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日本薬局方
インスリン グラルギン（遺伝子組換え）注射液
劇薬
処方箋医薬品注)
インスリン療法が適応となる糖尿病
2型糖尿病においては、急を要する場合以外は、あらかじめ糖尿病治療の基本である食事療法、運動療法を十分行ったうえで適用を考慮すること。
通常、成人では、初期は1日1回4～20単位を皮下注射するが、ときに他のインスリン製剤を併用することがある。注射時刻は毎日一定とする。投与量は、患者の症状及び検査所見に応じて増減する。なお、その他のインスリン製剤の投与量を含めた維持量は、通常1日4～80単位である。ただし、必要により上記用量を超えて使用することがある。
通常初期用量は、前治療のインスリン グラルギン100単位/mL製剤の1日投与量と同単位を目安として投与を開始する。
インスリン需要の変動が激しい。
低血糖の自覚症状が明確でないことがある。
,
低血糖を起こすおそれがある。
治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠した場合、あるいは妊娠が予測される場合には医師に知らせるよう指導すること。妊娠中、周産期等にはインスリンの需要量が変化しやすいため、用量に留意し、定期的に検査を行い投与量を調整すること。通常インスリン需要量は、妊娠初期は減少し、中期及び後期は増加する。
用量に留意し、定期的に検査を行い投与量を調整すること。インスリンの需要量が変化しやすい。
*定期的に検査を行うなどして投与すること。成長及び活動性に応じてインスリンの需要量が変化する。
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。生理機能が低下していることが多く、低血糖が起こりやすい。
血糖降下作用の増強による低血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。
血糖降下作用が増強される。
モノアミン酸化酵素（MAO）阻害剤
インスリン分泌促進、糖新生抑制作用による血糖降下作用を有する。
機序は不明であるが、インスリン感受性を増強するなどの報告がある。
糖に対するβ細胞の感受性の亢進やインスリン利用率の増加等による血糖降下作用を有する。また、末梢で弱いインスリン様作用を有する。
インスリンが結合する抗体の生成を抑制し、その結合部位からインスリンを遊離させる可能性がある。
機序不明
クロラムフェニコール
サルファ剤
膵臓でのインスリン分泌を増加させることにより、低血糖を起こすと考えられている。腎機能低下、空腹状態の遷延、栄養不良、過量投与が危険因子となる。
シベンゾリンコハク酸塩ジソピラミド
ピルメノール塩酸塩水和物
インスリン分泌作用を認めたとの報告がある。
フィブラート系薬剤
インスリン感受性増強等の作用により、本剤の作用を増強する。
レセルピン
低血糖に対する交感神経系の症状（振戦、動悸等）をマスクし、低血糖を遷延させる可能性がある。
血糖降下作用の減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。
カリウム喪失が関与すると考えられている。カリウム欠乏時には、血糖上昇反応に対するβ細胞のインスリン分泌能が低下する可能性がある。
糖新生亢進、筋肉組織・脂肪組織からのアミノ酸や脂肪酸の遊離促進、末梢組織でのインスリン感受性低下等による血糖上昇作用を有する。
副腎皮質刺激作用により糖質コルチコイドの分泌が増加する。糖質コルチコイドは、糖新生亢進、筋肉組織・脂肪組織からのアミノ酸や脂肪酸の遊離促進、末梢組織でのインスリン感受性低下等による血糖上昇作用を有する。
アドレナリン
糖新生亢進、末梢での糖利用抑制、インスリン分泌抑制による血糖上昇作用を有する。
グルカゴン
糖新生亢進、肝グリコーゲン分解促進による血糖上昇作用を有する。
抗インスリン様作用による血糖上昇作用を有する。
末梢組織でインスリンの作用に拮抗する。
経口避妊薬
ニコチン酸
末梢組織でのインスリン感受性を低下させるため耐糖能障害を起こす。
濃グリセリン
代謝されて糖になるため、血糖値が上昇する。
イソニアジド
