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1. 9.1.1 手術、外傷、感染症等の患者

   インスリン需要の変動が激しい。

2. 9.1.2 自律神経障害のある患者

   低血糖の自覚症状が明確でないことがある。

3. 9.1.3 低血糖を起こしやすい以下の患者又は状態
   • 脳下垂体機能不全又は副腎機能不全
   • 下痢、嘔吐等の胃腸障害
   • 飢餓状態、不規則な食事摂取
   • 激しい筋肉運動
   • 過度のアルコール摂取

   ,

1. 9.2.1 重篤な腎障害のある患者

   低血糖を起こすおそれがある。

1. 9.3.1 重篤な肝障害のある患者

   低血糖を起こすおそれがある。

治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠した場合、あるいは妊娠が予測される場合には医師に知らせるよう指導すること。妊娠中、周産期等にはインスリンの需要量が変化しやすいため、用量に留意し、定期的に検査を行い投与量を調整すること。通常インスリン需要量は、妊娠初期は減少し、中期及び後期は増加する。

用量に留意し、定期的に検査を行い投与量を調整すること。インスリンの需要量が変化しやすい。

定期的に検査を行うなどして投与すること。成長及び活動性に応じてインスリンの需要量が変化する。,

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。生理機能が低下していることが多く、低血糖が起こりやすい。

1. 11.1.1 低血糖（0.7%）

   脱力感、倦怠感、高度の空腹感、冷汗、顔面蒼白、動悸、振戦、頭痛、めまい、嘔気、視覚異常、不安、興奮、神経過敏、集中力低下、精神障害、痙攣、意識障害（意識混濁、昏睡）等があらわれることがある。無処置の状態が続くと低血糖昏睡等を起こし、重篤な転帰（中枢神経系の不可逆的障害、死亡等）をとるおそれがある。
   長期にわたる糖尿病、糖尿病性神経障害、β-遮断剤投与あるいは強化インスリン療法が行われている場合では、低血糖の初期の自覚症状（冷汗、振戦等）が通常と異なる場合や、自覚症状があらわれないまま、低血糖あるいは低血糖性昏睡に陥ることがある。
   症状が認められた場合には糖質を含む食品を摂取する等、適切な処置を行うこと。α-グルコシダーゼ阻害剤との併用時にはブドウ糖を投与すること。経口摂取が不可能な場合は、ブドウ糖の静脈内投与やグルカゴンの筋肉内投与等、適切な処置を行うこと。
   低血糖は臨床的に回復した場合にも、再発することがあるので継続的に観察すること。,,,,,,,,

2. 11.1.2 ショック、アナフィラキシー（いずれも頻度不明）

   全身性皮膚反応、血管神経性浮腫、気管支痙攣、低血圧等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

1. 14.1.1 本剤はJIS T 3226-2に準拠したA型専用注射針を用いて使用すること。
2. 14.1.2 本剤とA型専用注射針との装着時に液漏れ等の不具合が認められた場合には、新しい注射針に取り替える等の処置方法を患者に十分指導すること。
3. 14.1.3 本剤は他のインスリン製剤との混合により、濁りが生じたり、本剤の作用時間や効果が変化する可能性があるので、本剤のカートリッジにインスリン製剤を補充したり、他のインスリン製剤と混合しないこと。
4. 14.1.4 本剤のカートリッジの内壁に付着物がみられたり、液中に塊や薄片がみられた場合、又は液が変色した場合は使用しないこと。
5. 14.1.5 本剤のカートリッジにひびが入っている場合は使用しないこと。

1. 14.2.1 1本を複数の患者に使用しないこと。
2. 14.2.2 皮下注射は、上腕部、大腿部、腹部、腰部等に行うが、同一部位内で投与する場合は前回の注射箇所より2～3cm離して注射すること。
3. 14.2.3 静脈内に投与しないこと。皮下注射したとき、まれに注射針が血管内に入り、注射後直ちに低血糖を起こすことがあるので注意すること。

1. 15.1.1 インスリン又は経口血糖降下剤の投与中にアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与することにより、低血糖を起こしやすいとの報告がある¹⁾。
2. 15.1.2 ピオグリタゾンと併用した場合、浮腫が多く報告されている。併用する場合には、浮腫及び心不全の徴候を十分観察しながら投与すること。

1. 16.1.1 単回投与
   1. (1) 正常血糖クランプ試験

      日本人健康成人男子15例に、本剤及びNPHヒトインスリン0.4単位/kg^注1) を腹部に単回皮下投与し、30時間正常血糖クランプ法により本剤の作用を検討したとき、本剤投与後の血清中インスリン濃度は、最初に上昇した後、投与30時間後まで比較的平坦な推移を示した。一方、NPHヒトインスリン投与後においては、投与後2.5～15時間の間、やや高い濃度で推移し、その後徐々に低下した。また、血糖降下作用を示すグルコース注入率の推移は、NPHヒトインスリン投与時では、投与後2～6時間の間に明らかなピークを示したが、本剤投与時では投与初期に上昇した後、比較的一定に推移した。グルコース注入率のAUC_（0-30hr）に両製剤間で有意な差は認められなかった²⁾。,,

