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1. 9.1.1 感染症を合併している患者

   症状を増悪させるおそれがある。,

1. 9.3.1 重度（Child-Pugh分類C）の肝機能障害患者

   可能な限り投与を避けること。やむを得ず投与する場合には、患者の状態をより慎重に観察し、有害事象の発現に十分注意すること。本剤の血中濃度が上昇し、副作用が強くあらわれるおそれがある。

1. 9.4.1 妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後1週間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること。
2. 9.4.2 男性には、本剤投与中及び最終投与後1週間においてバリア法（コンドーム）を用いて避妊する必要性について説明すること。
3. 9.4.3 男性に投与する場合には、性腺及び生殖能に対する影響を考慮すること。動物実験（ラット）で回復性のある雄受胎能への影響（授胎率及び妊娠率の低下）が臨床曝露量の約8.4倍で報告されている。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。動物実験で胚・胎児毒性（ウサギ及びラット）及び催奇形性（ウサギ：短尾、肋骨分岐などの骨格の異常）が臨床曝露量付近で報告されている。,,

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒトにおける乳汁中への移行は不明である。

12歳未満の小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 感染症

   肺炎（2.0%）、帯状疱疹（1.3%）等の感染症があらわれることがある。,

**PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 16.1.1 反復投与（健康成人）

   日本人健康成人男性（6例）にベルモスジルを7日間、200mg1日1回、200mg1日2回又は400mg1日1回^注1)食事摂取5分後に反復経口投与したときの投与7日目のベルモスジルのTmaxは2～4時間、T_1/2は6～10時間であった。いずれの用法・用量においてもトラフ値は投与3日目以降でほぼ一定の値を示し、定常状態となった¹⁾。

   表1　健康成人男性にベルモスジルを反復経口投与したときの薬物動態パラメータ

   投与量	n	測定時点 （日目）	Cmax （ng/mL）	Tmaxa） （hr）	AUCb） （ng・hr/mL）	T1/2 （hr）
   200mg 1日1回	6	1	2,300±361	2.0［2.0,4.0］	9,803±1,405	－
   	6	7	2,623±391	2.0［2.0,4.0］	12,610±3,222	6.4±1.7
   200mg 1日2回	6	1	2,443±472	2.0［2.0,4.0］	10,200±1,096	－
   	6	7	3,130±500	2.0［2.0,2.0］	14,190±2,436	6.7±0.8
   400mg 1日1回	6	1	4,170±771	4.0［2.0,4.0］	21,240±2,870	－
   	6	7	4,823±1,448	4.0［2.0,4.0］	26,790±7,408	9.6±3.9
   Mean±S.D.、－：算出せず a）中央値［最小値,最大値］ b）1日1回投与はAUC0-24hr、1日2回投与はAUC0-12hr

2. 16.1.2 単回及び反復投与（慢性移植片対宿主病患者）

   外国人慢性移植片対宿主病患者（10例）にベルモスジルを200mg1日1回又は1日2回食事中又は食後5分以内に反復経口投与したとき、血漿中ベルモスジル濃度は、投与後2～4時間（中央値）に最高濃度に達し、徐々に減少した²⁾。

   表2　外国人慢性移植片対宿主病患者にベルモスジルを反復経口投与したときの薬物動態パラメータ

   投与量	測定時点 （日目）	Cmax （ng/mL）	Tmaxa） （hr）	AUCb） （ng・hr/mL）
   200mg 1日1回	1	1,890±1,570（5）	2.9［1.1,6.0］（5）	12,400±11,600（4）
   	29	2,510±1,920（4）	2.0［1.9,2.1］（4）	14,700±12,900（4）
   200mg 1日2回	1	1,390±1,270（5）	4.0［1.2,7.8］（5）	15,000、7,700c）（2）
   	29	2,560±1,720（4）	1.3［1.0,4.0］（4）	6,100d）（1）
   Mean±S.D.（n） a）中央値［最小値,最大値］ b）1日1回投与はAUC0-24hr、1日2回投与はAUC0-12hr c）2例の個別値 d）1例の個別値

