医療用医薬品 詳細表示

1. 9.1.1 発熱を有し、感染症が疑われる患者

   好中球減少があらわれることがある。

腎機能が低下している患者を対象とした臨床試験は実施していない。

1. 9.3.1 重篤な肝機能障害のある患者

   投与しないこと。,,

2. 9.3.2 肝機能異常の既往歴のある患者又は肝機能障害のある患者（重篤な肝機能障害のある患者を除く）

   肝機能を悪化させるおそれがある。本剤は主として肝で代謝される。,

妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。ラット妊娠前及び妊娠初期投与試験において、高用量投与時（15mg/kg/日）に胎児の骨化遅延が、また、ラット及びウサギの器官形成期投与試験において、胎児に軽度の外表及び内臓異常が用量非依存的に認められたとの報告がある。

授乳しないことが望ましい。動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが報告されている。

小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

副作用の発現に注意すること。一般に生理機能（肝機能等）が低下していることが多い。

1. 11.1.1 アナフィラキシー（頻度不明）

   血管浮腫、呼吸困難、喘鳴、発汗等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

2. 11.1.2 好中球減少

   重篤な好中球減少（0.1%未満）の報告があるので、発熱が認められた場合には直ちに白血球数を測定し、好中球減少が認められた場合には投与を中止すること。

3. 11.1.3 間質性肺炎（0.1%）

   発熱、咳嗽、呼吸苦等の呼吸器症状があらわれた場合には、速やかに胸部X線等の検査を実施し適切な処置を行うこと。

4. 11.1.4 肝機能障害（0.2%）、黄疸（0.1%）

   AST、ALT、γ-GTP、Al-Pの著しい上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがある。,,,

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある。

1. 15.1.1 本邦の臨床試験において、術後大腸癌に対しカルモフールを併用していた例で死亡例が1例報告されている。
2. 15.1.2 海外の臨床試験において、ヘモグロビン及びヘマトクリット値の減少はリルゾール投与群で多く見られた。

1. 15.2.1 動物実験（イヌ）において溶血性貧血が報告されている。
2. 15.2.2 多くの遺伝毒性試験が行われており、ほとんどの試験で陰性の結果が得られている。ただし、マウスリンパ腫細胞を用いた一部の試験で陽性の結果が得られている。

1. 16.1.1 単回投与

   日本人健康成人男子8例にリルゾール50mg^注3) を空腹時単回経口投与した時の最高血漿中濃度（C_max）などは下表のとおりであった²⁾ 。

   リルゾール50mg空腹時単回経口投与における薬物動態パラメータ

   Cmax（ng/mL）	tmax（hr）	t1/2（hr）	AUC（ng・hr/mL）
   149.46±63.37	0.81±0.26	5.64±2.23	613.12±263.52

   

2. 16.1.2 反復投与

   日本人健康成人男子16例及び外国人健康成人男子16例にリルゾール50mg^注3) を1日2回8日間反復経口投与（8日目は1日1回投与）した時、血漿中リルゾールトラフ濃度は日本人及び外国人ともに投与後2日以降はほぼ平坦に推移した。投与8日目の血漿中リルゾール濃度は、日本人及び外国人ともに30分から2時間で最高血漿中濃度に達した。投与8日目の血漿中リルゾール濃度は、日本人と外国人でほぼ同様に推移した。

   リルゾール50mg反復経口投与における薬物動態パラメータ

   	Cmax （ng/mL）	tmax（hr）	t1/2Z（hr）	AUC0-12 （hr・ng/mL）	CL/F （L/hr）
   日本人	179.2±71.5	1.0±0.6	51.5±20.2	733.1±273.0	75.5±22.7
   外国人	207.9±78.3	0.9±0.4	42.7±19.7	833.8±381.8	71.3±29.9

   

日本人健康成人男子9例にリルゾール50mg^注3) を1日2回13日間反復経口投与（1日及び13日目は1日1回、3～12日目は1日2回、2日目は休薬、合計22回投与）した時の尿中排泄率は、未変化体として1～2%、未変化体及びそのグルクロン酸抱合体として20～25%（最終投与後48時間）であった³⁾ 。
また、海外健康成人男子16例を対象にリルゾール100mgを単回経口投与した時の絶対生物学的利用率は約63%であった⁴⁾ 。

1. 17.1.1 国内第3相臨床試験

   全国48施設で実施された第3相二重盲検試験（総投与例数：リルゾール100mg/日投与群101例、プラセボ投与群99例）において、プライマリ・エンドポイントである「一定の病勢進展」又は「死亡」までの期間について、プラセボに対する本剤の有効性は検証されなかった（本剤の臨床試験期間（18ヵ月）において、プライマリ・エンドポイントを「死亡」とした場合の生存率は、本剤群63.3%、プラセボ群70.1%；層別Log-rank検定、両側p=0.216）⁵⁾ 。
   安全性について、98例中67例（68.4%）に副作用がみとめられた。主な副作用はALT増加29件（29.6%）、AST増加（24.5%）、γ-GTP増加及び赤血球数減少各15件（15.3%）であった。

