医療用医薬品 詳細表示

1. 9.1.1 黄斑症、網膜症、緑内障又は視神経萎縮の既往又は合併症を有する患者

   視野障害のリスクが増大するおそれがある。,,,,

2. 9.1.2 精神病性障害、うつ病、行動障害の既往歴のある患者

   激越、うつ病、異常思考、妄想反応等の精神症状の発現が報告されている。

腎機能障害患者では低い用量で反応する可能性があるため、低用量からの投与開始、又は投与間隔の調節を考慮すること。腎機能障害のある乳幼児における用量調節方法に関する情報は得られていない。脳症のリスクが増大するおそれがある。

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。本剤を妊娠中に服用した患者において、自然流産や先天異常（口蓋裂、心血管欠損症、神経欠損症）を有する新生児が認められたとの報告がある。動物実験において、胎児に母動物毒性を示す用量で骨化遅延（ラット）及び口蓋裂（ウサギ）が認められ^2),3)、出生児に臨床曝露量（AUC）の0.22倍の曝露量で脳に空胞化（ラット）が認められている⁴⁾。

治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。ヒトにおいて乳汁中に移行することが報告されている。

低出生体重児及び新生児を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 11.1.1 視野障害、視力障害（いずれも頻度不明）

   不可逆的な網膜障害による視野障害、視力障害があらわれることがある。視野の急激な欠損、中心視野の欠損に伴う視力障害等が認められた場合には、投与を中止するなど適切な処置を行うこと。,,,,

2. 11.1.2 視神経萎縮、視神経炎（いずれも頻度不明）
3. 11.1.3 てんかん重積状態（5%未満）、ミオクローヌス発作（頻度不明）
4. 11.1.4 呼吸障害（頻度不明）

   呼吸停止、呼吸困難、呼吸不全等の呼吸障害があらわれることがある。

5. 11.1.5 脳症症状（鎮静、昏迷、錯乱、意識障害等）（いずれも頻度不明）

6. 11.1.6 頭部MRI異常（脳の器質的異常）（頻度不明）

   頭部MRI検査において、視床、基底核、脳幹、小脳等に頭部MRI異常（T2強調画像高信号、拡散強調画像異常信号）があらわれることがあり、死亡に至った報告もある。,

本剤は必要量に再分包して交付すること。薬剤を交付する際には、服用の直前に適量の水に溶解した後、速やかに全量を服用するよう指導すること。

海外で実施された複数の抗てんかん薬における、てんかん、精神疾患等を対象とした199のプラセボ対照比較試験の検討結果において、自殺念慮及び自殺企図の発現のリスクが、抗てんかん薬の服用群でプラセボ群と比較して約2倍高く（抗てんかん薬服用群：0.43%、プラセボ群：0.24%）、抗てんかん薬の服用群では、プラセボ群と比べ1000人あたり1.9人多いと計算された（95%信頼区間：0.6－3.9）。また、てんかん患者のサブグループでは、プラセボ群と比べ1000人あたり2.4人多いと計算されている。

1. 15.2.1 脳への影響

   マウス、ラット、イヌ及びサルを用いた動物試験では脳に空胞化（髄鞘内浮腫）が認められ^6),7),8),9)、ラット及びイヌでは休薬により回復した^7),10)。幼若動物（ラット及びイヌ）での空胞化は、成熟動物に比べて感受性が高い傾向が認められた^11),12),13)。脳に空胞化が認められた用量における曝露量（AUC）は、臨床曝露量と比較して、成熟ラットで0.19倍、成熟イヌで0.29倍、幼若ラットで0.05倍、幼若イヌで0.15倍であった。

2. 15.2.2 眼毒性

   ラットを用いた毒性試験では網膜変性（視細胞消失、外顆粒層崩壊）が認められた¹⁴⁾。この変化には光曝露が関与している可能性が示唆されており^15),16),17)、回復性は認められなかった¹⁴⁾。幼若ラットでは、成熟動物に比べて感受性が高い傾向が認められた。網膜変性が認められた用量における曝露量（AUC）は、臨床曝露量と比較して、成熟ラットで0.19倍、幼若ラットで0.14倍であった。

