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1. 9.1.1 手術、外傷、感染症等の患者

   インスリン需要の変動が激しい。

2. 9.1.2 自律神経障害のある患者

   低血糖の自覚症状が明確でないことがある。

3. 9.1.3 低血糖を起こしやすい以下の患者又は状態
   • 脳下垂体機能不全又は副腎機能不全
   • 下痢、嘔吐等の胃腸障害
   • 飢餓状態、不規則な食事摂取
   • 激しい筋肉運動
   • 過度のアルコール摂取

   ,

1. 9.2.1 重篤な腎障害のある患者

   低血糖を起こすおそれがある。,

1. 9.3.1 重篤な肝障害のある患者

   低血糖を起こすおそれがある。

治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。妊娠した場合、あるいは妊娠が予測される場合には医師に知らせるよう指導すること。妊娠中、周産期等にはインスリンの需要量が変化しやすいため、用量に留意し、定期的に検査を行い投与量を調整すること。通常インスリン需要量は、妊娠初期は減少し、中期及び後期は増加する。

用量に留意し、定期的に検査を行い投与量を調整すること。インスリンの需要量が変化しやすい。

定期的に検査を行うなどして投与すること。成長及び活動性に応じてインスリンの需要量が変化する。,

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。生理機能が低下していることが多く、低血糖が起こりやすい。

1. 11.1.1 低血糖（3.4%）

   脱力感、倦怠感、高度の空腹感、冷汗、顔面蒼白、動悸、振戦、頭痛、めまい、嘔気、視覚異常、不安、興奮、神経過敏、集中力低下、精神障害、痙攣、意識障害（意識混濁、昏睡）等があらわれることがある。無処置の状態が続くと低血糖昏睡等を起こし、重篤な転帰（中枢神経系の不可逆的障害、死亡等）をとるおそれがある。
   長期にわたる糖尿病、糖尿病性神経障害、β-遮断剤投与あるいは強化インスリン療法が行われている場合では、低血糖の初期の自覚症状（冷汗、振戦等）が通常と異なる場合や、自覚症状があらわれないまま、低血糖あるいは低血糖性昏睡に陥ることがある。
   症状が認められた場合には糖質を含む食品を摂取する等、適切な処置を行うこと。α-グルコシダーゼ阻害剤との併用時にはブドウ糖を投与すること。経口摂取が不可能な場合は、ブドウ糖の静脈内投与やグルカゴンの筋肉内投与等、適切な処置を行うこと。
   低血糖は臨床的に回復した場合にも、再発することがあるので継続的に観察すること。,,,,,,,

2. 11.1.2 ショック、アナフィラキシー（頻度不明）

   全身性皮膚反応、血管神経性浮腫、気管支痙攣、低血圧等の異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。

1. 14.1.1 本剤とNPHインスリン製剤を混合する場合は、本剤を最初にシリンジに取り、NPHインスリン製剤と混合後、直ちに皮下注射すること。NPHインスリン製剤以外のインスリン製剤と混合しないこと。

1. 14.2.1 本剤のバイアル中にインスリン製剤を補充したり、他のインスリン製剤を混合しないこと。
2. 14.2.2 ポータブルインスリン用輸液ポンプを用いる場合、本剤を希釈液や他のインスリン製剤と混合しないこと。
3. 14.2.3 バイアルの底や壁に付着物がみられたり、液中に塊や薄片がみられた場合、又は液が変色した場合は使用しないこと。

1. 14.3.1 皮下注射は、腹部、上腕部、大腿部等に行うが、同一部位内で投与する場合は前回の注射箇所より2～3cm離して注射すること。
2. 14.3.2 静脈内に投与しないこと。皮下注射したとき、まれに注射針が血管内に入り、注射後直ちに低血糖を起こすことがあるので注意すること。

1. 15.1.1 インスリン又は経口血糖降下剤の投与中にアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与することにより、低血糖を起こしやすいとの報告がある¹⁾。
2. 15.1.2 ピオグリタゾンと併用した場合、浮腫が多く報告されている。併用する場合には、浮腫及び心不全の徴候を十分観察しながら投与すること。

