医療用医薬品 詳細表示

1. 9.1.1 嚥下困難がある患者又は食道、胃、十二指腸の潰瘍又は食道炎等の上部消化管障害がある患者

   食道通過の遅延又は上部消化管粘膜刺激による基礎疾患の悪化をきたすおそれがある。

1. 9.2.1 高度腎機能障害患者
   1. (1) 投与しないこと。クレアチニンクリアランス値が約30mL/分未満の患者では排泄が遅延するおそれがある¹⁾。,
   2. (2) **国内の医療情報データベースを用いた疫学調査において、骨粗鬆症の治療にビスホスホネート系薬剤を使用した腎機能障害患者のうち、特に、高度な腎機能障害患者（eGFRが30mL/分/1.73m²未満）で、腎機能が正常の患者と比較して低カルシウム血症（補正血清カルシウム値が8mg/dL未満）のリスクが増加したとの報告がある⁴⁾。
2. 9.2.2 中等度又は軽度の腎機能障害患者

   排泄が遅延するおそれがある。

妊娠する可能性のある女性へは、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ビスホスホネート系薬剤は骨基質に取り込まれた後に全身循環へ徐々に放出される。全身循環への放出量はビスホスホネート系薬剤の投与量・期間に相関する。ビスホスホネート系薬剤の中止から妊娠までの期間と危険性との関連は明らかではない。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。他のビスホスホネート系薬剤と同様、生殖試験（ラット）において、低カルシウム血症による分娩障害の結果と考えられる母動物の死亡並びに胎児の骨化遅延等がみられている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。母動物（ラット）へ投与後授乳された乳児への移行がわずかに認められている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 上部消化管障害

   食道穿孔（頻度不明）、食道狭窄（頻度不明）、食道潰瘍（頻度不明）、胃潰瘍（0.1%未満）^注）、食道炎（頻度不明）、十二指腸潰瘍（0.1%未満）^注）等が報告されている。,,

2. 11.1.2 肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）

   AST、ALT、γ-GTPの著しい上昇を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。

3. 11.1.3 顎骨壊死・顎骨骨髄炎（頻度不明）

4. 11.1.4 外耳道骨壊死（頻度不明）

5. 11.1.5 *大腿骨転子下、近位大腿骨骨幹部、近位尺骨骨幹部等の非定型骨折（頻度不明）

• 注）製造販売後の骨粗鬆症の特定使用成績調査結果に基づく。

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 16.1.1 単回投与

   健康閉経後女性にリセドロン酸ナトリウムとして17.5㎎を絶食下単回投与した時の血清中濃度のパラメータ及び投与後72時間までの累積尿中排泄率は表1のとおりである⁵⁾。

   表1　17.5mg絶食下単回投与時（健康閉経後女性）

   年齢（歳）	Tmax （hr）	Cmax （ng/mL）	AUC0-t （ng・hr /mL）	T1/2(1.5-6hr） （hr）	T1/2(12-24hr) （hr）	累積尿中排泄率（%）
   59.8 ±3.5	0.90 ±1.01	13.91 ±8.78	45.47 ±32.35	1.73 ±0.57	11.43 ±2.58	0.78 ±0.49
   （n=12、T1/2（12-24hr）はn=4、Mean±S.D.、AUC0-tは最終検出時間までのAUC、T1/2（1.5-6hr）は投与1.5時間後から6時間後までの半減期、T1/2（12-24hr）は投与12時間後から24時間後までの半減期）

2. 16.1.2 生物学的同等性試験

   リセドロン酸Na錠17.5mg「明治」とベネット錠17.5mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（リセドロン酸ナトリウムとして17.5mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中リセドロン酸濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について統計解析を行った結果、判定パラメータの対数値の平均値の差はlog（0.90）～log（1.11）の範囲内にあり、かつ溶出試験における溶出挙動に類似性が認められたことから、両剤の生物学的同等性が確認された⁶⁾。

   

   表2　薬物動態パラメータ

   	被験 者数	判定パラメータ		参考パラメータ
   		AUCt （ng・hr /mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
   リセドロン酸Na錠17.5mg「明治」	24	24.10±15.64	7.53±4.09	1.19±0.53	1.99±0.72
   ベネット錠17.5mg	24	25.16±15.11	8.30±5.91	1.17±0.52	2.03±1.26
   Mean±S.D.