炭水化物代謝を阻害することによる血糖上昇作用を有する。
ダナゾール
インスリン抵抗性を増強するおそれがある。
フェニトイン
インスリン分泌抑制作用を有する。
ブセレリン酢酸塩
機序不明耐糖能を悪化させることがある。
フェノチアジン誘導体
機序不明であるが、動物実験（ラット）において、インスリン分泌が低下したとの報告がある。
血糖降下作用の増強による低血糖症状、又は減弱による高血糖症状があらわれることがある。併用する場合は血糖値その他患者の状態を十分観察しながら投与すること。
インスリン、グルカゴン及び成長ホルモン等互いに拮抗的に調節作用をもつホルモン間のバランスが変化することがある。
ペンタミジンイセチオン酸塩
膵臓のβ細胞に作用し、初期に低血糖、それに引き続いて高血糖を起こすことがある。
アドレナリンによる低血糖からの回復反応を抑制する。また、低血糖に対する交感神経系の症状（振戦、動悸等）をマスクし、低血糖を遷延させる可能性がある。また、インスリン感受性は薬剤により増強あるいは減弱することが報告されている。
炭酸リチウム
機序不明インスリン分泌が減少したとの報告、逆に低血糖が発現したとの報告がある。
クロニジン
機序不明血糖値が低下したとの報告、逆に血糖値を上昇させたとの報告がある。また、低血糖に対する交感神経系の症状（振戦、動悸等）をマスクし、低血糖を遷延させる可能性がある。
脱力感、倦怠感、高度の空腹感、冷汗、顔面蒼白、動悸、振戦、頭痛、めまい、嘔気、視覚異常、不安、興奮、神経過敏、集中力低下、精神障害、痙攣、意識障害（意識混濁、昏睡）等があらわれることがある。無処置の状態が続くと低血糖昏睡等を起こし、重篤な転帰（中枢神経系の不可逆的障害、死亡等）をとるおそれがある。長期にわたる糖尿病、糖尿病性神経障害、β-遮断剤投与あるいは強化インスリン療法が行われている場合では、低血糖の初期の自覚症状（冷汗、振戦等）が通常と異なる場合や、自覚症状があらわれないまま、低血糖あるいは低血糖性昏睡に陥ることがある。症状が認められた場合には糖質を含む食品を摂取する等、適切な処置を行うこと。α-グルコシダーゼ阻害剤との併用時にはブドウ糖を投与すること。経口摂取が不可能な場合は、ブドウ糖の静脈内投与やグルカゴンの筋肉内投与等、適切な処置を行うこと。低血糖は臨床的に回復した場合にも、再発することがあるので継続的に観察すること。,,,,,,,,
全身性皮膚反応、血管神経性浮腫、気管支痙攣、低血圧等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
1%未満
頻度不明
過敏症
全身性そう痒症
蕁麻疹、発疹、そう痒感
肝臓
脂肪肝
肝機能異常（AST、ALTの上昇等）
精神神経系
不眠症、感覚鈍麻
眼
硝子体出血
糖尿病網膜症の顕在化又は増悪
注射部位
注射部位反応、腫脹、出血
発赤、蕁麻疹、炎症、疼痛、そう痒感、浮腫、硬結、リポジストロフィー（皮下脂肪の萎縮・肥厚等）、皮膚アミロイドーシス
その他
ナトリウム貯留、浮腫
日本人の1型糖尿病患者男女18例に本剤（0.4又は0.6単位/kg注1)）及びランタス注（0.4単位/kg）を単回皮下投与した（3期クロスオーバー、正常血糖クランプ試験）。本剤投与後、血清中インスリン グラルギン濃度及び血糖降下作用の指標であるグルコース注入率（GIR）は、それぞれ上図及び下図のとおりであった2)。,,
1型糖尿病患者男女30例に本剤（0.4又は0.6単位/kg注1)）及びランタス注（0.4単位/kg）を1日1回8日間反復皮下投与（2コホート、2期クロスオーバー、正常血糖クランプ試験）したとき、本剤では3～4日、ランタス注では1～2日で定常状態に到達した。定常状態における本剤投与後の血清中インスリン グラルギン濃度及び血糖降下作用の指標であるグルコース注入率（GIR）は、それぞれ上図及び下図のとおりであり、本剤はランタス注の投与時に比べて投与後24時間の血清中インスリン グラルギン濃度及びGIRがより平坦かつ持続的な推移を示した。1型糖尿病患者男女50例に本剤0.4単位/kg注1)を2つの投与方法（カートリッジ製剤もしくはバイアル製剤）でランダム化クロスオーバー法により1日1回6日間皮下投与した。定常状態における本剤皮下投与後24時間の血清中インスリン グラルギン曝露量（INS-AUC0-24）の変動係数に基づく被験者内変動は17.4%であった3),4),5)（外国人データ）。,,
