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1. 9.1.1 手術、外傷、感染症等の患者

   インスリン需要の変動が激しい。

2. 9.1.2 低血糖を起こしやすい以下の患者又は状態

• 脳下垂体機能不全又は副腎機能不全
• 下痢、嘔吐等の胃腸障害
• 飢餓状態、不規則な食事摂取
• 激しい筋肉運動
• 過度のアルコール摂取

  ,

1. 9.1.3 自律神経障害の患者

   胃内容排出の遅延がある場合、食前投与により低血糖を引き起こすおそれがある。また、アドレナリンの欠乏により低血糖の自覚症状が明確でないことがある。

1. 9.2.1 重篤な腎機能障害患者

   低血糖を起こしやすい。

1. 9.3.1 重篤な肝機能障害患者

   低血糖を起こしやすい。

妊娠した場合、あるいは妊娠が予測される場合には医師に知らせるように指導すること。妊娠中、周産期等にはインスリンの需要量が変化しやすいため、用量に留意し、定期的に検査を行い投与量を調整すること。通常インスリン需要量は、妊娠初期は減少し、中期及び後期は増加する。

用量に留意し、定期的に検査を行い投与量を調整すること。インスリンの需要量が変化しやすい。本剤のヒト母乳移行は不明であるが、ヒトインスリンは、ヒト母乳に移行する。

定期的に検査を行うこと。成長及び活動性に応じてインスリンの需要量が変化する。,

患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。生理機能が低下していることが多く、低血糖が起こりやすい。

1. 11.1.1 低血糖（頻度不明）

   脱力感、倦怠感、高度の空腹感、冷汗、顔面蒼白、動悸、振戦、頭痛、めまい、嘔気、視覚異常、不安、興奮、神経過敏、集中力低下、精神障害、痙攣、意識障害（意識混濁、昏睡）等があらわれることがある。無処置の状態が続くと低血糖昏睡等を起こし、重篤な転帰（中枢神経系の不可逆的障害、死亡等）をとるおそれがある。

   長期にわたる糖尿病、糖尿病性神経障害、β遮断剤投与あるいは強化インスリン療法が行われている場合では、低血糖の初期の自覚症状（冷汗、振戦等）が通常と異なる場合や、自覚症状があらわれないまま、低血糖あるいは低血糖昏睡に陥ることがある。

   低血糖症状が認められた場合には糖質を含む食品を摂取するなど、適切な処置を行うこと。α-グルコシダーゼ阻害薬との併用時にはブドウ糖を投与すること。経口摂取が不可能な場合は、ブドウ糖の静脈内投与やグルカゴンの筋肉内投与等、適切な処置を行うこと。

   低血糖は臨床的に回復した場合にも、再発することがあるので継続的に観察すること。,,,,,,,,

2. 11.1.2 アナフィラキシーショック、血管神経性浮腫（頻度不明）

   アナフィラキシーショック（呼吸困難、血圧低下、頻脈、発汗、全身の発疹等）、血管神経性浮腫等の症状が認められた場合は投与を中止すること。

1. 14.1.1 本剤はヒューマリンN注と混注できる。混合に際しては各製剤の1mL当たりのインスリン含有単位に注意し、混合後、直ちに皮下注射する。なお、異なるインスリン製剤の混合に際しては、各製剤に付された注意を守ること。

1. 14.2.1 皮下注射は、腹部、大腿部、上腕部、臀部等に行う。投与部位により吸収速度が異なり、その結果作用発現時間が異なるので部位を決め、その中で注射箇所を毎回変えること。前回の注射箇所より2～3cm離して注射すること。
2. 14.2.2 静脈内に投与しないこと。皮下注射したとき、まれに注射針が血管内に入り、注射後直ちに低血糖が起こることがあるので注意すること。

1. 15.1.1 インスリン又は経口血糖降下剤の投与中にアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与することにより、低血糖が起こりやすいとの報告がある¹⁾ 。
2. 15.1.2 ピオグリタゾンと併用した場合、浮腫が多く報告されている。併用する場合には、浮腫及び心不全の徴候を十分観察しながら投与すること。

• 〈本剤〉
  1. 16.1.1 国内第1相試験

     日本人健康成人男性36例に、本剤及び標準製剤（国内で承認されたヒューマログ注）をクロスオーバー法にて0.3単位/kgを単回皮下投与し、血漿中インスリン　リスプロ濃度及び血糖降下作用（正常血糖クランプ法によるグルコース注入率）を検討した。

     1. (1) 血漿中インスリン　リスプロ濃度

        薬物動態パラメータ（AUC_last、C_max）について、製剤間の幾何平均比の90%信頼区間は0.80～1.25の範囲内であり、両製剤の同等性が確認された²⁾ 。

        

        本剤又は標準製剤0.3単位/kgを単回皮下投与したときの薬物動態パラメータ

        	Cmax （pg/mL）	tmax注2) （hr）	AUClast （pg.hr/mL）	AUC （pg.hr/mL）	t1/2z （hr）
        本剤	5490 （29）	1.00 （0.50-2.00）	12200 （12）	12300 （12）	0.772 （24）
        標準製剤	5560 （33）	1.00 （0.75-1.75）	12200 （15）	12400 （14）	0.746 （30）
        幾何平均値（CV%）、n=36 注2) 中央値（範囲）

