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1. 9.2.1 中等度（30≦GFR＜50mL/min/1.73m²）又は重度（GFR＜30mL/min/1.73m²）の腎機能障害のある患者

   本剤の血漿中濃度が上昇するおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

授乳中の女性には治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中へ移行することが報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

一般的に生理機能が低下していることが多く、腎臓からも排泄される本剤では血中濃度が上昇するおそれがある。

1. 11.1.1 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

• 〈製剤共通〉
  1. 14.1.1 PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。
• 〈OD錠〉
  1. 14.1.2 本剤は舌の上にのせ唾液を浸潤させ、崩壊後唾液のみで服用可能である。また、水で服用することもできる。

1. 16.1.1 単回及び反復投与

   健康成人男性20例にビラスチン錠20mgを空腹時単回経口投与したとき、血漿中濃度は速やかに上昇し、投与後1.00時間で最高血漿中濃度277.86ng/mLに到達した後、消失半減期10.54時間で消失した²⁾。
   ビラスチンの薬物動態は10mg、20mg及び50mgの用量^注1）で線形性を示した。反復投与による蓄積はなかった³⁾。

   注1）本剤の承認用量は1回20mg、1日1回である。

   

   表1　ビラスチン錠20mg単回経口投与時の薬物速度論的パラメータ

   投与量 （mg）	Cmax （ng/mL）	tmax （hr）	AUC0-inf （ng・hr/mL）	t1/2 （hr）
   20	277.86 （117.40）	1.00 （0.5-2.5）	1296.45a （368.26）	10.54a （5.50）
   空腹時投与、平均値（標準偏差）20例［a：19例］、tmaxは中央値（最小値-最大値）

2. 16.1.2 生物学的同等性試験

• 〈ビラスチン錠20mg「明治」〉
  • ビラスチン錠20mg「明治」とビラノア錠20mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（ビラスチンとして20mg）健康成人男子に絶食単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、いずれもlog（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、それぞれ両剤の生物学的同等性が確認された⁴⁾。

    

    表2　薬物動態パラメータ

    	被験 者数	判定パラメータ		参考パラメータ
    		AUCt （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
    ビラスチン錠20mg「明治」	47	1377.0±377.3	293±120	1.37 ±0.80	8.44 ±5.17
    ビラノア錠20mg	47	1351.6±343.0	295±108	1.37 ±0.76	8.61 ±4.97
    Mean±S.D.

• 〈ビラスチンOD錠20mg「明治」〉
  • ビラスチンOD錠20mg「明治」とビラノアOD錠20mgを、クロスオーバー法によりそれぞれ1錠（ビラスチンとして20mg）健康成人男子に絶食時水あり、絶食時水なしの条件下、単回経口投与して血漿中未変化体濃度を測定し、得られた薬物動態パラメータ（AUC、Cmax）について90％信頼区間法にて統計解析を行った結果、いずれもlog（0.80）～log（1.25）の範囲内であり、それぞれ両剤の生物学的同等性が確認された⁵⁾。

    

    

    表3　薬物動態パラメータ

    		被験 者数	判定パラメータ		参考パラメータ
    			AUCt （ng・hr/mL）	Cmax （ng/mL）	Tmax （hr）	T1/2 （hr）
    水あり服用	ビラスチンOD錠20mg「明治」	53	1211.1 ±352.9	228±93.1	1.35 ±0.65	7.29 ±3.12
    	ビラノアOD錠20mg	53	1277.6 ±414.8	249±111	1.28 ±0.66	7.96 ±4.44
    水なし服用	ビラスチンOD錠20mg「明治」	46	1313.1 ±396.9	278±114	1.79 ±0.84	8.58 ±6.28
    	ビラノアOD錠20mg	46	1313.7 ±407.3	266±115	1.71 ±0.95	8.58 ±5.84
    Mean±S.D.

