣（0.1%未満）、錯乱、幻覚、せん妄（いずれも頻度不明）
4. 11.1.4 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、多形紅斑（いずれも頻度不明）
5. 11.1.5 抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）（頻度不明）

   主に高齢者において、低ナトリウム血症、痙攣等があらわれることが報告されている。異常が認められた場合には、投与を中止し、水分摂取の制限等適切な処置を行うこと。

6. 11.1.6 重篤な肝機能障害（頻度不明）

   肝不全、肝壊死、肝炎、黄疸等があらわれることがある。必要に応じて肝機能検査を行い、異常が認められた場合には、投与を中止する等適切な処置を行うこと。

7. 11.1.7 横紋筋融解症（頻度不明）

   筋肉痛、脱力感、CK上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇等があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。また、横紋筋融解症による急性腎障害の発症に注意すること。

8. 11.1.8 白血球減少（2.4%）、血小板減少（0.1％）、汎血球減少、無顆粒球症（いずれも頻度不明）

   血液検査等の観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

9. 11.1.9 アナフィラキシー（頻度不明）

   アナフィラキシー（発疹、血管性浮腫、呼吸困難等）があらわれることがある。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 海外において、1日量10mgずつ1週間間隔で減量し20mgで1週間投与継続し中止する漸減法を実施した臨床試験を集計した結果、漸減期又は投与中止後に観察された有害事象の頻度は30%、プラセボ群は20%であった。さらに10mgまで減量する漸減法を実施した7～18歳の患者が対象の試験では本剤32%、プラセボ群24%であった。
2. 15.1.2 海外で実施された大うつ病性障害等の精神疾患を有する患者を対象とした、本剤を含む複数の抗うつ剤の短期プラセボ対照臨床試験の検討結果において、24歳以下の患者では、自殺念慮や自殺企図の発現のリスクが抗うつ剤投与群でプラセボ群と比較して高かった。なお、25歳以上の患者における自殺念慮や自殺企図の発現のリスクの上昇は認められず、65歳以上においてはそのリスクが減少した。
3. 15.1.3 海外で実施された精神疾患を有する成人患者を対象とした、本剤のプラセボ対照臨床試験の検討結果より、大うつ病性障害の患者において、プラセボ群と比較して本剤投与群での自殺企図の発現頻度が統計学的に有意に高かった（本剤投与群3455例中11例（0.32%）、プラセボ群1978例中1例（0.05%））。なお、本剤投与群での報告の多くは18～30歳の患者であった。
4. 15.1.4 主に50歳以上を対象に実施された海外の疫学調査において、選択的セロトニン再取り込み阻害剤及び三環系抗うつ剤を含む抗うつ剤を投与された患者で、骨折のリスクが上昇したとの報告がある。
5. 15.1.5 海外で実施された臨床試験において、本剤を含む選択的セロトニン再取り込み阻害剤が精子特性を変化させ、受精率に影響を与える可能性が報告されている。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人（20～27歳）に本剤10、20又は40mgを単回経口投与した時の投与量で補正した最高血漿中濃度（Cmax）の平均値は10mg群と比較して20及び40mg群でそれぞれ1.98及び4.69倍であり、投与量の増加を上回った増加が確認された。また、40mg群の投与量で補正した血漿中濃度曲線下面積（AUC）は20mg群の2.48倍であり、Cmaxと同様に投与量の増加を上回った増加がみられ、薬物動態の非線形性が確認された⁴⁾。

   

   表1　健康成人に単回経口投与した時の薬物動態学的パラメータ

   投与量 （mg）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	AUC （ng・hr/mL）	T1/2 （hr）
   10 20 40	1.93±1.38 6.48±4.10 26.89±11.00	4.61±1.04 5.05±1.22 4.58±0.96	－ 119.6±100.1 447.2±254.8	－ 14.35±10.99 14.98±11.51
   －：算出できず　　　　　　　　　 　　　　　　 　Mean±S.D.（n=19） Tmax：最高濃度到達時間、T1/2：消失半減期