1. 16.1.1 単回皮下投与後の血清中濃度及び血糖降下作用
   1. (1) 1型糖尿病患者

      日本人の成人1型糖尿病患者男女15例に、本剤、インスリン　リスプロ又は速効型インスリン0.2単位/kg^注1)を腹部に単回皮下投与し、血清中インスリン濃度及び血糖降下作用（正常血糖クランプ法によるグルコース注入率）の経時的推移について検討した。本剤及びインスリン　リスプロは、速効型インスリンに比べて吸収（T_20%-AUC：20%血清中インスリン濃度時間曲線下面積到達時間）及び作用発現（T_20%-AUC：20%グルコース利用量到達時間）が速く、最高血清中インスリン濃度（C_max）及び投与後2時間の区間グルコース利用量（AUC_（0-2h））が大きいこと、並びに、作用持続時間（GIRが2mg/min/kg以上の値を維持した時間）が短いことが示された。

      注1) 本剤の承認用量は、1回2～20単位を皮下注射するが、その他のインスリン製剤を併用する場合の投与量を含めた維持量は、1日4～100単位である。

      

      血清中インスリン濃度	Cmax （μU/mL）注2)	AUC（0-clamp end） （μU・min/mL）注2)	T20%-AUC （min）注3),注5)	Tmax （min）注4),注6)
      アピドラ注	131.7 （19.5%）	17354.2 （8.7%）	41.5 （±7.3）	50
      インスリン リスプロ	159.5 （27.1%）	21325.7 （20.5%）	49.6 （±11.6）	40
      速効型インスリン	110.0 （33.9%）	21402.5 （19.2%）	71.1 （±13.8）	40
      グルコース注入率	AUC（0-2h） （mg/kg）注3)	AUC（0-clamp end） （mg/kg）注3)	T20%-AUC （min）注3),注5)	Tmax （min）注4)	Duration of action （min）注4)
      アピドラ注	428.7 （±153.2）	1399.5 （±357.6）	93.0 （±16.8）	110	304
      インスリン リスプロ	417.3 （±201.0）	1470.8 （±390.9）	101.0 （±17.5）	177	286
      速効型インスリン	344.8 （±155.9）	1717.4 （±487.0）	124.3 （±21.0）	198	393
      注2) 幾何平均（CV%） 注3) 算術平均（±SD） 注4) 中央値 注5) AUC（0-clamp end）に対して20%相当のAUCに到達するまでの時間（被験者毎に分単位で算出） 注6) 投与後10、20、30、40、50、60、70、80、90、120、150、180、240、300、360、480分時点の測定値に基づく

      本剤1モルと速効型インスリン1モルの血糖降下作用は同等であり、同一用量単位は等価であることが示されている^2),3) 。,

1. 16.2.1 投与部位による比較

   健康成人男性16例に、本剤0.1単位/kg^注7)を腹部、上腕部又は大腿部に単回皮下投与、並びに本剤0.1単位/kg^注7)を静脈内投与した。本剤の皮下投与時の絶対的バイオアベイラビリティは、それぞれ腹部73%、上腕部71%及び大腿部68%であり、正常血糖クランプに要した総グルコース利用量は皮下投与部位によらず同様であることが示された⁴⁾（外国人データ）。

   注7) 本剤の承認用量は、1回2～20単位を皮下注射するが、その他のインスリン製剤を併用する場合の投与量を含めた維持量は、1日4～100単位である。

2. 16.2.2 食事と投与のタイミング

   成人1型糖尿病患者男女21例に、本剤0.15単位/kg^注8)を標準食の食直前（食事開始前2分以内）又は食直後（食事開始15分後）に、速効型インスリン0.15単位/kgを食前（食事開始30分前）に、それぞれ腹部に単回皮下投与したところ、食後血糖値がピークに到達するまでの時間は、本剤の食直前投与で48分、食直後投与で45分、速効型インスリンの食前投与で115分であった⁵⁾（外国人データ）。