      

   2. (2) 作用持続時間

      1型糖尿病患者20例に本剤及びNPHヒトインスリン0.3単位/kg^注1) を大腿部に単回皮下投与し、正常血糖クランプ法で本剤の作用を検討したとき、グルコース注入率の推移から投与時から作用が消失するまでの持続時間は、NPHヒトインスリンでは14.5時間（中央値）であったのに対し、本剤ではほぼ24時間であった。本剤投与時のグルコース注入率はNPHヒトインスリンと比べてより平坦に推移し、明らかなピークは認められなかった。このときの血清中遊離インスリン濃度の推移はグルコース注入率と同様であった³⁾（外国人データ）。,,

      

      

2. 16.1.2 反復投与

   1型糖尿病患者15例に各患者の至適用量（14～34単位）を11日間、腹部に反復皮下投与したとき、本剤を用いて補正した血清中遊離インスリン濃度推移から本剤の蓄積性は認められなかった⁴⁾（外国人データ）。

1. 16.2.1 投与部位による比較

   健康成人男子12例に、¹²⁵I-インスリン　グラルギン0.2単位/kg^注1) を上腕部、大腿部及び腹部に単回皮下投与したとき、血清中インスリン濃度、血清中外因性インスリン濃度並びに血糖値の推移に差はみられなかった。また、血清中インスリン濃度及び外因性インスリン濃度のAUC及びC_max、血糖値のAUC及び最大降下度に投与部位間で有意な差は認められなかった。これらのことから本剤の薬理作用に投与部位による差はないと考えられた⁵⁾（外国人データ）。

1. 16.8.1 持続静脈内投与時の血糖降下作用

   健康成人20例に本剤及び速効型ヒトインスリンを0.1単位/kgを30分間かけて持続静脈内投与^注1)し、正常血糖クランプ法を用いて検討したとき、グルコース注入率のAUC_（0-6h）の90%信頼区間は同等の許容域の範囲内であり、両剤の血糖降下作用は同等であると判断された⁶⁾（外国人データ）。

   注1) 本剤の承認用量は、1日1回4～20単位を皮下注射するが、その他のインスリン製剤を併用する場合の投与量を含めた維持量は、1日4～80単位である。

1. 17.1.1 国内第2/3相試験
   1. (1) 1型糖尿病試験成績

      1型糖尿病試験（1日4回頻回注射法、就寝前投与、28週間：速効型インスリン製剤との併用）は本剤群：128例、NPHヒトインスリン群：130例を対象に行われた。本剤はNPHヒトインスリンと比べHbA1c値（JDS値）の変化度において非劣性であることが検証された（p<0.0001）。また、本剤はNPHヒトインスリンと比べFBG値を有意に低下させた。1日血糖プロファイルでは、投与開始時に比べ28週時で朝食前、夕食前及び夕食後の血糖値を有意に低下させた。症候性低血糖は対照群と比べ切り替え直後（4週間）は増加したが投与期間全体では両群間で差はなかった。夜間低血糖は本剤群で発現件数が少なかった。また、重症低血糖はNPHヒトインスリン群では就寝時間帯に集中するのに対して、本剤群では発現が特定の時間帯に集中することはなかった。有害事象、重篤な低血糖及び抗体産生において群間に有意差は認められなかった。副作用の発現率は、本剤群10.1%（14/138例）であり、主な副作用は、重篤な低血糖症及び糖尿病性網膜症がそれぞれ1.4%（2/138例）であった^7),8)。

      評価項目	ランタス注				NPHヒトインスリン				検定注2)
      	n	投与 開始時	投与 終了時	変化度	n	投与 開始時	投与 終了時	変化度
      HbA1c （JDS値）（%）	128	7.71	7.57	-0.15	130	7.84	7.83	-0.00	p<0.0001
      FBG（mg／dL）	126	176.91	139.21	-37.71	126	169.41	173.76	4.35	p=0.0003
      注2) HbA1c：t-検定、FBG：Wilcoxon検定

   2. (2) 2型糖尿病試験成績

      2型糖尿病試験（1日1回朝食前投与、28週間：スルホニルウレア剤、α-グルコシダーゼ阻害剤及びビグアナイド剤との併用）は本剤群：141例、NPHヒトインスリン群：134例を対象に行われた。本剤NPHヒトインスリンと比べHbA1c値（JDS値）の変化度において非劣性であることが検証された（p<0.0001）。本剤はNPHヒトインスリンと比べFPG及びFBG値を有意に低下させ、朝食前投与でも翌日の朝食前血糖値を低下させた。本試験では、NPHヒトインスリンと比べ昼食前の低血糖発現が少なく、重症低血糖においても1日を通じて特定の時間に集中して発現することはなかった。また、因果関係が否定できない有害事象において両薬剤間で差はなかった。副作用の発現率は、本剤群7.0%（11/158例）であり、主な副作用は、糖尿病性網膜症が2.5%（4/158例）であった。投与28週間後に両薬剤群で抗体上昇が一部で認められたが、臨床症状・検査値には関連する所見はなかった^9),10)。