2. 16.1.2 反復投与

   健康成人（21～27歳）に本剤20mgを1日1回10日間反復経口投与した時の血漿中濃度は、初回投与5時間後にCmax 12.5ng/mLに達し、T_1/2は約10時間であった。Cminは反復投与7日目に定常状態（約23ng/mL）に達した。反復投与時の血漿中濃度は、最終投与5時間後にCmax 59.5ng/mLに達し、T_1/2は約15時間であった⁵⁾。

3. 16.1.3 生物学的同等性試験

   パロキセチン錠5mg「明治」2錠とパキシル錠10mg1錠（パロキセチンとして10mg）、パロキセチン錠10mg「明治」1錠とパキシル錠10mg1錠（パロキセチンとして10mg）、又はパロキセチン錠20mg「明治」1錠とパキシル錠20mg1錠（パロキセチンとして20mg）を、クロスオーバー法により健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中パロキセチン濃度を測定した。得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、いずれもlog（0.80）〜log（1.25）の範囲内であり、それぞれ両剤の生物学的同等性が確認された⁶⁾。

   

   

   

   表2　薬物動態パラメータ

   	被験 者数	判定パラメータ		参考パラメータ
   		AUCt （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
   パロキセチン錠5mg「明治」×2	31	23.03±34.75	1.42±1.61	3.2±2.1	12.5±2.0
   パキシル錠10mg	31	22.92±32.41	1.51±1.86	3.9±2.3	13.4±2.5
   パロキセチン錠10mg「明治」	32	24.09±30.33	1.54±1.42	4.0±2.3	12.3±1.7
   パキシル錠10mg	32	24.97±33.66	1.55±1.67	3.7±2.2	11.9±1.7
   パロキセチン錠20mg「明治」	31	144.41±172.12	7.71±6.35	5.1±2.0	14.0±4.9
   パキシル錠20mg	31	144.07±182.90	7.27±6.30	5.7±1.4	14.4±5.2
   Mean±S.D.

   血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人に本剤20mgを空腹時又は食後に単回経口投与した時の薬物動態学的パラメータに差は認められず、食事の影響はないと考えられる⁷⁾（外国人データ）。

1. 16.3.1 血漿タンパク結合率

   In vitroでヒト血漿にパロキセチンの100又は400ng/mLを添加した時の血漿タンパク結合率は、それぞれ約95及び93％であった⁸⁾。

2. 16.3.2 血球分配率

   In vitroでヒト血液に¹⁴C標識パロキセチン塩酸塩を添加した時の血球分配率は51％以上であり、血球移行が認められた⁸⁾。

ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験により、本剤のCYP2D6に対する阻害様式は拮抗阻害であり、sparteineの脱水素反応を指標としたKi値は0.15μMであった⁹⁾。

本剤は主に肝臓のCYP2D6により代謝されることから、薬物動態の非線形性はCYP2D6による代謝の飽和と考えられる¹⁰⁾。

本剤がCYP2D6を阻害し、表現型がExtensive MetabolizerからPoor Metabolizer様へ変換することから、CYP2D6で代謝される薬剤との相互作用が考えられる。

なお、この表現型の変換は休薬後約1週間で回復する¹¹⁾。

健康成人に¹⁴C標識パロキセチン塩酸塩30mgを単回経口投与した時の放射能は、投与後168時間以内に投与量の約64％が尿中にほとんど代謝物として排泄され、糞中には約35％が排泄された¹²⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害者

   腎機能障害者に本剤20mgを1日1回18日間反復経口投与した時、重度の腎機能障害者（クレアチニンクリアランス値30mL/分未満）において、血漿中濃度の上昇及びAUCの増大が認められた¹³⁾（外国人データ）。

2. 16.6.2 肝機能障害者

   肝機能障害者に肝機能低下の程度に応じ本剤20又は30mgを1日1回14日間反復経口投与した時、血漿中濃度の上昇、T_1/2の延長及びAUCの増大が認められた¹³⁾（外国人データ）。

3. 16.6.3 高齢者

   健康高齢者（65～80歳）に本剤20mgを単回経口投与した時の血漿中濃度は投与約6時間後にCmax 7.3ng/mLに達し、T_1/2は約18時間であった¹⁴⁾。