   注8) 本剤の承認用量は、1回2～20単位を皮下注射するが、その他のインスリン製剤を併用する場合の投与量を含めた維持量は、1日4～100単位である。

   

1. 16.6.1 腎機能障害を有する非糖尿病被験者

   腎機能の程度が異なる非糖尿病成人被験者男女24例に、本剤又は速効型インスリン0.15単位/kg^注9)を、それぞれ標準食の食直前（食事開始前2分以内）及び食前（食事開始15分前）に腹部に単回皮下投与し、血清中インスリン濃度及び食後血糖値の経時的推移について検討した。本剤の血清中インスリン濃度推移及び本剤投与下の食後血糖値の経時的推移は、腎機能の程度によらず同様であることが示された⁶⁾（外国人データ）。,

   注9) 本剤の承認用量は、1回2～20単位を皮下注射するが、その他のインスリン製剤を併用する場合の投与量を含めた維持量は、1日4～100単位である。

   血清中インスリン濃度		Cmax （μU/mL）注10)	AUC（0-5h） （μU・min/mL）注10)	Tmax （min）注12)
   アピドラ注	腎機能正常注14)	107.8 （29.8%）	13120.1 （29.1%）	55.9
   	中等度腎機能障害注15)	131.1 （29.2%）	18412.2 （19.4%）	57.5
   	重度腎機能障害注16)	107.8 （15.1%）	16911.9 （15.6%）	67.8
   速効型インスリン	腎機能正常注14)	112.1 （46.7%）	16081.0 （43.9%）	71.8
   	中等度腎機能障害注15)	103.1 （42.3%）	17514.3 （30.0%）	80.3
   	重度腎機能障害注16)	116.3 （33.7%）	19437.4 （28.9%）	76.5
   食後血糖値		GLUmax （mg/dL）注11),注13)	AUC（0-2h） （mg・h/dL）注11),注13)	AUC（0-5h） （mg・h/dL）注11),注13)	Tmax （min）注12)
   アピドラ注	腎機能正常注14)	114.0±14.2	173.5±32.9	320.8±130.3	45.0
   	中等度腎機能障害注15)	128.0±20.2	197.1±27.8	424.3±51.7	37.5
   	重度腎機能障害注16)	131.3±23.6	194.8±30.4	409.5±105.1	45.0
   速効型インスリン	腎機能正常注14)	115.0±24.0	180.8±39.5	352.8±115.7	60.0
   	中等度腎機能障害注15)	135.0±30.6	205.0±21.3	439.6±82.8	90.0
   	重度腎機能障害注16)	139.3±38.2	212.3±49.9	410.8±126.4	82.5
   注10) 幾何平均（CV%） 注11) 算術平均（±SD） 注12) 中央値 注13) 血糖値の換算；mg/dL=mmol/L×18 注14) クレアチニンクリアランス>80mL/min 注15) クレアチニンクリアランス30〜50mL/min 注16) クレアチニンクリアランス<30mL/min

2. 16.6.2 小児1型糖尿病患者

   小児1型糖尿病患者男女20例（7～11歳の児童10例、12～16歳の青少年10例）に、本剤又は速効型インスリン0.15単位/kg^注17) を、標準食の食直前（食事開始前2分以内）に、腹部に単回皮下投与し、血清中インスリン濃度及び食後血糖値の経時的推移について検討した。本剤は、速効型インスリンに比べて最高血清中インスリン濃度到達時間（T_max）が短く、最高血清中インスリン濃度（C_max）が高いこと、本剤投与下の食後血糖値は、速効型インスリン投与下に比べて全般的に低く推移することが示された⁷⁾（外国人データ）。