  血漿中濃度並びにAUC、Cmax等のパラメータは、被験者の選択、体液の採取回数・時間等の試験条件によって異なる可能性がある。

1. 16.2.1 食事の影響

   健康成人男性20例にクロスオーバー法で空腹時及び食後（高脂肪食）にビラスチン錠20mgを単回経口投与したとき空腹時に比べ食後投与時のC_max及びAUC_0-tはそれぞれ約60％及び約40％低下した²⁾。

1. 16.3.1 蛋白結合率

   ビラスチンのin vitroヒト血漿蛋白結合率は0.2～1μg/mLの濃度範囲において、84.22～90.04%であった⁶⁾。

2. 16.3.2 脳内への移行

   健康成人（12例）を対象に、ビラスチン錠20mg、ヒドロキシジン及びプラセボを二重盲検、クロスオーバーでそれぞれ単回投与し、脳への移行性を検討した結果、ビラスチンによる大脳皮質のヒスタミンH₁受容体の占拠は認めなかった⁷⁾（外国人データ）。

健康成人男性6例に¹⁴C-ビラスチン20mgを単回経口投与したとき、ビラスチンはほとんど代謝されなかった^8),9)（外国人データ）。

健康成人男性9例にビラスチン錠20mgを空腹時単回経口投与したとき、投与後72時間までの尿中ビラスチンの平均累積排泄率は47.3％であった³⁾。
健康成人男性6例に¹⁴C-ビラスチン20mgを単回経口投与したとき、放射能は投与後7日までに尿中に33.1％、糞中に67.0％が排泄された。ビラスチンは、尿中に28.31％、糞中に66.53％が未変化体で排泄された^8),9)（外国人データ）。

1. 16.6.1 腎機能障害患者

   成人の腎機能障害患者にビラスチン錠20mgを単回経口投与したとき、重度の腎機能障害患者におけるビラスチンのC_max及びAUC_0-infは健康成人に比べそれぞれ1.6倍及び2.3倍高かった¹⁰⁾（外国人データ）。

   表4　腎機能障害患者にビラスチン錠20mg単回経口投与時の薬物速度論的パラメータ

   腎機能 ［GFR（mL/min/1.73m2）］	Cmax （ng/mL）	tmax （hr）	AUC0-inf （ng・hr/mL）	t1/2 （hr）
   正常 （GFR＞80）	144.0 （57.8）	1.5 （1.0-3.0）	737.4 （260.8）	9.26 （2.79）
   軽度低下 （50≦GFR≦80）	172.1 （45.0）	1.5 （0.5-3.0）	967.4 （140.2）	15.08 （7.66）
   中等度低下 （30≦GFR＜50）	271.1 （30.4）	2.25 （1.0-2.5）	1384.2 （263.2）	10.47 （2.34）
   重度低下 （GFR＜30）	228.8 （81.8）	1.5 （0.5-3.0）	1708.5 （699.0）	18.39 （11.40）
   各6例の平均値（標準偏差）、tmaxは中央値（最小値-最大値）

2. 16.6.2 高齢者

   若齢男性及び女性（18～35歳）、高齢男性及び女性（65歳以上）の4グループ（各8例、計32例）にビラスチン錠20mgを単回経口投与したとき、若齢男性と高齢男性ではビラスチンのC_max及びAUC_0-infに差はなかった。若齢女性と高齢女性ではビラスチンのC_maxは若齢女性が1.7倍高かったが、AUC_0-infに差はなかった¹¹⁾（外国人データ）。

ビラスチンは有機アニオン輸送ポリペプチドOATP1A2の基質である¹⁾。

1. 16.7.1 エリスロマイシン

   健康成人24例にビラスチン錠20mg1日1回とエリスロマイシン500mg1日3回7日間併用反復経口投与したとき、血漿中ビラスチンのC_max及びAUC_0-24はそれぞれ約2.9倍及び約1.9倍に上昇した¹²⁾（外国人データ）。

2. 16.7.2 ケトコナゾール

   健康成人24例にビラスチン錠20mg1日1回とケトコナゾール^注2）400mg1日1回6日間併用反復経口投与したとき、血漿中ビラスチンのC_max及びAUC_0-24はそれぞれ約2.6倍及び約2倍に上昇した¹³⁾（外国人データ）。