1型糖尿病試験（夜投与：夕食直前から就寝前、26週間）は本剤群（122例）、ランタス群（121例）を対象に行われた。試験期間中、本剤及びランタス注の投与量は、朝食前空腹時の自己血糖測定値に基づいて調節した。本剤はランタス注と比べ、HbA1cの変化量において非劣性であることが検証された（非劣性限界値：0.4%）。基礎インスリン投与量はランタス群に比べ本剤群で増加した。追加インスリン投与量は本剤群に比べランタス群で増加した。投与期間全体（26週間）での低血糖（血糖値70mg/dL以下又は他者の介助を必要とした低血糖、血糖値54mg/dL未満又は他者の介助を必要とした低血糖）の患者あたりの年間発現件数は、夜間（0:00～5:59）において本剤群で少なかった。本剤投与終了後に体重の増加は認められなかった。有害事象、抗体産生において、群間に注目すべき差は認められなかった。
本剤（n=122）
ランタス注（n=121）
調整平均の群間差［95％信頼区間］
投与開始時
投与終了時
変化量
HbA1c（％）
8.06（0.64）
7.76（0.85）
8.07（0.74）
7.64（0.72）
0.13［-0.029；0.291］
-0.30（0.68）
-0.43（0.66）
FPG（mg/dL）
186.94（72.53）
171.94（73.94）
181.73（84.03）
163.10（71.02）
7.33［-10.415；25.075］
-15.00（93.00）
-18.63（84.09）
基礎インスリン投与量（単位/日）
17.37（8.89）
23.03（10.73）
17.69（8.91）
18.21（9.06）
5.12［3.878；6.372］
5.66（5.58）
0.53（4.22）
追加インスリン投与量（単位/日）
26.05（13.21）
27.99（12.86）
24.05（11.57）
27.75（11.61）
-1.35［-3.208；0.511］
1.95（7.96）
3.69（7.50）
総インスリン投与量（単位/日）
43.21（19.00）
50.73（20.35）
41.74（17.77）
45.96（17.60）
3.42［1.160；5.689］
7.52（9.77）
4.22（8.24）
体重（kg）
63.89（11.64）
63.78（11.56）
60.76（11.22）
61.22（11.50）
-0.55［-1.055；-0.040］
-0.11（2.21）
0.46（1.73）
平均値（標準偏差）、解析方法：ANCOVA
相対リスク［95%信頼区間］
血糖値70mg/dL以下又は他者の介助を必要とした低血糖
低血糖
75.31（96.7%）
94.76（97.5%）
0.80［0.65；0.98］
夜間低血糖
7.46（68.9%）
11.24（81.0%）
0.66［0.48；0.92］
血糖値54mg/dL未満又は他者の介助を必要とした低血糖
18.91（78.7%）
23.28（90.9%）
0.81［0.60；1.11］
2.00（36.9%）
4.07（53.7%）
0.49［0.31；0.76］
患者あたりの年間発現件数（件/人・年）、低血糖を発現した患者の割合（%）、患者あたりの年間発現件数の相対リスク
本試験をさらに26週間延長して、長期安全性を検討した試験では、血糖コントロールが52週まで維持され、本剤投与後に予期しない安全性上の問題は認められなかった。本剤から他の基礎インスリン製剤へ切り替えた患者における後観察期間（4週間）での低血糖の患者あたりの月間発現件数は本剤群で多く、基礎インスリン投与量が減少した。副作用の発現率（52週間）は、本剤群4.1%（5/122例）であり、低血糖性意識消失4.1%（5/122例）、低血糖性痙攣0.8%（1/122例）及び偶発的過量投与0.8%（1/122例）であった6)。
本剤（n=108）
ランタス注（n=107）
血糖値70mg/dL以下又は他者の介助を必要とした低血糖（後観察期間4週間）注2)
8.90（84.3%）
6.28（78.5%）
0.88（35.2%）
0.46（23.4%）
