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1. 9.3.1 重度の肝機能障害のある患者

   投与しないこと。本剤は主に肝臓で代謝されるため、血中濃度が上昇するおそれがある。

2. 9.3.2 肝機能障害のある患者（重度の肝機能障害のある患者を除く）

   本剤は主に肝臓で代謝される。肝機能障害のある患者に投与した場合の薬物動態は検討されていない。

女性には投与しないこと。ラット及びウサギにデュタステリドを経口投与した結果、雄胎児の外生殖器の雌性化がみられ、本剤の曝露により血中ジヒドロテストステロンが低下し、男子胎児の外生殖器の発達を阻害する可能性が示唆された。,

女性には投与しないこと。本剤が乳汁中に移行するかは不明である。,

小児等には投与しないこと。小児等に対する適応はなく、小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。,

• 肝機能障害（1.5%）、黄疸（頻度不明）

  AST、ALT、ビリルビンの上昇等を伴う肝機能障害や黄疸があらわれることがある。

1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
2. 14.1.2 本剤を分割・粉砕しないこと。
3. 14.1.3 口腔咽頭粘膜を刺激する場合があるので、本剤は噛まずに、なめずに服用させること。

1. 15.1.1 海外臨床試験において、18～52歳の健康成人（本剤群：27例、プラセボ群：23例）を対象に、52週間の投与期間及び24週間の投与後追跡期間を通して、本剤0.5mg/日の精液特性に対する影響を評価した。投与52週目における総精子数、精液量及び精子運動率の投与前値からの平均減少率（プラセボ群の投与前値からの変化で調整）は、それぞれ23、26及び18%であり、精子濃度及び精子形態への影響は認められなかった。本剤群における総精子数の投与前値からの平均減少率は、24週間の追跡期間後においても23%のままであった。しかしながら、いずれの評価時期においても、全ての精液パラメータの平均値は正常範囲内であり、事前に規定した臨床的に重要な変動（30%）には至らなかった。また、本剤群の2例において、投与52週目に投与前値から90%を超える精子数の減少が認められたが、追跡24週目には軽快した。本剤の精液特性に及ぼす影響が、個々の患者の受胎能に対しどのような臨床的意義をもつかは不明である。
2. 15.1.2 市販後において、本剤を投与された患者で男性乳癌が報告されている。デュタステリドと男性乳癌の発現との関連性は不明である。なお、2～4年間の海外臨床試験（4325例）において3例の乳癌が報告された。このうち、デュタステリドが投与された症例では2例（曝露期間10週間、11ヵ月）、プラセボのみが投与された症例では1例報告されている。国内臨床試験での報告はない。
3. 15.1.3 白人を主体とした50～75歳の男性8231例（生検により前立腺癌が陰性かつPSA値2.5～10.0ng/mL）を対象とした4年間の国際共同試験（日本人57例を含む）において、Modified Gleason Score^注）8～10の前立腺癌の発現率がプラセボ群（0.5%）に対し本剤群（1.0%）において高かった（相対リスク2.06［95%信頼区間：1.13-3.75］）との報告がある^1),2),3)。
   注）組織学的悪性度の指標

1. 15.2.1 アカゲザルの器官形成期にデュタステリドを2010ng/匹/日まで静脈内投与した結果、2010ng/匹/日群（本剤を服用した男性の精液5mLを介して100%吸収されると仮定した場合に、体重50kgの女性が曝露される推定最大曝露量の186倍に相当する）の雌胎児1例に、本薬投与との関連性は不明であるが、卵巣・卵管の不均衡発達が認められた。
2. 15.2.2 ラットのがん原性試験において、高用量（臨床用量における曝露量の約141倍）投与時に精巣間細胞腫の増加がみられた。しかしながら、精巣間細胞腫及び過形成の発現に起因するラットの内分泌機構のヒトへの外挿性が低いことから、ヒトに精巣間細胞腫を発現させる危険性は低いと考えられている。なお、マウスのがん原性試験においては、デュタステリドに関連すると考えられる腫瘍の発生は認められなかった。

1. 16.1.1 単回投与

   健康成人に本剤1～20mg^注）を単回経口投与した時、投与後2.0～2.3時間に最高血漿中薬物濃度（Cmax）に達し、みかけの分布容積は232～298Lであった。Cmaxは投与量に依存して増加し、終末相の消失半減期（t_1/2）は89～174時間であり、消失は非線形であった⁴⁾。

2. 16.1.2 反復投与

   前立腺肥大症患者に本剤0.05～2.5mg^注）を1日1回6ヵ月間反復経口投与した時、0.5mgではおよそ投与5ヵ月で定常状態に達し、6ヵ月での血清中薬物濃度は44.82±17.91ng/mLであった。0.5mg投与の定常状態におけるt_1/2は3.4±1.2週間であり、消失は非線形であった^4),5)。