3. 16.7.3 ジルチアゼム

   健康成人12例（PK解析11例）にビラスチン錠20mgとジルチアゼム60mg併用単回経口投与したとき、血漿中ビラスチンのC_max及びAUC_0-infはそれぞれ約1.5倍及び約1.3倍に上昇した¹⁴⁾（外国人データ）。

4. 16.7.4 グレープフルーツジュース

   健康成人12例にビラスチン錠20mgをグレープフルーツジュース240mLで投与したとき、血漿中ビラスチンのC_max及びAUC_0-infはそれぞれ約0.6倍及び約0.7倍に低下した。この血漿中ビラスチン濃度の低下はグレープフルーツジュースによるビラスチンの消化管からの吸収阻害に起因すると推察されたが機序は不明である¹⁵⁾（外国人データ）。

   注2）経口剤は国内未承認。

• 〈アレルギー性鼻炎〉
  1. 17.1.1 国内第Ⅲ相試験

     通年性アレルギー性鼻炎患者を対象とした二重盲検比較試験において、ビラスチン錠20mg（1日1回）、フェキソフェナジン塩酸塩120mg（1回60mg1日2回）又はプラセボを2週間経口投与した。主要評価項目である「総合鼻症状スコア（鼻汁、くしゃみ発作、鼻閉、鼻内そう痒感）の期間平均変化量^a」は、ビラスチン錠20mg1日1回投与によりプラセボに対して有意な減少を示した^16),17),18)。

     表1　通年性アレルギー性鼻炎を対象とした比較試験成績

     投与群	症例数	ベースラインb	Day 10～13	変化量a	プラセボとの差c
     ビラスチン錠 20mg群	249	7.48±1.54	6.48±2.12	-1.00±1.83	-0.35 ［-0.65～-0.05］ p値：0.023
     フェキソ フェナジン群	247	7.38±1.43	6.42±1.97	-0.96±1.87	-0.34［-0.64～-0.04］
     プラセボ群	251	7.33±1.49	6.73±1.87	-0.60±1.72
     解析対象：FAS、平均値±標準偏差、［　］：95%信頼区間、欠測値の補完なし a：ベースラインに対する投与Day 10～13の平均スコアの変化量 b：投与前4日間の平均スコア c：投与群、ベースライン及び施設を説明変数とした線形モデル（ただし、20mg群の解析ではフェキソフェナジン群のデータは用いていない）

     ビラスチン錠20mg投与群の副作用発現率は2.0% （5/255例）であった。その内訳は傾眠0.8% （2/255例）、下痢、鼻乾燥及び円形脱毛症が各0.4% （1/255例）であった。
     
     
     

• 〈蕁麻疹〉
  1. 17.1.2 国内第Ⅱ/Ⅲ相試験

     国内試験において、慢性蕁麻疹患者を対象とした二重盲検比較試験において、ビラスチン錠20mg（1日1回）、ビラスチン錠10mg（1日1回）^注）、又はプラセボを2週間経口投与した。主要評価項目である「総合症状スコア（発斑、かゆみ）の期間平均変化量^a」は、ビラスチン錠20mg1日1回投与によりプラセボに対して有意な減少を示した^19),20)。

     表2　慢性蕁麻疹を対象とした比較試験成績

     投与群	症例数	ベースラインb	Day 8～14	変化量a	プラセボとの差c
     ビラスチン錠 20mg群	100	4.54±0.89	1.52±1.36	-3.02±1.63	-1.52 ［-1.89～-1.15］ p値：＜0.001
     プラセボ群	95	4.49±0.95	3.02±1.32	-1.47±1.24
     解析対象：FAS、平均値±標準偏差、［　］：95%信頼区間、欠測値の補完なし a：ベースラインに対する投与Day 8～14の平均スコアの変化量 b：投与前4日間の平均スコア c：投与群、ベースラインを説明変数とした線形モデル