血糖値54mg/dL未満又は他者の介助を必要とした低血糖（後観察期間4週間）注2)
2.88（59.3%）
1.80（54.2%）
0.29（20.4%）
0.23（12.1%）
基礎インスリン投与量（単位/日、切り替え時からの変化量）注3)
切り替え後1週時
-2.88（4.51）n=107
-0.20（2.06）n=107
切り替え後4週時
-3.32（4.76）n=103
-0.20（2.12）n=104
追加インスリン投与量（単位/日、切り替え時からの変化量）注3)
-0.35（3.10）n=106
-0.93（3.48）n=106
0.16（3.33）n=102
-0.60（4.12）n=103
2型糖尿病試験（夜投与：夕食直前から就寝前、26週間）は本剤群（121例）、ランタス群（120例）を対象に行われた。試験期間中、本剤及びランタス注の投与量は、朝食前空腹時の自己血糖測定値に基づいて調節した。本剤はランタス注と比べ、HbA1cの変化量において、非劣性であることが検証された（非劣性限界値：0.4%）。基礎インスリン投与量はランタス群に比べ本剤群で増加した。投与期間全体（26週間）での低血糖（血糖値70mg/dL以下又は他者の介助を必要とした低血糖）の患者あたりの年間発現件数は、本剤群で少なかった。この傾向は夜間低血糖（0:00～5:59に発現した低血糖）において顕著に認められた。本剤投与終了後に体重の増加は認められなかった。有害事象、抗体産生において、群間に注目すべき差は認められなかった。
本剤（n=120）
ランタス注（n=120）
調整平均の群間差［95%信頼区間］
HbA1c（%）
7.99（0.72）
7.56（0.93）
8.06（0.77）
7.52（0.83）
0.10［-0.075；0.272]
-0.43（0.73）
-0.54（0.70）
138.52（38.05）
115.51（33.71）
133.84（34.73）
113.66（31.58）
0.76［-7.267；8.792］
-23.01（38.61）
-20.18（43.30）
16.11（10.72）
24.20（13.76）
15.80（8.86）
20.20（11.05）
3.72［1.819；5.612］
8.09（8.54）
4.40（6.23）
67.42（13.69）
66.80（13.92）
65.95（12.76）
66.29（13.59）
-1.00［-1.528；-0.467］
-0.61（1.93）
0.34（2.26）
10.48（65.0%）
16.52（76.7%）
0.64［0.43；0.96］
2.18（28.3%）
4.98（45.8%）
0.45［0.21；0.96］
0.61（16.7%）
0.64（19.2%）
0.97［0.47；2.00］
0.24（10.0%）
0.35（10.8%）
0.67［0.29；1.54］
患者あたりの年間発現件数（件/人・年）、低血糖を発現した患者の割合（％）、患者あたりの年間発現件数の相対リスク
本試験をさらに26週間延長して、長期安全性を検討した試験では、血糖コントロールが52週まで維持され、本剤投与後に予期しない安全性上の問題は認められなかった。本剤から他の基礎インスリン製剤へ切り替えた患者における後観察期間（4週間）での低血糖の患者あたりの月間発現件数は本剤群で多く、基礎インスリン投与量が減少した。副作用の発現率（52週間）は、本剤群5.0%（6/120例）であり、重篤な低血糖症、不眠症、硝子体出血、全身性そう痒症、注射部位出血及び注射部位腫脹が各0.8%（1/120例）であった7)。
本剤（n=112）
ランタス注（n=114）
血糖値70mg/dL以下又は他者の介助を必要とした低血糖（後観察期間4週間）注4)
2.51（58.0%）
1.48（40.4%）
0.36（16.1%）
0.31（9.6%）
血糖値54mg/dL未満又は他者の介助を必要とした低血糖（後観察期間4週間）注4)
0.30（11.6%）
0.05（3.5%）
0.07（2.7%）
0.01（0.9%）
基礎インスリン投与量（単位/日、切り替え時からの変化量）注5)
-1.38（2.92）n=110
-0.46（2.20）n=114
-1.31（3.33）n=107