1. 16.7.1 フェノバルビタール

   フェノバルビタール100mgを1日1回14日間反復投与し、14日目に本剤30mgを単回経口投与した時、血漿中パロキセチンのAUC及びT_1/2は、それぞれ平均25及び38％減少した¹⁵⁾。

2. 16.7.2 フェニトイン

   フェニトイン300mgを1日1回14日間反復投与し、14日目に本剤30mgを単回経口投与した時、血漿中パロキセチンのAUC及びT_1/2は、それぞれ平均50及び35％減少した。本剤30mgを1日1回14日間反復投与し、14日目にフェニトイン300mgを単回経口投与した時、フェニトインのAUCは平均12％減少した¹⁵⁾。

3. 16.7.3 シメチジン

   本剤30mgを1日1回28日間反復投与し、投与22～28日目にシメチジン300mgを1日3回反復併用投与した時、定常状態におけるパロキセチン濃度は、併用投与期間中に約50％増加した¹⁵⁾。

4. 16.7.4 ジゴキシン

   ジゴキシン0.25mgを1日1回28日間反復投与し、投与15～42日目に本剤30mgを1日1回反復併用投与した時、定常状態におけるジゴキシンの平均AUCは、パロキセチンの併用により15％減少した¹⁵⁾。

5. 16.7.5 その他の薬剤

   プロプラノロール、ジアゼパム、ワルファリン、ジゴキシン、メチルドパ又はアルコールとの併用投与において、パロキセチンの薬物動態に影響はみられなかった¹⁵⁾。また、パロキセチンはワルファリン、グリベンクラミド及びフェニトインの血漿タンパク結合率に影響を及ぼさなかった¹⁶⁾（in vitro）。

• 〈うつ病・うつ状態〉
  1. 17.1.1 国内臨床試験

     二重盲検比較試験及び一般臨床試験において、うつ病・うつ状態に対して、1回10～40mg、1日1回投与の有効率は50.4％（229/454例）であった¹⁷⁾。

     なお、高齢のうつ病・うつ状態患者を対象とした一般臨床試験での有効率は55.1％（27/49例）であり、認められた副作用の種類、副作用発現率及びその程度は、非高齢者と同様であった¹⁸⁾。

• 〈パニック障害〉
  1. 17.1.2 国内臨床試験

     プラセボを対照とした二重盲検比較試験において本剤の有用性が確認された¹⁹⁾。

     副作用発現頻度は、49.4％（42/85例）であった。主な副作用は、嘔気20.0％（17/85例）であった¹⁹⁾。

• 〈強迫性障害〉
  1. 17.1.3 国内臨床試験

     プラセボを対照とした二重盲検比較試験において、強迫性障害に対して、1回20～50mg、1日1回投与の有効率は50.0％（47/94例）であり、本剤の有用性が確認された²⁰⁾。

     副作用発現頻度は、71.6％（68/95例）であった。主な副作用は、嘔気28.4％（27/95例）、傾眠22.1％（21/95例）及び便秘11.6％（11/95例）であった²⁰⁾。

• 〈社会不安障害〉
  1. 17.1.4 国内臨床試験

     プラセボを対照とした二重盲検比較試験において、社会不安障害に対して本剤を1日1回20mg又は40mgを投与した際、プラセボに対するLSAS合計点減少度の差はそれぞれ-7.2又は-6.2であり、プラセボに対して有意に減少した²¹⁾。

     表1　投与12週時のLSAS合計点減少度

     		プラセボ群	20mg群	40mg群
     症例数		130	132	133
     LSAS合計点	投与開始時（±S.D.）	80.2±15.3	80.8±14.2	81.6±14.5
     	投与12週時（±S.D.）	60.1±22.0	53.2±23.1	54.8±21.3
     投与開始時 からの減少度	調整済み平均値	－20.4	－27.6	－26.5
     減少度の差 （対プラセボ群）	平均値（95％CI）	－	－7.2 （－12.7, －1.7）	－6.2 （－11.6, －0.7）
     	p値注）	－	0.007	0.025