      評価項目	ランタス注				NPHヒトインスリン				検定注3)
      	n	投与 開始時	投与 終了時	変化度	n	投与 開始時	投与 終了時	変化度
      HbA1c （JDS値）（%）	141	9.07	7.97	-1.10	134	9.11	8.06	-1.05	p<0.0001
      FPG（mg／dL）	132	204.42	158.14	-46.29	128	200.93	173.02	-27.91	p=0.0052
      注3) HbA1c：t-検定、FPG：Wilcoxon検定

2. 17.1.2 海外第3相臨床試験
   1. (1) 中間型インスリン製剤から本剤への切り替え

      欧州及び米国で実施された成人の試験におけるNPHヒトインスリン1日2回投与からの切り替え用量の減量の割合は、それぞれ14%及び21%であった。なお、NPHヒトインスリン1日1～2回投与を受けていた患者を対象に実施した主要な1型糖尿病試験の有効性と安全性成績を以下に示す。

      	1型糖尿病試験（成人）・欧州		1型糖尿病試験（成人）・米国
      	ランタス注	NPH ヒトインスリン	ランタス注	NPH ヒトインスリン
      GHb変化度（%）	0.21（283）	0.10（274）	-0.16（256）	-0.21（262）
      空腹時血中グルコース変化度（mmol/L）	-1.17（280）	-0.89（274）	-1.12（244）	-0.94（258）
      副作用（%）	12.7（292）	13.3（293）	22.0（264）	18.1（270）
      （　）の数値は評価対象例数

      副作用の発現率は、本剤群22.0%（58/264例）であり、主な副作用は、重篤な低血糖反応8.0%（21/264例）、注射部位反応3.4%（9/264例）であった^11),12)。

   2. (2) 小児1型糖尿病

      6～15歳の1型糖尿病患者349例を対象として行われた臨床試験（NPHヒトインスリン対照、28週間投与）において、本剤はNPHヒトインスリンと比べFBG値を有意に低下させた。安全性については、成人と同様に、NPHヒトインスリンと比べて特に差は認められなかった。副作用の発現率は、本剤群7.5%（13/174例）であり、主な副作用は、注射部位腫瘤及び重篤な低血糖反応がそれぞれ1.7%（3/174例）であった。
      なお、NPHヒトインスリン1日1回投与からは同単位で切り替えられ、1日2回投与からの切り替え用量の減量の割合は29%であった^11),13)。

      	1型糖尿病試験（小児）
      	ランタス注	NPHヒトインスリン
      GHb変化度（%）	0.28（155）	0.27（156）
      空腹時血中グルコース変化度（mmol/L）	-1.29（173）	-0.68（172）
      副作用（%）	7.5（174）	7.4（175）
      （　）の数値は評価対象例数

1. 17.2.1 海外市販後臨床試験（小児1型糖尿病）

   1～5歳^注4)の1型糖尿病患者125例を対象として行われた臨床試験（NPHヒトインスリン対照、24週間投与）において、主要評価項目を低血糖症発現率として検討した結果、本剤はNPHヒトインスリンに対し、低血糖症発現率に関して非劣性は確認できなかった（非劣性限界値：1.15）。平均1日血中グルコース及びHbA1cの変化量は以下のとおりであった。

   	1型糖尿病試験（小児）
   	ランタス注 （n=61）	NPHヒトインスリン （n=64）
   低血糖症発現率（件/人年）	192.75	168.91
   	発現率比［95%CI］：1.18［0.97-1.44］
   平均1日血中グルコース変化量（mmol/L）	-0.2	0.5
   HbA1c変化量（%）	-0.048	0.045

   副作用の発現率は、本剤群1.6%（1/62例）であり、傾眠であった^14),15)。

   注4) 本剤群において、評価対象症例は2歳以上であった。

インスリン　グラルギンは中性のpH領域で低い溶解性を示すように設計されたヒトインスリンアナログである。インスリン　グラルギンの注射剤である本剤は約pH4の無色澄明な溶液であるが、皮下に投与すると直ちに生理的pHにより微細な沈殿物を形成する。皮下に滞留したこの沈殿物からインスリン　グラルギンが緩徐に溶解し、皮下から血中に移行することから、24時間にわたりほぼ一定の濃度で明らかなピークを示さない血中濃度推移を示す。
インスリン及びインスリン　グラルギンを含むその誘導体の主要な活性は、グルコース代謝の調節にある。インスリン及びその誘導体は、末梢におけるグルコースの取り込み、特に骨格筋及び脂肪による取り込みを促進し、また肝におけるグルコース産生を阻害することによって血糖値を降下させる。更に、蛋白分解を阻害し、蛋白合成を促進するとともに、脂肪細胞における脂肪分解を阻害する。