   

3. 16.1.3 生物学的同等性試験

   デュタステリド錠0.5mgAV「明治」とアボルブカプセル0.5mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠又は1カプセル（デュタステリドとして0.5mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、log（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、両剤の生物学的同等性が確認された⁶⁾。

   

   表　薬物動態パラメータ

   	被験 者数	判定パラメータ		参考パラメータ
   		AUC0-72 （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
   デュタステリド錠0.5mgAV「明治」	75	59.80±25.80	2.82±0.91	2.11±0.84	62.0±20.6
   アボルブカプセル0.5mg	75	58.57±23.87	3.13±0.85	1.93±0.91	61.7±24.3
   Mean±S.D.

   血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人に本剤2.5mg^注）を食後単回経口投与した時、薬物動態パラメータに若干の変化を認め、AUC_0-∞は空腹時投与の2573から2197ng・hr/mLに減少した。なお、この変化は臨床上影響を与えるものではない⁷⁾。

2. 16.2.2 生物学的利用率

   健康成人に本剤0.5mgを単回経口投与した時、生物学的利用率は59%であった⁷⁾（外国人データ）。

1. 16.3.1 蛋白結合率

   In vitro試験において、デュタステリド（2000ng/mL）のヒト血清蛋白結合率は99.8%と高く、血清アルブミン、α1-酸性糖蛋白、コルチコステロイド結合グロブリン及び性ホルモン結合グロブリンに対する結合率は、それぞれ99.0%、96.6%、89.2%及び87.6%であった。また、これらの蛋白に対する結合率は20～2000ng/mLの範囲で線形であった⁴⁾（限外ろ過法）。

2. 16.3.2 精液移行

   健康成人に本剤0.5mgを反復経口投与した時、精液中/血清中薬物濃度比は平均11.5%であった⁴⁾（外国人データ）。

1. 16.4.1 主な代謝酵素

   In vitro試験において、デュタステリドはCYP3A4/CYP3A5によって水酸化されたが、CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6及び2E1では代謝されなかった⁴⁾。,

2. 16.4.2 代謝酵素阻害

   In vitro試験において、デュタステリドはCYP1A2、2C9及び2D6活性を阻害しなかったが、CYP2C19及び3A4活性を阻害し、IC₅₀は50μMであった⁸⁾。

3. 16.4.3 代謝酵素誘導

   In vitro試験において、デュタステリドはPXR活性化によるCYP3A4誘導能を示さなかった⁸⁾。

4. 16.4.4 主代謝物

   前立腺肥大症患者に本剤0.5mgを1日1回反復経口投与した時、主代謝物として1,2-二水素化体、4’-水酸化体、6-水酸化体が確認された⁴⁾。

1. 16.5.1 単回投与

   健康成人に本剤1～20mg^注）を単回経口投与した時、投与後48時間以内の尿中に未変化体は検出されなかった⁴⁾。

2. 16.5.2 反復投与

   健康成人に本剤0.5mgを1日1回6ヵ月以上反復経口投与した時、糞中に約5%の未変化体が排泄され、関連物質（未変化体＋代謝物）として約42%が回収された。尿中への未変化体の排泄は0.1%未満であり、関連物質の排泄も微量であった⁴⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 高齢者

   24～87歳の健康成人に本剤5mg^注）を単回経口投与した時、50～69歳及び70歳以上の年齢群のt_1/2は49歳以下の年齢群に比べて延長し、AUC_0-∞は約20%増加した。なお、この変化は臨床上影響を与えるものではない⁴⁾（外国人データ）。

1. 16.7.1 CYP3A4阻害作用を有する薬剤
   1. (1) In vitro試験において、デュタステリドの酸化的代謝はCYP3A4阻害作用を有するケトコナゾールによって阻害された⁴⁾。
   2. (2) CYP3A4阻害薬と本剤の薬物相互作用試験は実施されていないが、臨床試験で血漿中薬物濃度が測定された患者データの母集団薬物動態解析の結果、ベラパミル塩酸塩又はジルチアゼム塩酸塩との併用により本剤のクリアランスが低下した⁴⁾（外国人データ）。
2. 16.7.2 その他の薬剤

   本剤0.5mgあるいは5mg^注）と、コレスチラミン、ワルファリン、ジゴキシン、タムスロシン塩酸塩、テラゾシン塩酸塩との併用において薬物相互作用は認められなかった⁴⁾（外国人データ）。
   注）本剤の承認用量は1日1回0.5mgである。