     注）：Dunnettの多重比較検定、調整済み、有意水準：両側5％

     副作用発現頻度は、20mg群で75.0％（99/132例）及び40mg群で82.8％（111/134例）であった。主な副作用は、20mg群では傾眠41.7％（55/132例）、浮動性めまい18.2％（24/132例）、悪心18.9％（25/132例）及び頭痛11.4％（15/132例）、40mg群では傾眠38.8％（52/134例）、浮動性めまい30.6％（41/134例）、悪心21.6％（29/134例）、頭痛15.7％（21/134例）、便秘15.7％（21/134例）及び倦怠感10.4％（14/134例）であった²²⁾。

  2. 17.1.5 国内臨床試験

     非盲検試験において、本剤を1日1回20～40mg、52週間投与した際のLSAS合計点は経時的に減少し、52週時の減少度の平均値は-46.8±28.43であった²²⁾。

     表2　長期投与時における投与開始時からのLSAS合計点減少度（n=56）

     LSAS合計点（±S.D.）	投与開始時	95.6±16.47
     投与開始時からの 減少度（±S.D.）	投与4週時	－11.4±11.42
     	投与8週時	－21.9±16.07
     	投与12週時	－28.8±19.19
     	投与24週時	－36.2±21.94
     	投与36週時	－40.3±24.32
     	投与52週時	－46.8±28.43

     副作用発現頻度は、78.9％（45/57例）であった。主な副作用は、傾眠45.6％（26/57例）、悪心29.8％（17/57例）、浮動性めまい12.3％（7/57例）、胃不快感10.5％（6/57例）及び便秘10.5％（6/57例）であった²²⁾。

パロキセチン塩酸塩は選択的なセロトニン（5-HT）取り込み阻害作用を示し、神経間隙内の5-HT濃度を上昇させ、反復経口投与によって5-HT_2C受容体のdown-regulationを誘発することにより、抗うつ作用及び抗不安作用を示すと考えられる。

1. 18.2.1 パロキセチン塩酸塩はin vitroにおいてラット視床下部シナプトソーム分画への5-HT取り込み阻害作用を示した。Ex vivo試験においても経口投与により5-HT取り込み阻害作用を示し、反復投与しても5-HT取り込み阻害作用は示すものの、ノルアドレナリン取り込み阻害作用は示さず、その5-HT取り込み阻害作用は最終投与24時間後に消失した²³⁾。
2. 18.2.2 パロキセチン塩酸塩はラットの背側縫線核及び前頭葉皮質における細胞外5-HT含量を増加させた。また、ラットにおける5-HTP誘発head twitch行動の増強作用及びPCA誘発自発運動量増加の抑制作用を示したことから、行動薬理学的にも5-HT取り込み阻害作用が示された²³⁾。

ラットにおいてパロキセチン塩酸塩はmCPP誘発自発運動活性減少に対して単回投与では作用を示さなかったが、反復投与で拮抗作用を示したことから、反復投与により5-HT_2C受容体のdown-regulationを誘発することが示された²³⁾。

1. 18.4.1 マウス強制水泳試験において反復投与により用量依存的な無動時間の短縮作用を示した²⁴⁾。
2. 18.4.2 マウス尾懸垂試験において用量依存的な無動時間の短縮作用を示した²⁴⁾。
3. 18.4.3 縫線核破壊ラットのムリサイド行動に対して用量依存的な抑制作用を示した²⁴⁾。

1. 18.5.1 ラットsocial interaction試験において反復投与によりsocial interaction時間の増加作用を示した²⁴⁾。
2. 18.5.2 ラットVogel型コンフリクト試験において反復投与により抗コンフリクト作用を示した²⁴⁾。
3. 18.5.3 ラット高架式十字迷路試験において反復投与によりopen armにおける滞在時間及び進入回数を増加させた²⁴⁾。

マウスガラス玉覆い隠し行動試験においてガラス玉覆い隠し行動を抑制した²⁵⁾。

Single prolonged stress負荷ラット（外傷後ストレス障害モデル）において状況恐怖誘発すくみ行動を抑制した²⁶⁾。