1. 16.2.1 食事の影響

   日本人健康成人男性（18例）を対象とした食事の影響試験において、通常食摂取5分後又は30分後に単回経口投与したときのCmax及びAUC_0-∞は、空腹時に投与したときに比べ約2倍であった。通常食摂取30分後に単回投与したときのCmax及びAUC_0-∞は、通常食摂取5分後に比べ、Cmaxは1.28倍であったが、AUC_0-∞は1.05倍であり大きな差はなかった。食事の種類（高脂肪食又は通常食）によっても、薬物動態に大きな差はなかった³⁾。

   表3　ベルモスジル200mgを単回経口投与したときの薬物動態パラメータ

   食事条件	n	Cmax （ng/mL）	AUC0-∞ （ng・hr/mL）	空腹時投与に対する 幾何平均値の比 ［90%信頼区間］
   				Cmax	AUC0-∞
   空腹時	18	1,251±450	6,511±2,693	－	－
   通常食摂取 5分後	18	2,572±629	12,430±3,615	1.95 ［1.55,2.46］	2.08 ［1.64,2.64］
   通常食摂取 30分後	18	2,711±481	12,110±2,700	2.50 ［1.99,3.16］	2.19 ［1.73,2.78］

2. 16.2.2 バイオアベイラビリティ

   健康成人男性（5例）に［¹⁴C］ベルモスジル溶液100μgを単回静脈内投与（15分点滴投与）^注1)及びベルモスジル200mgを食後に単回経口投与したとき、ベルモスジルの絶対的バイオアベイラビリティは63.7%であった⁴⁾（外国人データ）。

健康成人男性（5例）に［¹⁴C］ベルモスジル溶液100μgを単回静脈内投与（15分点滴投与）^注1)したときのベルモスジルの定常状態の分布容積は53.2Lであった⁴⁾。ベルモスジル（0.2～2μg/mL）のヒト血漿蛋白結合率は99.83～99.90%であった⁵⁾（in vitro）。また、ベルモスジルのヒト血液／血漿中濃度比は0.71であった⁶⁾（in vitro）。

ベルモスジルは主にCYP3A4により代謝され、またCYP2C8、CYP2D6及びUGT1A9も関与している⁷⁾（in vitro）。
血漿中の主な代謝物は、ベルモスジル、ベルモスジルグルクロン酸抱合体及び加水分解体（M2）/O-脱アルキルベルモスジル硫酸抱合体であった。尿中には主にベルモスジルグルクロン酸抱合体が、糞中には主にM2/O-脱アルキルベルモスジル硫酸抱合体、ベルモスジル、ベルモスジル一水酸化体が検出された⁴⁾（外国人データ）。
M2のRho-associated coiled-coil containing protein kinase（ROCK）2阻害活性は、ベルモスジルの約1/8であった⁸⁾（in vitro）。

健康成人男性に［¹⁴C］ベルモスジル200mg（カプセル）を食後に経口投与したとき、投与216時間後までに投与された放射能の84.6%が糞中に、3.98%が尿中に排泄された。糞中総放射能の約30%がベルモスジルであったが、尿中にはベルモスジルは認められなかった⁴⁾（外国人データ）。

1. 16.6.1 肝機能障害患者

   肝機能正常者14例、軽度肝機能低下者（Child-Pugh A）8例、中等度肝機能低下者（Child-Pugh B）8例及び重度肝機能低下者（Child-Pugh C）6例にベルモスジル200mgを単回経口投与したときの軽度肝機能低下者、中等度肝機能低下者及び重度肝機能低下者におけるCmax及びAUC_0-∞の幾何最小二乗平均の肝機能正常者に対する比（90%信頼区間）は、Cmaxではそれぞれ1.20（0.91,1.58）、0.944（0.60,1.48）及び1.32（0.90,1.94）、AUC_0-∞ではそれぞれ1.36（0.83,2.21）、1.51（0.98,2.33）及び4.21（2.20,8.06）であり、重度肝機能低下者におけるAUC_0-∞は、肝機能正常者に比べ高かった⁹⁾（外国人データ）。

1. 16.7.1 リファンピシン（CYP3A4誘導剤）

   健康成人（32例）にリファンピシン600mgを1～9日目の空腹時に1日1回反復経口投与し、本剤200mgを10日目の食後に単回経口投与したとき、ベルモスジルのCmax及びAUC_0-∞は、本剤単独投与時と比べそれぞれ0.41倍及び0.28倍であった¹⁰⁾（外国人データ）。,