1. 17.1.1 国内第Ⅱ相試験

   前立腺体積30mL以上の前立腺肥大症患者を対象とした二重盲検比較試験（1日1回24週間経口投与）^9),10)において、用量依存的な前立腺体積の減少が認められた。本剤0.5mgはプラセボに比し、前立腺体積を有意に減少させ、I-PSS（国際前立腺症状スコア）及び最大尿流率を有意に改善した。

   表1　前立腺体積の投与前後の変化

   		プラセボ （70例）	0.05mg注） （67例）	0.5mg （70例）	2.5mg注） （67例）
   投与前	平均値（SD）	45.7（20.26）	44.4（14.22）	45.4（15.20）	41.0（13.61）
   24週後	平均値（SD） 変化率（%） p値	42.1（21.26） -8.7 -	37.9（14.72） -15.5 0.021	34.6（14.66） -25.3 ＜0.001	30.7（11.85） -25.6 ＜0.001
   単位（mL）、変化率は線形モデルによる調整済み平均値

   副作用発現頻度は、本剤0.05mgで6%（4/70例）、本剤0.5mgで15%（11/71例）及び本剤2.5mgで13%（9/69例）であった。主な副作用は、本剤0.05mgで勃起不全3%（2/70例）、本剤0.5mgでリビドー減退4%（3/71例）、勃起不全3%（2/71例）及び射精障害3%（2/71例）、本剤2.5mgで勃起不全4%（3/69例）及びリビドー減退1%（1/69例）であった。

2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験

   前立腺体積30mL以上の前立腺肥大症患者を対象とした二重盲検比較試験（1日1回52週間経口投与）^9),10)において、本剤0.5mgはプラセボに比し、I-PSS及び最大尿流率を有意に改善し、前立腺体積を有意に減少させた。

   表2　I-PSS、最大尿流率及び前立腺体積の投与前後の変化

   投与群 評価項目			プラセボ （181例）	0.5mg （184例）	p値
   I-PSS （点）	投与前 52週後	平均値（SD） 平均値（SD） 変化量	16.0（6.01） 12.4（6.32） -3.7	16.6（6.56） 11.1（6.82） -5.3	0.003
   最大尿流率 （mL/sec）	投与前 52週後	平均値（SD） 平均値（SD） 変化量	11.2（4.41） 11.9（4.82） 0.7	11.2（4.13） 13.4（5.75） 2.2	＜0.001
   前立腺体積 （mL）	投与前 52週後	平均値（SD） 平均値（SD） 変化率（%）	49.4（17.16） 44.7（17.36） -10.8	50.2（19.79） 35.1（19.04） -33.8	＜0.001
   変化率及び変化量は線形モデルによる調整済み平均値

   

   

   

   副作用発現頻度は、本剤0.5mgで6%（12/193例）であった。主な副作用は、勃起不全2%（4/193例）、浮動性めまい1%（2/193例）及びリビドー減退1%（2/193例）であった。
   注）本剤の承認用量は1日1回0.5mgである。

デュタステリドは、テストステロンをジヒドロテストステロンへ変換する1型及び2型5α還元酵素を阻害する。ジヒドロテストステロンは前立腺肥大に関与する主なアンドロゲンである^11),12)。

1. 18.2.1 5α還元酵素阻害作用

   In vitroにおいて、ヒト1型及び2型5α還元酵素を阻害した¹²⁾。また、去勢ラットにおいて、外因性に投与したテストステロンの前立腺におけるジヒドロテストステロンへの変換を阻害した¹²⁾。

2. 18.2.2 前立腺組織中のジヒドロテストステロン濃度低下作用

   ラットに反復投与することにより、前立腺組織中ジヒドロテストステロン濃度を低下させた¹²⁾。

3. 18.2.3 前立腺縮小作用及び肥大抑制作用

   ラットに反復投与することにより、前立腺を縮小させた。また、去勢ラットに反復投与することにより、テストステロン誘発前立腺肥大を抑制した¹²⁾。

1. 18.3.1 血清中のジヒドロテストステロン濃度低下作用

   前立腺肥大症患者に本剤0.05～2.5mg^注）を1日1回反復経口投与した時、血清中ジヒドロテストステロン濃度は投与2週までに速やかに低下した。反応は用量依存的であり、投与6ヵ月の0.5mgによる減少は89.7%と2.5mgと同程度で最大であった⁴⁾。

2. 18.3.2 前立腺組織中のジヒドロテストステロン濃度低下作用

   前立腺肥大症患者に本剤0.5mgを1日1回反復経口投与した時、投与3ヵ月の前立腺組織中ジヒドロテストステロン濃度はプラセボ投与と比較して93%減少した⁴⁾（外国人データ）。
   注）本剤の承認用量は1日1回0.5mgである。