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1. 9.1.1 他の薬剤に対して過敏症の既往歴のある患者
2. 9.1.2 投与関節部に皮膚疾患又は感染のある患者

   本剤は関節内に投与するため。

1. 9.3.1 肝障害又はその既往歴のある患者

   肝障害の既往歴のある患者においてAST、ALT異常値例がみられた。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ウサギ）では催奇形性は認められていない。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。
動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが認められている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 ショック（頻度不明）

   ショック症状があらわれることがある。

1. 14.1.1 関節液の貯留があるときには、必要に応じ穿刺により排液すること。

1. 14.2.1 本剤は膝関節腔内又は肩関節内に投与するので、厳重な無菌的操作のもとに行うこと。
2. 14.2.2 ルアー部が破損しないようゴム栓を回しながら引き抜くこと。
3. 14.2.3 本剤は粘稠なため、22～23G程度の注射針を用いて投与することが望ましい。
4. 14.2.4 眼科用には使用しないこと。
5. 14.2.5 血管内へは投与しないこと。

1. 14.3.1 本剤の使用は1回限りとし、使用後は廃棄すること。

ウサギの膝関節腔内に1%¹⁴C-ヒアルロン酸ナトリウム0.1mL/kgを単回投与した結果、投与後約48時間に最高値を示し、以後徐々に減少した¹⁾。

ウサギの膝関節腔内に1%¹⁴C-ヒアルロン酸ナトリウム0.1mL/kgを単回投与した結果、投与後72時間（約3日間）で関節液中より消失した。関節液中半減期は約20時間であった¹⁾。

ウサギの膝関節腔内に1%¹⁴C-ヒアルロン酸ナトリウム0.1mL/kgを単回投与した結果、関節組織内濃度は、靱帯、滑膜組織に高く、次いで半月板、関節軟骨で高い分布が認められた。肝臓、脾臓でも高い分布が認められたが、蓄積は認められなかった¹⁾。

ウサギの膝関節腔内に1%¹⁴C-ヒアルロン酸ナトリウム0.1mL/kgを単回投与した結果、関節液中ではほとんど代謝されることなく滑膜組織にとり込まれ、そこで一部低分子化をうけ血中へ移行したのち、主に肝臓で代謝された¹⁾。

ウサギの膝関節腔内に1%¹⁴C-ヒアルロン酸ナトリウム0.1mL/kgを単回投与した結果、大部分が呼気中の¹⁴CO₂として排泄され、一部が尿・糞中に単糖およびヒアルロン酸の低分子化物として排泄された¹⁾。

• 〈変形性膝関節症〉
  1. 17.1.1 国内第III相群間比較試験

     変形性膝関節症患者223例を対象とした多施設群間比較試験において、本剤（1%ヒアルロン酸ナトリウム溶液2.5mL）または対照薬剤（0.01%ヒアルロン酸ナトリウム溶液2.5mL）を1週に1回、連続5回膝関節腔内に注射し、評価は試験開始時、毎回投与時に行った。運動時痛、安静時痛、圧痛、日常生活動作等を指標とし、試験終了時に各週の改善度の推移を総合的に考慮した有効率（最終全般改善度）（「中等度改善」以上）は、本剤投与群では64.1%（66/103例）であり、対照薬剤投与群に比し有意に優れていた。副作用発現率は本剤投与群で0.9%（1/110例）であり、膝関節の局所痛がみられた。また、有用率（「かなり有用」以上）は64.1%（66/103例）であった²⁾。

• 〈肩関節周囲炎〉
  1. 17.1.2 国内第III相群間比較試験

     肩関節周囲炎患者152例を対象とした群間比較試験において、本剤（1%ヒアルロン酸ナトリウム溶液2.5mL）または対照薬剤（0.01%ヒアルロン酸ナトリウム溶液2.5mL）を1週に1回、連続5回肩関節（肩関節腔、肩峰下滑液包または上腕二頭筋長頭腱腱鞘）内に注射し、評価は試験開始時と毎回投与時に行った。夜間時痛、運動時痛、圧痛、日常生活動作等を指標とし、試験終了時に各週の改善度の推移を総合的に考慮した有効率（最終全般改善度）（「中等度改善」以上）は、本剤投与群では70.2%（47/67例）であり、対照薬剤投与群に比し有意に優れていた。副作用発現率は本剤投与群で2.7%（2/74例）であり、いずれも注射時局所痛であった。また、有用率は68.7%（46/67例）であった³⁾。

  2. 17.1.3 国内第III相一般臨床試験

     肩関節周囲炎患者37例を対象とした多施設共同（7施設）一般臨床試験において、本剤（1%ヒアルロン酸ナトリウム溶液2.5mL）を、群間比較試験と同様の試験方法で投与・評価した結果、有効率は70.6%（24/34例）であった。副作用発現率は2.8%（1/36例）であり、肩の疼痛増強がみられた。また、有用率は70.6%（24/34例）であった⁴⁾。

• 〈関節リウマチにおける膝関節痛〉
  1. 17.1.4 国内第III相群間比較試験

     アメリカリウマチ協会の診断基準でClassical又はDefinite RAと診断され膝関節に疼痛、炎症等の症状を有する軽症から中等症の患者203例に、1%ヒアルロン酸ナトリウム関節注2.5mLおよび対照として0.01%ヒアルロン酸ナトリウム関節注2.5mLを用いて、無作為割り付け群間比較試験を各々1回2.5mL、週1回、連続5回膝関節腔内注入により行った。138例について解析を行った結果、全般改善度（「中等度改善」以上）は1%ヒアルロン酸ナトリウム関節注投与群64.7%（44/68例）、0.01%投与群5.7%（4/70例）であり、両者間に有意差（P=0.0001　Wilcoxon順位和検定）が認められた。副作用は、1%ヒアルロン酸ナトリウム関節注投与群に軽度のそう痒感が1例（1%）認められたが臨床的に問題となるものではなかった⁵⁾。

関節軟骨表面の被覆・保護作用、軟骨組織の変性変化抑制作用、拘縮関節の可動域改善作用、関節疼痛抑制作用を有する^6),7),8)。

1. 18.2.1 正常ウサギ膝関節腔内投与により、軟骨表層への取り込みが認められた。また、ヒト変形性膝関節症軟骨（in vitro）において、分布は時間とともに軟骨表層から全層へと広がり、この軟骨内分布はプロテオグリカンの喪失部位と一致していた⁶⁾。
2. 18.2.2 ウシ関節軟骨細胞（in vitro）のプロテオグリカンの遊離を抑制した⁷⁾。
3. 18.2.3 ウサギを用いた変形性膝関節症モデル及び固定膝関節拘縮モデルにおいて、関節腔内投与により、軟骨の変性を抑制した⁶⁾。

ウサギを用いた固定膝関節拘縮モデルにおいて、関節腔内投与により関節可動域を改善した⁶⁾。

イヌを用いた尿酸塩結晶誘発膝関節疼痛に対し、抑制作用が認められた⁷⁾。