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1. 9.1.1 本人又はその血族がアミノグリコシド系抗生物質による難聴又はその他の難聴のある患者

   難聴が発現又は増悪するおそれがある。,

2. 9.1.2 経口摂取の不良な患者又は非経口栄養の患者、全身状態の悪い患者

   観察を十分に行うこと。ビタミンK欠乏症状があらわれることがある。

3. 9.1.3 重篤な基礎疾患・合併症を有する患者

   投与量の設定等にも十分留意し、観察を十分に行うこと。急性腎障害等の重篤な腎障害があらわれることがある。,

4. 9.1.4 重症筋無力症の患者

   神経筋遮断作用による呼吸抑制があらわれるおそれがある。

高い血中濃度が持続し、腎障害が悪化するおそれがあり、また、第8脳神経障害等の副作用が強くあらわれるおそれがある。,,

肝障害を悪化させるおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。新生児に第8脳神経障害があらわれるおそれがある。また、ラットの筋注による器官形成期投与試験で出生児の発育遅滞が認められている。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

• 〈投与経路共通〉
  1. 9.7.1 本剤により症状が改善されない場合は、速やかに他剤に切り替えること。小児（特に低出生体重児・新生児）では防御機構が未熟であるため、容易に症状が増悪するおそれがある。
  1. 9.7.2 原則として本剤の投与終了直後と次回投与直前に血中濃度を測定し、適切な投与計画をたてること。,
  1. 9.7.3 投与量を減ずるか、投与間隔をあけるなど慎重に投与すること。腎の発達段階にあるため、特に低出生体重児、新生児においては血中濃度の半減期が延長し、高い血中濃度が長時間持続することにより、最低血中濃度2μg/mLを超えるおそれがある。
     少なくとも次回投与直前に血中濃度を測定し、投与間隔を調整すること。特に低出生体重児においては、正常な新生児と比較しても著しく半減期が延長し、かつ、個体差が大きいことが知られている。,,
  1. 9.7.4 特に低出生体重児及び新生児には聴力検査を実施し慎重に投与すること。第8脳神経障害があらわれることがある。また、3歳未満の患者においては、ABR（聴性脳幹反応）を用いた聴力検査が有用である。,
  1. 9.7.5 腎毒性の発現を防ぐため、腎機能検査を行い、慎重に投与すること。,
• 〈点滴静注〉
  1. 9.7.6 低出生体重児を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
• 〈筋肉内注射〉
  1. 9.7.7 小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。

次の点に注意し、用量並びに投与間隔に留意するなど患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。

• 本剤は主として腎臓から排泄されるが、高齢者では腎機能が低下していることが多いため、高い血中濃度が持続するおそれがあり、第8脳神経障害、腎障害等の副作用があらわれやすい。,,,,,
• ビタミンK欠乏による出血傾向があらわれることがある。

1. 11.1.1 ショック（0.1％未満）

2. 11.1.2 痙攣（0.1％未満）
3. 11.1.3 眩暈、耳鳴、耳閉感（いずれも0.1％未満）、難聴（0.1～5％未満）等の第8脳神経障害

   ,,,,,

4. 11.1.4 急性腎障害等の重篤な腎障害（0.1～5％未満）

   ,,,,

5. 11.1.5 汎血球減少（0.1％未満）

• 〈投与経路共通〉
  1. 14.1.1 現在までに、次の注射剤と混合後、配合変化をおこすことが確認されているので、混注しないこと。
     • セフォペラゾンナトリウム・スルバクタムナトリウム、セファゾリンナトリウム、フェノバルビタール、D-マンニトール、ブロムヘキシン塩酸塩、ヒドロコルチゾンコハク酸エステル、塩化カルシウム水和物、ドキソルビシン塩酸塩と混注すると、白濁・沈殿を生じることがある。
     • アンピシリンナトリウム、アンピシリンナトリウム・クロキサシリンナトリウム、イミペネム・シラスタチンナトリウム、セフメタゾールナトリウム、ピペラシリンナトリウム、フロモキセフナトリウム、ラタモキセフナトリウムと混注すると、両剤の反応によりアミドを形成し、本剤の活性低下を来すので、それぞれ別経路で投与すること。
• 〈点滴静注〉
  1. 14.1.2 希釈後は速やかに使用すること。

• 〈点滴静注〉
  1. 14.2.1 副作用の発生を防ぐため、必ず30分以上かけて投与すること。
• 〈筋肉内注射〉
  1. 14.2.2 組織・神経などへの影響を避けるため、下記の点に注意すること。
     • 同一部位への反復注射はなるべく行わないこと。
       また、小児には特に注意すること。
     • 神経走行部位を避けるよう注意すること。
       なお、注射針を刺入したとき、神経に当たったと思われるような激痛を訴えた場合は、直ちに針を抜き、部位をかえて注射すること。
     • 注射器の内筒を軽くひき、血液の逆流がないことを確かめて注射すること。
     • 硬結をきたすことがあるので、注射直後は局所を十分にもむこと。