-0.49（2.71）n=113
1型糖尿病試験（朝投与：朝食前から昼食前又は夜投与：夕食直前から就寝前、26週間）は本剤群（274例：朝投与136例、夜投与138例）、ランタス群（275例：朝投与137例、夜投与138例）を対象に行われた。このうち日本人は本剤群24例（朝投与11例、夜投与13例）、ランタス群22例（朝投与11例、夜投与11例）であった。試験期間中、本剤及びランタス注の投与量は、朝食前空腹時の自己血糖測定値に基づいて調節した。本剤はランタス注と比べ、HbA1cの変化量において、非劣性であることが検証された（調整平均の群間差［95%信頼区間］：0.04［-0.098；0.185］、非劣性限界値：0.4%）。基礎インスリン投与量はランタス群に比べ本剤群で増加した。投与期間全体（26週間）での低血糖（血糖値70mg/dL以下であった低血糖又は他者の介助を必要とした低血糖）の発現例数は、両群で同程度であった。有害事象において、群間（本剤群全体及びランタス群全体、本剤朝投与群及び夜投与群、本剤朝投与群及びランタス朝投与群、本剤夜投与群及びランタス夜投与群）に注目すべき差は認められなかった。副作用の発現率は、本剤群8.4%（23/274例）であり、主な副作用は、重篤な低血糖症2.6%（7/274例）、体重増加1.1%（3/274例）であった。抗体産生において、本剤群全体及びランタス群全体で注目すべき差は認められなかった8)。
2型糖尿病試験（インスリン未治療例対象、夜投与：夕食直前から就寝前、26週間）は本剤群（439例）、ランタス群（439例）を対象に行われた。このうち日本人は本剤群25例、ランタス群25例であった。試験期間中、本剤及びランタス注の投与量は、朝食前空腹時の自己血糖測定値に基づいて調節した。本剤はランタス注と比べ、HbA1cの変化量において、非劣性であることが検証された（調整平均の群間差［95%信頼区間］：0.04［-0.090；0.174］、非劣性限界値：0.4%）。基礎インスリン投与量はランタス群に比べ本剤群で増加した。投与期間全体（26週間）での低血糖（血糖値70mg/dL以下であった低血糖又は他者の介助を必要とした低血糖）の発現例数は、本剤群で少なかった。この傾向は夜間低血糖（0:00～5:59に発現した低血糖）において顕著に認められた。有害事象、抗体産生において、群間に注目すべき差は認められなかった。副作用の発現率は、本剤群7.6%（33/435例）であり、主な副作用は、食欲亢進、注射部位疼痛が各0.9%（4/435例）、体重増加、頭痛、注射部位内出血及び末梢性浮腫が各0.7%（3/435例）であった9),10)。
*6～17歳の小児1型糖尿病試験（1日1回、26週間）は本剤群（233例）、ランタス群（230例）を対象に行われた。このうち日本人は本剤群9例、ランタス群6例であった。本剤及びランタス注の投与量は、朝食前空腹時の自己血糖測定値に基づいて調節した。26週時のHbA1cの変化量において、本剤はランタス注と比べ、非劣性であることが検証された（非劣性限界値：0.3%）。
本剤（n=233）
ランタス注（n=230）
8.65（0.88）
8.26（1.12）
8.61（0.87）
8.21（1.20）
0.004［-0.172；0.179］
-0.40（0.97）
-0.42（1.00）
202.70（90.31）
193.80（95.63）
204.51（91.28）
194.05（92.04）
-0.254［-18.550；18.042］
-8.65（122.47）
-9.44（119.30）
すべての低血糖を発現した患者の割合は、本剤群とランタス群で同程度であった［本剤群：228/233例（97.9%）、ランタス群：224/228例（98.2%）］。夜間低血糖（0:00～5:59に発現した低血糖）においても同様であった。重症低血糖注6) を発現した患者の割合は、ランタス群に比べて本剤群で少なかった［本剤群：14/233例（6.0%）、ランタス群：20/228例（8.8%）］。また、ケトーシスを伴う高血糖においても本剤群で少なかった。［本剤群：15/233例（6.4%）、ランタス群：27/228例（11.8%）］。
ランタス注（n=228）
血糖値70mg/dL以下の低血糖又は重症低血糖注6)