2. 16.7.2 ラベプラゾール（プロトンポンプ阻害剤）

   健康成人（33例）にラベプラゾール20mgを1～3日目は1日2回食後、4日目は1日1回空腹時に反復経口投与し、本剤200mgを4日目の食後に単回経口投与したとき、ベルモスジルのCmax及びAUC_0-∞は、本剤単独投与時と比べそれぞれ0.13倍及び0.20倍であった¹⁰⁾（外国人データ）。,

3. 16.7.3 オメプラゾール（プロトンポンプ阻害剤）

   健康成人（38例）にオメプラゾール20mgを1～4日目の空腹時に1日1回反復経口投与し、本剤200mgを4日目の食後に1日2回経口投与したとき、ベルモスジルのCmax（ベルモスジル投与1回目）及びAUC_0-∞は、本剤単独投与時と比べそれぞれ0.32倍及び0.54倍であった¹⁰⁾（外国人データ）。,

4. 16.7.4 ダビガトランエテキシラート（P-gp基質）

   健康成人（19例）に本剤200mgを1～8日目の食後に1日1回反復経口投与し、ダビガトランエテキシラート75mgを5日目の食後に単回経口投与したとき、ダビガトランのCmax及びAUC_0-lastは、ダビガトラン単独投与時と比べそれぞれ2.36倍及び2.15倍であった¹¹⁾（外国人データ）。

5. 16.7.5 ロスバスタチン（BCRP/OATP1B1基質）

   健康成人（14例）に本剤200mgを1～8日目の食後に1日1回反復経口投与し、ロスバスタチン10mgを5日目の食後に単回経口投与したとき、ロスバスタチンのCmax及びAUC_0-lastは、ロスバスタチン単独投与時と比べそれぞれ3.59倍及び4.62倍であった¹¹⁾（外国人データ）。

6. 16.7.6 エファビレンツ（中程度のCYP3A4誘導剤）

   生理学的薬物動態モデルに基づいたシミュレーションにおいて、エファビレンツ600mgを1～16日目に1日1回反復経口投与し、本剤200mgを8日目に単回経口投与したとき、ベルモスジルのCmax及びAUC_0-∞は、本剤単独投与時と比べそれぞれ0.81倍及び0.65倍と推定された¹²⁾。

7. 16.7.7 ミダゾラム（CYP3A基質）

   生理学的薬物動態モデルに基づいたシミュレーションにおいて、本剤200mgを1～14日目に1日1回反復経口投与し、ミダゾラム3mgを9日目に単回経口投与したとき、ミダゾラムのCmax及びAUC_0-∞は、ミダゾラム単独投与時と比べそれぞれ1.32倍及び1.64倍と推定された¹³⁾。

8. 16.7.8 その他の薬剤
   1. (1) イトラコナゾール（CYP3A4阻害剤）

      健康成人（35例）にイトラコナゾール200mgを1～9日目の食後に1日1回反復経口投与し、本剤200mgを8日目の食後に単回経口投与したとき、ベルモスジルのCmax及びAUC_0-∞は、本剤単独投与時と比べそれぞれ1.20倍及び1.25倍であった¹⁰⁾（外国人データ）。

   2. (2) ラルテグラビル（UGT1A1基質）

      健康成人（19例）に本剤200mgを1～6日目の食後に1日1回反復経口投与し、ラルテグラビル400mgを5日目の食後に単回経口投与したとき、ラルテグラビルのCmax及びAUC_0-lastは、ラルテグラビル単独投与時と比べそれぞれ0.87倍及び0.95倍であった。また、ラルテグラビルグルクロン酸抱合体のCmax及びAUC_0-lastはそれぞれ0.58倍及び0.60倍であった¹¹⁾（外国人データ）。

   3. (3) カフェイン（CYP1A2基質）

      生理学的薬物動態モデルに基づいたシミュレーションにおいて、本剤200mgを1～14日目に1日1回反復経口投与し、カフェイン150mgを9日目に単回経口投与したとき、カフェインのCmax及びAUC_0-∞は、カフェイン単独投与時と比べそれぞれ1.08倍及び1.58倍と推定された¹³⁾。

   4. (4) In vitro試験

      ベルモスジルはCYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A、UGT1A1、UGT1A3、UGT1A9、P-gp、BCRP、OATP1B1、MATE1及びMATE2-Kに対する阻害作用を示した^14),15),16)。