クエン酸水和物で抗凝固処理した血液を大量輸血された患者にアミノグリコシド系抗生物質を投与すると、投与経路にかかわらず、神経筋遮断症状、呼吸麻痺があらわれることがある。

1. 16.1.1 健康成人

   健康成人に本剤200mg（力価）を1時間かけて点滴静注したときの血清中濃度は、図1のとおりで、薬物動態パラメータは、表1のとおりであった。また、75mg（力価）又は100mg（力価）を1時間かけて点滴静注又は筋注したときの薬物動態パラメータは、表1のとおりであった^1),2),3)。

   

   表1　健康成人における薬物動態パラメータ

   投与法	1時間点滴静注			筋注
   投与量（mg（力価））	200	100	75	100	75
   例数	5	3	3	4	4
   Tmax（hr）	点滴終了時			0.5
   Cmax（μg/mL）	13.2	7.56	6.80	5.6	4.2
   T1/2（hr）	2.3	2.1	2.8	1.68	1.66
   Vd（L/man）	15.4	12.5	12.7	14.2	17.8
   CLtot（L/hr/man）	5.11	4.55	4.01	5.75	5.40
   AUC（μg・hr/mL）	40.5	22.0	18.7	17.4	13.9

2. 16.1.2 小児患者

   乳児・幼児（生後29日以上6歳未満まで）、新生児（生後28日まで）に本剤2～3mg（力価）/kgを30分間点滴静注したときの血漿中濃度は、図2のとおりで、薬物動態パラメータは表2のとおりであった。CLtotは新生児よりも乳児・幼児の方が大きかった⁴⁾。

   

   表2　小児における薬物動態パラメータ

   年齢区分 （実測年齢）	乳児・幼児（n＝3） （1歳9ヵ月～4歳8ヵ月）	新生児（n＝4） （1～18日）
   投与量（mg（力価）/kg）	2.38～2.92	1.99～2.99
   Tmax（hr）	0.53	0.88
   Cmax（μg/mL）	7.91	6.64
   T1/2（hr）	1.73	3.20
   Vdss（L/kg）	0.304	0.382
   CLtot（L/hr/kg）	0.154	0.091
   AUC0-∞（μg・hr/mL）	17.77	28.71

1. 16.3.1 蛋白結合

   平衡透析法により測定したヒト血清蛋白との結合率は5～20μg/mLの濃度範囲で3～12％であった⁵⁾（in vitro）。

2. 16.3.2 体液・組織内濃度
   1. (1) 喀痰中濃度

      慢性気道感染症患者に本剤100mg（力価）を点滴静注したときの喀痰中濃度の最高値は1.15～1.32μg/mLを示した^6),7)。

   2. (2) 腹水中濃度

      腹膜炎患者に本剤75mg（力価）を点滴静注したときの最高腹水中濃度は0.36～5.29μg/mLであった^8),9)。

   3. (3) 胆汁中濃度

      胆道手術患者に本剤75mg（力価）を筋注したときの胆汁中濃度は2時間後に最高値0.67μg/mLを示した¹⁰⁾。

尿中に抗菌活性代謝物は認められていない¹¹⁾。

本剤は、主として腎臓より排泄される。健康成人に本剤200mg（力価）を1時間点滴静注（単回投与）したとき、投与24時間までの尿中排泄率は約80％であった。また、75mg（力価）又は100mg（力価）を投与したとき、投与8時間までの尿中排泄率は点滴静注で70～80％、筋注で約70％であった^1),2),3)。

1. 16.6.1 腎機能障害患者
   1. (1) 200mg（力価）30分間点滴静注

      腎機能障害程度の異なる患者に本剤200mg（力価）を30分間点滴静注したときの血中濃度は図3のとおりで、薬物動態パラメータは表3のとおりであった。腎機能が正常な患者と軽度腎機能障害患者では各パラメータはほぼ同様であり、中等度-高度腎機能障害患者では、腎機能正常患者と比較してCmin、T_1/2、AUC_0-24が大きく、CLtotは小さかった¹²⁾。,

      

      表3　患者における腎機能別の薬物動態パラメータ

      腎機能程度 （mL/min）	正常 Ccr≧80		軽度腎機能障害 50≦Ccr＜80 （n＝3）	中等度-高度腎機能障害 Ccr＜50 （n＝4）
      		n
      Tmax（hr）	0.47±0.08	10	0.42±0.00	0.50±0.09
      Cmax（μg/mL）	15.2±5.7	10	14.8±2.4	19.8±3.7
      Cmin（μg/mL）	0.3±0.4	10	0.2±0.3	3.9±1.1
      T1/2（hr）	3.51±2.67	5	3.95±2.32	16.82±6.02
      Vdss（L/man）	14.6±4.3	5	15.9±3.9	15.7±3.5
      CLtot（L/hr/man）	3.71±1.31	5	3.30±1.06	0.70±0.14
      AUC0-24（μg・hr/mL）	58.6±22.5	5	62.9±18.0	188.8±24.0
      （Mean±S.D.）