     ビラスチン錠20mg投与群の副作用発現率は2.0% （2/101例）であった。その内訳は血中ビリルビン増加及び頭痛が各1.0% （1/101例）であった。

• 〈皮膚疾患（湿疹・皮膚炎、皮膚そう痒症）に伴うそう痒〉
  1. 17.1.3 国内第Ⅲ相試験

     皮膚疾患（湿疹・皮膚炎、皮膚そう痒症）に伴うそう痒患者を対象に実施した非盲検長期投与試験（52週間投与）において、ビラスチン錠20mg1日1回投与した結果（116例）、かゆみスコアは投与早期からベースラインに比べて減少し、52週まで持続した²¹⁾。
     副作用発現率は2.5% （5/197例）であった。その内訳は傾眠1.0% （2/197例）、AST増加、γ-GTP増加及び夜間頻尿が各0.5% （1/197例）であった。

1. 17.3.1 精神運動能に及ぼす影響
   1. (1) 健康成人（18例）を対象に、ビラスチン錠20mg、ビラスチン錠40mg^注）、ヒドロキシジン及びプラセボを二重盲検、クロスオーバーでそれぞれ1日1回8日間反復投与し、ドライビング試験により自動車運転能に及ぼす影響を評価したとき、ビラスチン錠の自動車運転能に及ぼす影響はプラセボと有意な差を認めなかった²²⁾（外国人データ）。
   2. (2) 健康成人（20例）を対象に、ビラスチン錠20mg、ビラスチン錠40mg、ビラスチン錠80mg^注）、ヒドロキシジン及びプラセボを二重盲検、クロスオーバーでそれぞれ1日1回7日間反復投与し、中枢神経系に及ぼす影響を評価した。客観的評価ではビラスチン錠20mg及び40mgはプラセボとの間に差は認められなかったが、主観的評価ではビラスチン錠40mg及び80mgではプラセボと比較して、影響が認められた²³⁾（外国人データ）。
2. 17.3.2 心血管系へ及ぼす影響

   健康成人（30例）を対象に、ビラスチン錠20mg、ビラスチン錠100mg^注）、ビラスチン錠20mg＋ケトコナゾール400mg、モキシフロキサシン400mg及びプラセボを二重盲検、クロスオーバーでそれぞれ1日1回4日間反復投与し（モキシフロキサシンのみ3日間）、心室再分極に及ぼす影響を評価した。主要評価項目を「QTcNi^aのベースラインからの変化量のプラセボとの差」として評価した結果、ビラスチン錠20mg及び100mgでは、投与後のいずれの時点でもプラセボに対するQTcNiのベースラインからの変化量の片側95%信頼区間の上限は10msecを上回らなかった²⁴⁾（外国人データ）。
   a：線形補正し個別の被験者データを用いて補正したQT間隔

   注）本剤の承認用量は1回20mg、1日1回である。

ビラスチンはヒスタミンH₁受容体拮抗作用及び抗アレルギー作用を示す。

受容体結合試験において、ヒトのヒスタミンH₁受容体に拮抗作用（Ki値：64nmol/L）を示した（in vitro）。モルモット摘出回腸標本及び気管標本において、ヒスタミン誘発収縮をそれぞれ100nmol/Lと30nmol/Lより抑制した（in vitro）。経口投与による動物試験においては、ラット及びモルモットのヒスタミン誘発血管透過性亢進を抑制した。静脈内投与による動物試験においては、麻酔下モルモットのヒスタミン誘発気道収縮を抑制した^25),26),27)。

• 1. 18.3.1 抗原感作したモルモットの摘出回腸標本において、抗原誘発収縮を抑制した（IC₅₀値：95.5nmol/L）^25),26),27)（in vitro）。
  2. 18.3.2 *ビラスチン製剤の経口投与により、モルモット抗原誘発性鼻炎モデルを用いた試験において、即時型の鼻炎症状及び鼻腔抵抗の上昇を抑制した²⁸⁾。