   注17) 本剤の承認用量は、1回2～20単位を皮下注射するが、その他のインスリン製剤を併用する場合の投与量を含めた維持量は、1日4～100単位である。

   血清中インスリン濃度	Cmax （μU/mL）注18)	AUC（0-6h） （μU・min/mL）注18)	Tmax （min）注20)
   アピドラ注	57.8（32.2%）	8361.2（28.2%）	54
   速効型インスリン	32.7（49.9%）	7051.8（38.7%）	66
   食後血糖値	GLUmax （mg/dL）注19),注21)	AUC（0-2h） （mg・h/dL）注19),注22)	AUC（0-6h） （mg・h/dL）注19),注22)	Tmax （min）注20),注21)
   アピドラ注	298.1±82.6	178.7±102.7	640.9±421.3	120.0
   速効型インスリン	351.8±69.8	262.9±88.4	800.9±316.3	120.0
   注18) 幾何平均（CV%） 注19) 算術平均（±SD） 注20) 中央値 注21) 投与後4時間までのデータ 注22) ベースラインによる補正値

1. 17.1.1 国内第3相1型糖尿病試験成績

   1型糖尿病試験（1日4回頻回注射法、毎食直前投与、インスリン　リスプロ比較、28週間：インスリン　グラルギンとの併用）は本剤群（132例）、インスリン　リスプロ群（135例）を対象に行われた。その結果、インスリン　リスプロと比べHbA1c値（JDS値）の変化量において本剤の非劣性が検証された。
   有害事象、重篤な低血糖及び抗体産生において群間に注目すべき差は認められなかった。

   評価項目	アピドラ注		インスリン リスプロ		調整平均の群間差 （信頼区間）注23)
   	投与開始時	投与終了時	投与開始時	投与終了時
   HbA1c （JDS値）（%）	7.44±0.932 ［132］	7.54±0.974 ［132］	7.50±0.960 ［134］	7.54±0.978 ［134］	0.06 （-0.09；0.21）
   追加インスリン投与量（単位）	29.59±12.980 ［131］	29.92±12.934 ［131］	31.70±13.589 ［135］	31.89±13.538 ［135］	0.00 （-1.10；1.11）
   基礎インスリン投与量（単位）	15.69±6.392 ［131］	15.18±6.176 ［131］	16.26±8.011 ［135］	16.50±8.175 ［135］	-0.79 （-1.42；-0.17）
   （平均値±標準偏差） ［　］の数字は、解析対象例数 注23) 開始時から終了時における変化量の調整平均の群間差（アピドラ注－インスリン　リスプロ）、95%信頼区間

   副作用の発現率は、本剤群9.1%（12/132例）であり、主な副作用は、重篤な低血糖症3.8%（5/132例）、低血糖昏睡1.5%（2/132例）であった⁸⁾ 。

2. 17.1.2 国際共同第3相2型糖尿病臨床成績

   日本人及び外国人（韓国人）における2型糖尿病試験（1日3回頻回注射、毎食直前投与、経口血糖降下剤療法比較、16週間：本剤単独又は経口血糖降下剤との併用）は本剤+経口血糖降下剤併用療法群（130例）、本剤単独療法群（127例）、経口血糖降下剤療法群（130例）を対象に行われた。その結果、経口血糖降下剤療法と比べHbA1c値（JDS値）の変化量において本剤の優越性が検証された（p<0.0001）。本剤は経口血糖降下剤療法と比べ食後2時間血糖値を有意に低下させた。また、有害事象及び重篤な低血糖において群間に注目すべき差は認められず、抗体産生においては特記すべき変動は認められなかった。