日本人乳幼児点頭てんかん患者9名にビガバトリン（散剤）37.5～75mg/kg/回（1日量75～150mg/kg）を反復経口投与したとき、反復投与12～16日目における50mg/kg/回の用量で標準化した血漿中ビガバトリン（R, S体）及びビガバトリンS体（活性体）の濃度の推移は下図のとおりであり、薬物動態パラメータは下表のとおりであった¹⁸⁾。

1. 16.2.1 食事の影響

   日本人健康成人6名に本剤（散剤）2gを空腹時単回経口投与又は本剤（散剤）2gを1日1回5日間食後反復経口投与したとき、血漿中未変化体（ビガバトリン）の薬物動態パラメータは下表のとおりであった。空腹時投与と比べ、食後投与においてC_maxの若干の低下がみられたものの、AUCに差はみられなかった¹⁹⁾。

   日本人健康成人に本剤を単回又は反復経口投与したときのビガバトリンの薬物動態パラメータ

   	投与量	測定時期	Cmax （μg/mL）	Tmax （h）	t1/2 （h）	AUC （μg・h/mL）注3)
   空腹時 単回投与	2.0g	－	66.7（21.4）	1.0（46.6）	7.0（19.4）	270（20.9）
   食後 反復投与	2.0g 1日1回	1日目	42.6（12.0）	1.7（54.3）	5.6（13.4）	255（13.8）
   		5日目	42.5（18.9）	1.7（70.1）	6.0（37.3）	291（16.0）
   評価例数：6名/投与量、平均値（変動係数：%） 注3) 空腹時投与：AUC0-∞、食後投与：AUC0-24

1. 16.3.1 蛋白結合

   本剤はin vitroにおいてヒト血漿タンパクにほとんど結合しなかった（平衡透析法）²⁰⁾。

¹⁴C-ビガバトリンをヒトに投与したときの血漿中に代謝物は認められず、投与後120時間までに投与量の約82%が未変化体として尿中に排泄されたことから、本剤はほとんど代謝を受けないと考えられた²¹⁾。
また、本剤はヒト肝細胞を用いたin vitro試験において臨床で想定される濃度（500μmol/L）で肝チトクロームP450（CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 3A4/5）の誘導作用を示さなかった^22),23)。

1. 16.6.1 腎機能障害患者（成人）での体内動態

   腎機能障害患者（成人）16名（軽度～中等度［CLcr：40～79mL/min］：8名、中等度～重度［CLcr：10～39mL/min］：8名）及び腎機能正常被験者（成人）8名に、ビガバトリン（液剤）0.75gを単回経口投与したときのラセミ体（R, S体）及びエナンチオマー（S体）の血漿中薬物動態について検討した。
   その結果、腎機能障害の程度に伴って、AUCの増加及びt_1/2の延長が認められたが、C_max及びT_maxへの影響はわずかであった（下表）²⁴⁾（外国人データ）。

   外国人腎機能障害患者（成人）におけるビガバトリン（液剤）単回投与時の血漿中薬物動態パラメータ

   用量 0.75g	評価例数	PKパラメータ
   		平均値（CV%）
   		Cmax （μg/mL）	AUCinf （μg・h/mL）	CL/F （L/h）	t1/2 （h）	Tmax注4) （h）
   ラセミ体として測定
   正常	8	29.5 （7.6）	148.2 （14.0）	5.2 （14.6）	8.1 （15.3）	0.75 （0.33-1.00）
   軽度～中等度	8	29.5 （16.7）	196.2 （18.0）	3.9 （17.3）	12.1 （16.6）	0.75 （0.33-1.00）
   中等度～重度	8	33.8 （23.3）	523.5 （38.2）	1.7 （44.6）	23.4 （37.1）	0.75 （0.33-1.00）
   S体として測定
   正常	8	9.5 （26.2）	57.3 （24.2）	6.9 （24.3）	7.7 （22.2）	0.50 （0.33-1.00）
   軽度～中等度	8	10.4 （23.0）	83.0 （13.7）	4.6 （14.7）	9.6 （10.9）	0.75 （0.33-1.00）
   中等度～重度	8	12.7 （22.8）	143.2 （21.6）	2.7 （22.6）	12.4 （22.2）	0.625 （0.50-1.00）
   注4) 中央値（最小値-最大値）