   血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人男性にリセドロン酸ナトリウムとして5mg^注1)を単回経口投与した時、食後投与では絶食時投与と比較してCmax及びAUC_0-24は大きく減少し、本剤の吸収は食事の影響を大きく受けることが示唆されている⁷⁾。,

   表3　絶食時投与と食後投与の比較（健康成人男性）

   投与条件	血漿中濃度 Cmax（ng/mL）	血漿中濃度 AUC0-24（ng・hr/mL）
   絶食時投与	2.85±1.46	10.42±6.20
   食前30分投与	2.11±1.25	3.83±2.27
   食後30分投与	0.19±0.13	0.67±0.51
   食後3時間投与	0.38±0.23	1.52±1.50
   n=11、Mean±S.D.

2. 16.2.2 飲料の影響

   リセドロン酸ナトリウムをジュース、コーヒー又は紅茶に溶解すると、それぞれ38～45%、20%又は68%の割合で不溶性の錯体を形成することが確認されている（in vitro）⁸⁾。
   また、類薬でオレンジジュースやコーヒーとともに服用したときに生物学的利用率が低下することが報告されている。,

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   腎機能の程度が異なる外国人成人21例を対象に、リセドロン酸ナトリウムとして30mg^注1)を単回経口投与した試験の結果、クレアチニンクリアランス（CL_CR）と腎クリアランス（CLr）の間には相関関係が認められ、CL_CRの低下にしたがってCLrは低下した。この相関関係より高度な腎機能障害（CL_CR＜30mL/分）の患者ではCLrが70%以上減少すると推定される⁹⁾。,

   注1) 本剤の骨粗鬆症に対する国内承認用量は週1回17.5mgであり、骨ページェット病に対する国内承認用量は1日1回17.5mgを8週間連日投与である。

• 〈骨粗鬆症〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験（非劣性二重盲検比較試験^注2)：骨密度に対する効果）

     骨粗鬆症患者を対象に、リセドロン酸ナトリウムとして1日1回2.5mg又は週1回17.5mg^注3)を48週間経口投与した結果、48週後の腰椎平均骨密度（L_2-4BMD）増加率は1日1回2.5mg投与群で5.87%（n=195 うち男性9例）、週1回17.5mg投与群で5.36%（n=214 うち男性3例）であり、週1回17.5mg投与は、1日1回2.5mg投与に対する非劣性が確認された。
     副作用発現頻度は週1回17.5mg投与群で24.9%（62/249）であり、主な副作用は胃不快感6%（15/249）、上腹部痛1.6%（4/249）であった¹⁰⁾。

  2. 17.1.2 国内第Ⅲ相試験（二重盲検比較試験^注4)：骨折発生頻度に対する効果）

     骨粗鬆症患者を対象に、1日1回起床時にリセドロン酸ナトリウムとして2.5mg^注3)を96週間経口投与した結果、本剤投与群（163例）での非外傷性の椎体骨折（既存骨折の増悪を含む）発生頻度は12.3%であった。本試験により、椎体骨折抑制効果が確認された。副作用発現頻度は31.5%（86/273）であり、主な副作用は上腹部痛6.2%（17/273）、嘔気2.2%（6/273）であった¹¹⁾。

• 〈骨ページェット病〉
  1. 17.1.3 国内第Ⅲ相試験

     骨ページェット病患者を対象に、1日1回リセドロン酸ナトリウムとして17.5mgを8週間経口投与した結果、投与開始24週後のExcess血清AL-P値^注5)の平均変化率は-85.3%（n=11）、投与開始48週後のExcess血清AL-P値の平均変化率は-82.1%（n=11）であった。
     副作用発現頻度は25%（3/12）であり、その内訳は、下痢、胃不快感、末梢性浮腫であった¹²⁾。