   評価項目	アピドラ注 経口血糖降下剤併用		アピドラ注 単独		経口血糖降下剤		調整平均の群間差（信頼区間）注25)
   	投与 開始時	投与 終了時	投与 開始時	投与 終了時	投与 開始時	投与 終了時
   HbA1c（JDS値）（%）	8.99 ±0.805 ［128］	6.93 ±0.888注24) ［128］	9.02 ±0.938 ［124］	7.76 ±1.151注24) ［124］	9.04 ±0.848 ［128］	8.42 ±1.268 ［128］	-1.46（-1.69；-1.22） -0.64（-0.88；-0.41）
   食後2時間血糖値（mg/dL）	308.8 ±60.63 ［122］	204.2 ±66.75注24) ［122］	324.7 ±62.60 ［122］	214.2 ±81.81注24) ［122］	306.2 ±68.49 ［127］	285.7 ±73.49 ［127］	-82.3（-100.1；-64.5） -77.5（-95.4；-59.6）
   追加インスリン投与量（単位）	13.32 ±2.299 ［127］	22.54 ±12.475 ［127］	14.15 ±3.036 ［123］	38.03 ±16.655 ［123］	－	－	－
   （平均値±標準偏差） ［　］の数字は、解析対象例数 注24) 開始時からの変化量での経口血糖降下剤療法群との比較：p<0.0001、共分散分析 注25) HbA1cは開始時から終了時における変化量の調整平均、食後2時間血糖値は終了時値の調整平均、95%信頼区間、上段：アピドラ注　経口血糖降下剤　併用－経口血糖降下剤、下段：アピドラ注　単独－経口血糖降下剤

   副作用の発現率は、併用療法群6.2%（8/130例）及び本剤単独療法群7.9%（10/127例）であり、主な副作用は、糖尿病性網膜症が併用療法群2.3%（3/130例）、本剤単独療法群3.9%（5/127例）であった⁹⁾。

3. 17.1.3 海外第3相試験
   1. (1) 食直後投与による成績

      1型糖尿病試験（1日4回頻回注射法、食直前（0～15分前）又は食直後（食事終了直後又は食事開始後20分のいずれか早い時点）、速効型インスリン食前（30～45分前）比較、12週間：インスリン　グラルギンとの併用）は本剤食直前群（286例）、本剤食直後群（296例）、速効型インスリン群（278例）を対象に行われた。その結果、本剤食直前投与及び速効型インスリン食前投与と比べGHb値の変化量において本剤食直後投与の非劣性が検証された。また、有害事象及び重篤な低血糖において群間に注目すべき差は認められなかった。

      評価項目	アピドラ注（食直前）		アピドラ注（食直後）		速効型インスリン		調整平均の群間差（信頼区間）注26)
      	投与 開始時	投与 終了時	投与 開始時	投与 終了時	投与 開始時	投与 終了時
      GHb（%）	7.72 ±0.923 ［268］	7.45 ±0.930 ［268］	7.70 ±0.905 ［276］	7.58 ±0.992 ［276］	7.65 ±0.921 ［257］	7.53 ±1.025 ［257］	0.02（-0.11；0.16） -0.13（-0.26；0.01） 0.15（0.02；0.29）
      追加インスリン投与量（単位）	29.21 ±16.041 ［281］	28.40 ±16.927 ［281］	28.31 ±15.548 ［283］	28.06 ±15.909 ［283］	27.34 ±16.742 ［269］	29.27 ±18.749 ［269］	-2.22（-3.87；-0.58） -2.63（-4.28；-0.99） 0.41（-1.21；2.03）
      基礎インスリン投与量（単位）	28.60 ±13.552 ［280］	29.45 ±14.967 ［280］	28.59 ±13.073 ［285］	28.77 ±14.370 ［285］	27.99 ±13.880 ［270］	28.49 ±14.452 ［270］	-0.43（-1.50；0.64） 0.30（-0.78；1.37） -0.73（-1.78；0.33）
      （平均値±標準偏差） ［　］の数字は、解析対象例数 注26) 開始時から終了時における変化量の調整平均の群間差、98.33%信頼区間、上段：アピドラ注（食直後）－速効型インスリン、中段：アピドラ注（食直前）－速効型インスリン、下段：アピドラ注（食直後）－アピドラ注（食直前）