1. 17.1.1 国内第III相試験

   生後4週以上2歳未満の点頭てんかん患者（有効性解析対象13例）を対象に、本剤を50mg/kg/日から投与を開始し、6日～8週間かけて3g/日を上限として150mg/kg/日まで漸増投与して適切な用量を決定した後（用量調整期）、その用量を2週間継続投与（スパズムの再発・悪化が確認された場合は、1回のみ増量することができるものとし、最高投与量は3g/日を上限に150mg/kg/日、増量の判断は7日目の投与前までに実施）した（維持投与期）。主要評価項目である主要評価スパズム判定日（維持投与期開始前2日間）においてスパズム頻度がベースラインと比較して50%以上減少した患者は、13例中8例（61.5%、95%信頼区間：31.6～86.1%）であった。また、維持投与期スパズム判定日（維持投与期最終日及びその前日）において点頭てんかんの完全消失（スパズム及び脳波におけるヒプスアリスミアの消失）が認められた患者は13例中4例（30.8%）であった。
   副作用は13例中11例（84.6%）に認められた。主な副作用は、傾眠が6例（46.2%）、激越及びアラニンアミノトランスフェラーゼ減少が各4例（30.8%）、不眠症が2例（15.4%）であった。¹⁸⁾。

2. 17.1.2 国内長期投与試験

   先行する国内第III相試験の維持投与期を終了し、有効性が認められ、安全性に問題がなかった点頭てんかん患者（ケース1、有効性解析対象7例）、本剤により治療中の生後4週以上6歳未満の点頭てんかん患者（ケース2、有効性解析対象2例）、並びに本剤による治療歴がなく、スパズムが認められる2歳以上6歳未満の点頭てんかん患者（ケース3、有効性解析対象5例）を対象とした長期試験において、評価項目であるスパズム頻度がベースラインと比較して50%以上減少した患者、並びに点頭てんかんの完全消失（スパズム及び脳波におけるヒプスアリスミアの消失）が認められた患者は下表のとおりであった。

   長期投与試験における有効性評価

   評価項目		スパズムがベースラインと 比較して50%以上減少注5)		点頭てんかんの 完全消失注6)
   対象集団		ケース1	ケース3	ケース1	ケース3
   評価時点	先行第III相試験維持 投与期スパズム判定日	6/7（85.7）	－	4/7（57.1）	－
   	本試験開始後16週	7/7（100.0）	3/4（75.0）	4/7（57.1）	1/4（25.0）
   	本試験開始後32週	6/6（100.0）	3/4（75.0）	3/6（50.0）	1/4（25.0）
   	本試験開始後56週	5/5（100.0）	3/3（100.0）	2/5（40.0）	1/3（33.3）
   当該例数/評価例数（割合（%）） 注5) ケース2は、ベースラインにおいて本剤治療中であったため、評価対象外 注6) ケース2は、ベースラインにおいてヒプスアリスミアが消失していたため、評価対象外

   副作用は17例中10例（58.8%）23件に認められた。主な副作用は、激越4例（23.5%）、傾眠2例（11.8%）、不眠症、浮動性めまい、てんかん重積状態、喘息、食欲減退、細気管支炎、副鼻腔炎、アデノウイルス感染、アラニンアミノトランスフェラーゼ減少、臨床検査異常及び核磁気共鳴画像異常の各1例（5.9%）であった²⁵⁾。

3. 17.1.3 海外第III相単盲検試験

   3ヵ月以内に点頭てんかんと診断された2歳未満の患者（有効性解析対象221例）を対象に、本剤（フィルムコート錠）低用量（18～36mg/kg/日）又は高用量（100～148mg/kg/日）を1日2回14日間経口投与した。
   主要評価項目である本剤投与開始後14日以内のいずれかの時点から連続7日間のスパズム及びヒプスアリスミアの消失^注7)が認められた患者は、低用量群で114例中8例（7.0%）、高用量群で107例中17例（15.9%）であり、低用量群に比べて高用量群で有意に高かった（p=0.0375、カイ二乗検定）。
   安全性解析対象222例に218件の副作用が認められた。主な副作用は、鎮静、傾眠、易刺激性、不眠症及び睡眠障害であった²⁶⁾。