  2. 17.1.4 海外第Ⅲ相試験

     骨ページェット病患者を対象とした外国における二重盲検比較試験の結果、リセドロン酸ナトリウム1日1回30mg投与群（60日間投与）^注6)及びエチドロン酸二ナトリウム1日1回400mg投与群（180日間投与）において、投与開始12ヵ月後までにおけるExcess血清AL-P値の最大75%以上低下した被験者の割合は、それぞれ85.0%（51/60）及び23.3%（14/60）であり、投与開始後180日目でのExcess血清AL-P値の平均変化率はそれぞれ-87.9%（n=56）及び-40.6%（n=57）であった¹³⁾。
     また、投与開始18ヵ月後において、血清AL-P値が正常に達し、維持されたのはリセドロン酸ナトリウム投与群で53%（17/32）であり、エチドロン酸二ナトリウム投与群で14%（4/29）であった¹⁴⁾。
     副作用発現頻度は47.5%（29/61）であり、主な副作用は下痢11.5%（7/61）、悪心8.2%（5/61）、関節痛8.2%（5/61）、頭痛4.9%（3/61）であった¹³⁾。

     注2) 基礎治療薬として1日1回夕食後にカルシウムとして200mgを経口投与
     注3) 本剤の骨粗鬆症に対する国内承認用量は週1回17.5mgである。
     注4) 基礎治療薬として1日1回昼食後にカルシウムとして200mgを経口投与
     注5) Excess血清AL-P値=血清AL-Pの実測値-（基準値の最大値＋基準値の最小値）/2
     注6) 本剤の骨ぺージェット病に対する国内承認用量は1日1回17.5mgを8週間連日投与である。

以下の種々の作用により、リセドロン酸ナトリウムは破骨細胞の機能阻害作用を示し、骨吸収を抑制して骨代謝回転を抑制すると考えられる。

• マウス頭頂骨器官培養系において、骨吸収抑制作用が認められている¹⁵⁾。
• 鶏の単離破骨細胞を用いた骨吸収評価系においても抑制作用が認められている¹⁶⁾。
• 破骨細胞類縁のマクロファージ系細胞を用いた検討において、蛋白のプレニル化阻害、アポトーシスの誘導が認められている¹⁷⁾。

1. 18.2.1 骨代謝回転の亢進した骨減少モデル（卵巣摘除ラット）において、骨代謝回転の亢進を抑制することで、骨形成速度及び骨梁単位活性化率の増加、骨密度及び骨強度の低下、尿中デオキシピリジノリン／クレアチニンの上昇をそれぞれ抑制する¹⁸⁾。
2. 18.2.2 リモデリング動物モデル（卵巣摘除ミニブタ）において、骨密度上昇率の低下を抑制し、骨強度を増加させる。また、尿中N-テロペプチド/クレアチニン、血清オステオカルシンを共に抑制する¹⁸⁾。
3. 18.2.3 不動化により骨減少が生じるラット後肢固定モデル（不動化ラット）において、骨密度及び骨強度の低下を抑制する¹⁹⁾。

1. 18.3.1 卵巣摘除ラット及び卵巣摘除ミニブタにおいて、骨密度と骨強度との間の正の相関関係の維持が認められている²⁰⁾。
2. 18.3.2 卵巣摘除ラット、卵巣摘除ミニブタ及び不動化ラットにおいて、類骨幅への影響は認められていない²¹⁾。
3. 18.3.3 成長期ラットにおいて、骨吸収抑制作用が認められているが、骨石灰化抑制の指標となる成長板肥厚作用は認められていない²¹⁾。

ビーグル犬骨折治癒モデルにおいて、1.0mg/kg/日投与により骨折治癒の遅延が認められているが、0.1mg/kg/日^注7)投与では骨折治癒の遅延は認められていない²²⁾。