   2. (2) 100mg（力価）1時間点滴静注

      健康成人及び腎機能障害程度の異なる患者に本剤100mg（力価）を1時間点滴静注したところ、障害の程度に応じてT_1/2の延長が認められた¹³⁾（表4）。

      表4　健康成人及び腎機能障害患者における薬物動態パラメータ

      腎機能程度 （mL/min）	健康成人 Ccr100	腎機能障害患者
      		50≦Ccr＜70	30≦Ccr＜50
      T1/2β（hr）	2.46±0.40	2.91±1.20	4.85±1.63
      Vdβ（L/man）	19.12±4.20	16.05±2.34	15.74±3.44
      CLtot（L/hr/man）	5.40±0.31	4.10±1.03	2.35±0.51
      AUC0-∞（μg・hr/mL）	18.56±1.04	25.51±6.72	43.85±8.63
      （Mean±S.D.、n＝3）

      また、クレアチニン・クリアランス（Ccr）が50未満の患者の24時間までの尿中排泄率は56.9％でCcrが100の健康成人のそれは90.3％で明らかに障害程度が高くなるにつれ、尿中排泄の遅延傾向が認められた。

1. 16.8.1 血中濃度モニタリング

   アミノグリコシド系抗生物質による副作用発現の危険性は、最高血中濃度（ピーク値）あるいは最低血中濃度（次回投与直前値）が異常に高い値を繰り返すほど大きくなるといわれており、特に本剤の場合は、最低血中濃度が2μg/mL以上が繰り返されると第8脳神経障害や腎障害発生の危険性が大きくなる可能性がある。また、最高血中濃度は薬効と関係しており、本剤では、その標準的な目安は9～20μg/mLと考えられている。
   特に新生児、低出生体重児、高齢者及び大量投与患者では適切な間隔で最高血中濃度（A，A′）と最低血中濃度（B，B′）を測定し、異常な高値を示す場合には、次回投与より投与量や投与間隔を調整することが望ましい。例えば、異常に高い最高血中濃度が繰り返されている場合は投与量を減量し、異常に高い最低血中濃度が繰り返されている場合は投与間隔を延長するなど調整を行う。,,,

   

1. 17.1.1 国内一般臨床試験

   MRSA感染症における臨床効果は、敗血症（敗血症の疑い1例を含む）に対して5例中4例、肺炎に対して13例中9例に有効であった^14),15)。

   1. (1) 高齢者への投与

      高齢者（70歳以上）のMRSA感染症における臨床効果は敗血症及び肺炎に対して7例中5例に有効であった。

   2. (2) 小児への投与

      小児（16歳未満）のMRSA感染症における臨床効果は敗血症（敗血症の疑い1例を含む）及び肺炎に対して8例中5例に有効であった。

2. 17.1.2 臨床薬理試験

   成人のMRSA感染症における臨床試験では、肺炎に対して1日1回200mg（力価）を30分かけて点滴静注し、14例中10例に有効であった¹²⁾。

1. 17.2.1 特定使用成績調査

   成人では、1日1回150～200mg（力価）を投与し、敗血症に対して19例中17例、肺炎に対して78例中63例に有効であった。
   小児（15歳未満）では、1日1回4～6mg（力価）/kgを投与し、敗血症に対して2例中1例、肺炎に対して1例中1例に有効であった¹⁶⁾。

細菌のリボソームの30Sサブユニットに結合し、タンパク合成の開始反応を阻害することにより抗菌作用を示す¹⁷⁾。

1. 18.2.1 in vitro抗菌作用

   メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）に対して強い抗菌力を有し、アミノグリコシド系抗生物質の中で最も優れた抗菌力を示した^18),19)。
   また、MRSAの産生する各種の不活化酵素に対して安定であった²⁰⁾。

2. 18.2.2 in vivo有効性

   マウスにシクロホスファミドを投与して感染防御機能を低下させた実験的MRSA感染症に対して優れた防御効果を示した。また、MRSAによる実験的マウス皮下膿瘍に対しても優れた防御効果を示した^21),22)。

MRSAのマウスを用いた生体内耐性獲得試験では耐性獲得は認められなかったが、増量的継代培養法による試験管内耐性獲得試験ではMICの上昇がみられたことから、臨床における耐性菌発現の可能性は否定できない^23),24)。