      副作用の発現率は、本剤食直前群13.3%（38/286例）、本剤食直後群11.8%（35/296例）であり、主な副作用は、低血糖症が本剤食直前群5.9%（17/286例）及び本剤食直後群5.7%（17/296例）、低血糖昏睡が本剤食直前群2.8%（8/286例）及び本剤食直後群3.4%（10/296例）であった¹⁰⁾。

   2. (2) 小児における臨床試験成績

      小児（4～17歳）の1型糖尿病試験（1日4回頻回注射法、毎食直前投与、インスリン　リスプロ比較、26週間：インスリン　グラルギン又はNPHインスリンとの併用）は本剤群（277例）、インスリン　リスプロ群（295例）を対象に行われた。その結果、インスリン　リスプロと比べGHb値の変化量において本剤の非劣性が検証された。有害事象、重篤な低血糖及び抗体産生において群間に注目すべき差は認められなかった。

      評価項目	アピドラ注		インスリン リスプロ		調整平均の群間差 （信頼区間）注27)
      	投与開始時	投与終了時	投与開始時	投与終了時
      GHb（%）	8.20±1.046 ［271］	8.31±1.374 ［271］	8.17±1.023 ［291］	8.37±1.322 ［291］	-0.06 （-0.24；0.12）
      追加インスリン投与量（単位）	24.3±14.64 ［274］	25.5±14.93 ［274］	24.3±14.72 ［294］	27.0±16.29 ［294］	-1.35 （-2.67；-0.02）
      基礎インスリン投与量（単位）	27.2±13.96 ［275］	28.4±14.40 ［275］	26.6±14.14 ［294］	28.9±14.82 ［294］	-1.13 （-1.96；-0.29）
      （平均値±標準偏差） ［　］の数字は、解析対象例数 注27) 開始時から終了時における変化量の調整平均の群間差（アピドラ注－インスリン　リスプロ）、95%信頼区間

      副作用の発現率は、本剤群9.0%（25/277例）であり、主な副作用は、低血糖性痙攣6.1%（17/277例）及び重篤な低血糖症2.2%（6/277例）であった¹¹⁾ 。

   3. (3) ポータブルインスリン用輸液ポンプ投与による成績

      1型糖尿病試験（持続皮下注入法、インスリン　アスパルト比較、12週間）はポータブルインスリン用輸液ポンプを用いて本剤群（29例）、インスリン　アスパルト群（30例）を対象に行われた。血糖コントロールパラメータ、有害事象及び重篤な低血糖において、群間に注目すべき差は認められなかった。また、1ヵ月間におけるカテーテル閉塞の頻度及びカテーテル交換の頻度は両群でほぼ同程度であった。副作用の発現率は、本剤群6.9%（2/29例）であり、主な副作用は、重篤な低血糖症及び低血糖昏睡が各3.4%（1/29例）であった¹²⁾。

インスリン　グルリジンは、ヒトインスリンのB鎖3番目のアスパラギン残基をリシンに、また、B鎖29番目のリシン残基をグルタミン酸に置換したヒトインスリン誘導体である。これらのアミノ酸の置換により、インスリン　グルリジンは、単量体としてより安定的に存在し、かつ、単量体から二量体へ、更に二量体から六量体への会合形成も抑制されている。また、インスリン　グルリジンは製剤中において単量体として存在する割合が大きいため、皮下投与後、これらの単量体がそのまま速やかに血流に到達し、超速効型のプロファイルを示す。
インスリン及びインスリン　グルリジンを含むその誘導体の主要な活性は、グルコース代謝の調節にある。インスリン及びその誘導体は、末梢におけるグルコースの取り込み、特に骨格筋及び脂肪による取り込みを促進し、また肝におけるグルコース産生を阻害することによって血糖値を降下させる。更に、蛋白分解を阻害し、蛋白合成を促進するとともに、脂肪細胞における脂肪分解を阻害する。

イヌを用いた正常血糖クランプ試験において、本剤を皮下投与したとき、同用量のヒトインスリンの投与よりも速やかに血糖降下作用を発現した¹³⁾。