4. 17.1.4 海外第III相プラセボ対照二重盲検試験

   新たに点頭てんかんと診断された生後1～18ヵ月の患者（有効性解析対象40例）を対象に、プラセボ又は本剤（散剤）50mg/kg/日の1日2回経口投与から開始し、スパズムの消失を認めない場合は150mg/kg/日まで増量し、投与開始後5日目まで投与した（二重盲検期）。
   主要評価項目である二重盲検期の最終2日間（各日2時間）でのベースラインからのスパズム頻度減少率（%）（最小二乗平均値［95%信頼区間］）は、プラセボ群（20例）40.5［-17, 70］、本剤群（20例）54.4［12, 76］であり、プラセボ群と本剤群の間に統計学的な有意差は認められなかった（p=0.562、対数変換したスパズム頻度減少率に対する投与群、施設を因子、対数変換したベースラインのスパズム頻度を共変量とした共分散分析）。一方、副次評価項目である二重盲検期の最終2日間（各日24時間）でのベースラインからのスパズム頻度減少率（%）（最小二乗平均値［95%信頼区間］）は、プラセボ群17.0［-59, 57］、本剤群68.9［42, 83］であり、群間に統計学的有意差が認められた（p=0.030）。
   二重盲検期では、ビガバトリン群20例中12例（60.0%）及びプラセボ群20例中6例（30.0%）に1件以上の有害事象が認められた。ビガバトリン群における主な有害事象は傾眠状態（8例）であった²⁷⁾。

5. 17.1.5 海外第III相クロスオーバー比較試験（他剤比較）

   結節性硬化症による点頭てんかんと新たに診断された生後1ヵ月～2歳の患者（有効性解析対象22例）を対象に、本剤（錠剤）150mg/kg/日を1日2回又はヒドロコルチゾン15mg/kg/日を1日1回1ヵ月間経口投与した後、スパズムの消失を認めなかった場合及び/又は忍容性に問題があった場合にはもう一方の群に移行して1ヵ月間経口投与した。
   主要評価項目である投与1ヵ月目におけるスパズムの消失が認められた患者は、本剤群で11例中11例（100%）、ヒドロコルチゾン群で11例中4例（36.4%）であり、ヒドロコルチゾン群と比較して本剤群で有意に高かった（p=0.001、イェーツ補正したカイ二乗検定）。また、ヒドロコルチゾン群から本剤群に移行した7例では投与2ヵ月目に全例でスパズムの消失が認められた。なお、本剤群からヒドロコルチゾン群に移行した患者はいなかった。
   少なくとも1件発現した有害事象は、ビガバトリン群で18例中5例（1次治療3例、2次治療2例）及びヒドロコルチゾン群で11例中9例であった。主な副作用は、ビガバトリン群で傾眠状態及び運動過多（障害）であり、ヒドロコルチゾン群で興奮性亢進、睡眠障害及び体重増加であった²⁸⁾。

   注7) 保護者の観察に基づき、スパズムが連続7日間消失していることが確認され、また、消失7日目から3日以内に、1回以上の睡眠‒覚醒‒睡眠サイクルを含む8時間の閉鎖回路ビデオ脳波モニタリング（CCTV EEG）により、スパズム及びヒプスアリスミアが認められないことが確認された患者と定義した。

ビガバトリンは、γ-アミノ酪酸（GABA）の異化に関わる酵素GABAアミノ基転移酵素（GABA-T）に擬似基質として不可逆的に結合することにより酵素活性を阻害し²⁹⁾、脳内のGABA濃度を増加させることにより抗てんかん作用を発揮すると考えられている^30),31),32)。

各種てんかん動物モデルにおいて、抗痙攣作用を示すことが報告されている。

1. 18.2.1 幼若ラットのNMDAにより誘発される屈曲発作を抑制した³³⁾。
2. 18.2.2 マウスのペンチレンテトラゾールに誘発される強直性痙攣、3-メルカプトプロピオン酸により誘発される間代性痙攣、ピクロトキシンにより誘発される攣縮及び間代性痙攣を抑制した³⁴⁾。
3. 18.2.3 マウスの高圧酸素により誘発される全般性発作を抑制した³⁵⁾。
4. 18.2.4 扁桃核キンドリングラットの全身運動発作を抑制し、後発射持続時間を短縮した。また、キンドリング形成を抑制した³⁶⁾。
5. 18.2.5 遺伝的てんかん動物モデル（聴原発作マウス、強直性痙攣及び欠神様発作を起こす系統のラット）のてんかん様発作を抑制した^35),37)。