2. 17.1.2 海外臨床試験

   海外では、「死亡」あるいは「レスピレータ装着のための挿管又は気管切開」までの期間（生存期間）をプライマリ・エンドポイントとした、2つのpivotalな試験が実施された。
   2ヵ国（フランス及びベルギー）、7施設で実施された第2相二重盲検試験（総症例数：リルゾール100mg/日投与群77例、プラセボ投与群78例）の結果、生存期間の中央値は全症例に対して本剤群502日、プラセボ群は469日（層別Log-rank検定、両側p=0.131）、球発症型症例に対してそれぞれ476日、239日（Log-rank検定、両側p=0.072）であり、統計学的な有意差は認められないものの本剤投与群の生存期間が長かった⁶⁾ 。
   7ヵ国（米国、フランス、カナダ、イギリス、ベルギー、ドイツ、スペイン）、31施設で実施された第3相二重盲検試験（総症例数：リルゾール50mg/日投与^注4) 群237例、100mg/日投与群236例、200mg/日投与^注4) 群244例、プラセボ投与群242例）の結果、18ヵ月後もしくは試験打ち切り日における生存率は本剤50mg群55.3%、100mg群56.8%、200mg群57.8%、プラセボ群50.4%であり、統計学的な有意差は認められないものの本剤100mg群はプラセボ群よりも生存率が高かった（層別Log-rank検定、両側p=0.076）。また、本剤の全投与量群を合わせた生存率は56.6%であり、プラセボ群との間に有意な差が認められた（層別Log-rank検定、両側p=0.048）⁷⁾ 。

1. 17.2.1 使用成績調査

   観察期間18ヵ月の使用成績調査（有効性解析対象症例1,513例）において、「死亡」又は「気管切開を伴うレスピレータ装着」をイベントと定義した場合のイベント非発生率は54.6%であった。
   また、「死亡」をイベントと定義した場合のイベント非発生率は63.2%であった。
   安全性解析対象症例1,997例中、567例（28.4%）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められ、主な副作用はALT上昇138件（6.9%）、AST上昇132件（6.6%）、悪心、γ-GTP上昇各75件（各3.8%）等であった。また、18ヵ月を超えて投与した485例において、副作用発現率は、20.2%であった。

2. 17.2.2 特別調査

   海外第3相二重盲検試験の被験者と同様の患者^注5) を対象とした観察期間18ヵ月の特別調査（有効性解析対象症例781例）において、「死亡」又は「気管切開を伴うレスピレータ装着」をイベントと定義した場合のイベント非発生率は64.9%であった。また、「死亡」をイベントと定義した場合のイベント非発生率は73.6%であった。
   安全性解析対象症例826例中、232例（28.1%）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められ、主な副作用はALT上昇89件（10.8%）、AST上昇79件（9.6%）、γ-GTP上昇36件（4.4%）、悪心35件（4.2%）等であった。また、18ヵ月を超えて投与した233例において、副作用発現率は、26.6%であった。

   注4) 本剤の筋萎縮性側索硬化症に対し承認されている用法・用量は100mg/日、1日2回である。
   注5) 下記、①～⑤を満たす患者
   ①18歳以上75歳以下であること
   ②World Federation of Neurologyの基準（他の原因によって進行性萎縮となった場合は除く）で、“definite” 又は “probable” であること
   ③罹病期間が5年未満であること
   ④調査開始時点より2ヵ月以内の努力性肺活量が理論正常値の60%以上であること
   ⑤気管切開未実施例であること

本剤の作用機序は完全には解明されていないが、各種in vitro、in vivoの試験において、グルタミン酸遊離阻害、興奮性アミノ酸受容体との非競合的な阻害、電位依存性Na⁺チャネルの阻害等の作用を有しており、これらが単独あるいは複合して神経細胞保護作用を発現するものと考えられる⁸⁾ 。

1. 18.2.1 ALS病態に関連した試験
   1. (1) 培養ラット大脳皮質ニューロンを用いたin vitro試験において、リルゾールはALS患者の脳脊髄液への曝露による神経細胞死を抑制することが示された⁹⁾ 。
   2. (2) 家族性ALSの原因遺伝子の1つとして、スーパーオキシドジスムターゼ（SOD1）の突然変異が同定されている。リルゾールは変異ヒトSOD1遺伝子を過剰発現させたトランスジェニックマウスの生存期間を延長した¹⁰⁾ 。
2. 18.2.2 神経細胞保護作用
   1. (1) 培養ラット脊髄運動ニューロンを用いたin vitro試験において、リルゾールはグルタミン酸及びグルタミン酸取り込み阻害剤による神経細胞死を抑制した^11),12) 。
   2. (2) ラット脳海馬スライスを用いたin vitro試験において、リルゾールは興奮性アミノ酸受容体アゴニストのNMDA（N-メチル-D-アスパラギン酸）又は電位依存性Na⁺チャネルアゴニストのベラトリジンによる神経細胞死を抑制した¹³⁾ 。