90.26（97.0%）
90.02（97.8%）
0.99［0.84；1.17］
8.14（70.0%）
7.82（70.2%）
1.03［0.80；1.32］
血糖値54mg/dL未満の低血糖又は重症低血糖注6)
12.93（80.3%）
13.98（83.8%）
0.91［0.72；1.14］
1.08（27.0%）
1.06（25.0%）
0.97［0.65；1.46］
有害事象、抗体産生について、群間に注目すべき差は認められなかった。本試験をさらに26週間延長して、長期安全性を検討した試験では、ランタスと同様の血糖コントロール効果があることが確認され、本剤投与後に予期しない安全性上の問題は認められなかった。副作用の発現率（52週間）は、本剤群で7.7%（18/233例）であり、主な副作用は、注射部位疼痛2.1%（5/233例）及び低血糖性意識消失、低血糖性痙攣、偶発的過量投与が各1.3%（3/233例）であった11) 。
インスリン グラルギンは中性のpH領域で低い溶解性を示すように設計されたヒトインスリンアナログである。インスリン グラルギンの注射剤である本剤は約pH4の無色澄明な溶液であるが、皮下に投与すると直ちに生理的pHにより微細な沈殿物を形成する。皮下に滞留したこの沈殿物からインスリン グラルギンが緩徐に溶解し、皮下から血中に移行する。本剤はインスリン グラルギンの濃度を高くして注射液量を少なくすることで、皮下に形成される無晶性沈殿物の単位量当たりの表面積が小さくなり、投与部位からのインスリン グラルギンの吸収がより緩やかになるため、インスリン グラルギン100単位/mL製剤よりも平坦で持続的な薬物動態及び薬力学プロファイルとなって、24時間にわたり安定した血糖降下作用を示すと考えられる。インスリン及びインスリン グラルギンを含むその誘導体の主要な活性は、グルコース代謝の調節にある。インスリン及びその誘導体は、末梢におけるグルコースの取り込み、特に骨格筋及び脂肪による取り込みを促進し、また肝におけるグルコース産生を阻害することによって血糖値を降下させる。更に、蛋白分解を阻害し、蛋白合成を促進するとともに、脂肪細胞における脂肪分解を阻害する。
インスリン グラルギン（遺伝子組換え）Insulin Glargine（Genetical Recombination）
C267H404N72O78S6A鎖 C97H150N24O34S4B鎖 C170H258N48O44S2
6062.89（2本鎖）A鎖 2324.63B鎖 3742.29
本品は白色の粉末である。本品は水又はエタノール（99.5）にほとんど溶けない。本品は0.01mol/L塩酸試液にやや溶けにくい。本品は吸湿性である。本品は光により徐々に分解する。
約pH6.7
1.5mL×2本
1) Herings R M C, et al.：Lancet. 1995;345(8959):1195-8
2) Shiramoto M, et al.：Diabetes Obes Metab. 2015;17(3):254-60
3) Becker R H, et al.：Diabetes Care. 2015;38(4):637-43
4) 社内資料： 海外第1相臨床試験（2015年7月3日承認、CTD2.7.2.2）
5) Becker R H, et al.：Diabetes Obes Metab. 2015;17(3):261-7
6) 社内資料：1型糖尿病試験成績（国内第3相試験）（2015年7月3日承認、CTD2.7.3.3）
7) 社内資料：2型糖尿病試験成績（国内第3相試験）（2015年7月3日承認、CTD2.7.6.2）
8) 社内資料：1型糖尿病試験成績（国際共同第3相試験）（2015年7月3日承認、CTD2.7.6.2）
9) Bolli G B, et al.：Diabetes Obes Metab. 2015;17(4):386-94
10) 社内資料：2型糖尿病試験成績（国際共同第3相試験）（2015年7月3日承認、CTD2.7.6.2）
11) *社内資料：小児1型糖尿病製造販売後臨床試験（国際共同）
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