      注1) 本剤の承認された用法・用量は「通常、成人及び12歳以上の小児にはベルモスジルとして200mgを1日1回食後に経口投与する。併用薬に応じて、効果不十分な場合に1回200mg1日2回投与に増量できる。」である。

1. 17.1.1 海外臨床試験（第II相試験：KD025-213試験）

   12歳以上の2～5種類の全身治療歴を有する慢性移植片対宿主病患者を対象とし、本剤200mgを1日1回又は1日2回投与した。主要評価項目であるNIH Consensus Development Project Criteria（2014）に基づく最終被験者登録後6カ月経過時点の最良奏効率［95%信頼区間］は、200mg1日1回投与群では72.7［60.4,83.0］%（48/66例）、200mg1日2回投与群では74.2［62.0,84.2］%（49/66例）であり、いずれの投与群も、95%信頼区間の下限値は事前に設定された閾値（30%）を上回った。
   副作用発現頻度は、200mg1日1回投与群では74.2%（49/66例）、200mg1日2回投与群では60.6%（40/66例）であった。主な副作用は、200mg1日1回投与群では疲労25.8%（17/66例）及び悪心13.6%（9/66例）、200mg1日2回投与群では疲労21.2%（14/66例）及び悪心10.6%（7/66例）であった^2),17)。

2. 17.1.2 国内臨床試験（第III相試験：ME3208-2試験）

   12歳以上のステロイド依存性／抵抗性の慢性移植片対宿主病患者を対象とし、本剤200mgを1日1回投与した。主要評価項目であるNIH Consensus Development Project Criteria（2014）に基づく最終被験者登録後24週経過時点の最良奏効率［95%信頼区間］は85.7［63.7,97.0］%（18/21例）であり、95%信頼区間の下限値は事前に設定された閾値（25%）を上回った。
   副作用発現頻度は38.1%（8/21例）であった。主な副作用は、帯状疱疹9.5%（2/21例）、筋痙縮9.5%（2/21例）であった¹⁸⁾。

Rho-associated coiled-coil containing protein kinase（ROCK）2は、T細胞受容体シグナル伝達を含むT細胞免疫応答の調整、細胞骨格系再構築及びエフェクターT細胞の機能獲得において中心的な役割を果たすRho GTPaseシグナル伝達経路の下流に存在する分子である¹⁹⁾。
ベルモスジルはROCK2に選択的に結合し、ROCK2のキナーゼ活性を阻害した^8),20)。

1. 18.2.1 T細胞免疫応答の調整作用

   ヒト末梢血単核細胞を用いたin vitro試験において、ベルモスジルは、CD4陽性ナイーブT細胞の自己免疫応答に関与するヘルパーT17細胞（Th17細胞）への分化及び濾胞性ヘルパーT細胞（Tfh細胞）への分化を抑制し、免疫抑制に関与する制御性T細胞（Treg細胞）への分化を亢進した^20),21)。また、ベルモスジルは、炎症性サイトカイン産生を抑制し、抗炎症性サイトカイン産生を亢進した²⁰⁾。

2. 18.2.2 抗線維化作用

   In vitro試験において、ベルモスジルは、LL-24ヒト肺線維芽細胞株の線維化形成に関与するコラーゲン産生を阻害した²²⁾。また、WI-38ヒト肺線維芽細胞株及びHT-1080ヒト結合組織線維肉腫細胞株のコラーゲン産生に関与する線維化促進シグナル伝達を阻害した²³⁾。
   In vitro試験において、ベルモスジルは、NIH3T3マウス線維芽細胞株の増殖を抑制した²³⁾。
   In vivo試験において、ベルモスジルは、ブレオマイシン誘発肺線維症モデル（C57BL/6マウスにブレオマイシンを気管内投与）での肺線維化を抑制した²⁴⁾。

3. 18.2.3 慢性移植片対宿主病に対する作用

   In vivo試験において、ベルモスジルは、T細胞及びB細胞が発症に関与するマウス慢性移植片対宿主病モデル（C57BL/6マウスの骨髄細胞をB10.BRマウスに移植、又はB10.D2マウスの骨髄細胞とT細胞をBALB/cマウスに移植）での慢性移植片対宿主病症状（細気管支閉塞に伴う肺機能低下、肺線維化又は皮膚スコア）を改善した^25),26)。