     2. (2) 血糖降下作用

        最大グルコース注入率及びグルコース注入率のAUC_0-10hrについて、製剤間の幾何平均比の95%信頼区間は0.80～1.25の範囲内であり、両製剤の同等性が確認された²⁾ 。

        

• 〈ヒューマログ注カート、ヒューマログ注ミリオペン〉
  1. 16.1.2 単回皮下投与後の血清中インスリン濃度

     健康成人12例にヒューマログ注及びヒューマリンR注を0.05単位/kg又は0.025単位/kg単回皮下投与したとき、ヒューマログ注はヒューマリンR注に比べ有意な差をもってC_maxはより高く、T_max、T_1/2はより速かった。AUC_0-∞は両製剤間で差を認めなかった³⁾ 。

     記号	薬剤	投与量 （単位 /kg）	n	Cmax （ng/mL）	Tmax （min）	T1/2 （min）	AUC0-∞ （ng・min/mL）
     	ヒューマログ注	0.05	12	1.78	40.83	43.67	146.61
     	ヒューマリンR注	0.05	12	0.80	78.33	108.43	157.32
     	ヒューマログ注	0.025	12	0.87	36.67	52.55	89.38
     	ヒューマリンR注	0.025	12	0.48	85.42	96.88	82.91
     （平均値）

     

     なお、外国で健康成人男子18例にヒューマログ注及びヒューマリンR注を0.1単位/kg及び0.2単位/kgを単回静脈内投与^注3) した結果、ヒューマログ注の血清中インスリン濃度の推移はヒューマリンR注とほぼ同様であった（外国人データ）。

     注3) 本剤の承認された用法及び用量は皮下及び持続皮下注入ポンプによる投与である。

• 〈ヒューマログ注カート、ヒューマログ注ミリオペン〉
  1. 16.2.1 投与部位による吸収速度

     外国で健康成人12例にヒューマログ注及びヒューマリンR注を腹部、大腿部、上腕部に0.2単位/kg単回皮下投与を行ったところ、腹部、大腿部、上腕部の順に吸収が速く、ヒューマログ注は、投与部位による吸収速度についてヒューマリンR注と同様の傾向を認めた⁴⁾ （外国人データ）。

• 〈ヒューマログ注カート、ヒューマログ注ミリオペン〉
  1. 16.8.1 単回皮下投与後の血糖値

     健康成人12例にヒューマログ注及びヒューマリンR注を0.05単位/kg又は0.025単位/kg単回皮下投与したとき、ヒューマログ注の血糖降下作用は、ヒューマリンR注に比し、より速やかで作用は強くその消失も速やかであった。△血糖値のAUC_0-360は両製剤間で差を認めなかった³⁾ 。

     記号	薬剤	投与量 （単位 /kg）	n	Cmin （mg/dL）	Cmax （mg/dL）	Tmax （min）	AUC0-360 （mg・min/dL）
     	ヒューマログ注	0.05	12	44.83	44.83	61.67	4168.96
     	ヒューマリンR注	0.05	12	62.58	28.25	136.25	4998.96
     	ヒューマログ注	0.025	12	63.08	27.17	63.75	2912.08
     	ヒューマリンR注	0.025	12	73.50	17.79	110.83	3152.92
     Cminは血糖値の実測値、その他は△血糖値（投与前値－投与後値）のデータを用いた。（平均値）

     

  2. 16.8.2 食事後の血糖値

     外国で1型糖尿病患者において、ヒューマログ注は、ヒューマリンR注に比べて食事後の血糖値を速やかに低下させた⁵⁾ （外国人データ）。

• 〈本剤〉
  1. 17.1.1 国際共同第3相試験

     成人1型糖尿病患者を対象としたインスリン グラルギン1日1回投与併用時における本剤と標準製剤（米国及び欧州で承認されたヒューマログ注）を比較する、ランダム化、非盲検、並行群間比較試験［本剤群253例（日本人31例）、標準製剤群254例（日本人30例）］を実施した。
     主要評価項目であるベースラインから投与後26週時までのHbA1cの変化量（調整平均）における群間差（本剤群－標準製剤群）は、0.06%（95%信頼区間：-0.084, 0.197%）であり、本剤は標準製剤に対して非劣性であることが示された（非劣性限界値：0.3%）。
     さらに、52週時におけるHbA1cのベースラインからの変化量（調整平均）の群間差（本剤群－標準製剤群）は0.07%（95%信頼区間：-0.084, 0.232%）であり、26週時と同様の結果が得られた。
     また、本剤群と標準製剤群間で抗体産生反応は類似しており、有効性、安全性及びインスリン投与量に対する抗体産生の影響は示唆されなかった。低血糖の発現割合は、本剤群と標準製剤群で同程度であった。本剤では、安全性評価対象症例252例中14例（5.6%）に副作用が報告された。主なものは、低血糖性意識消失4例（1.6%）、重篤な低血糖3例（1.2%）、偶発的過量投与3例（1.2%）であった⁶⁾ 。また、標準製剤群では、安全性評価対象症例254例中10例（3.9%）に副作用が報告された。主なものは、低血糖性意識消失3例（1.2%）、重篤な低血糖2例（0.8%）、偶発的過量投与4例（1.6%）であった⁶⁾ 。

     

• 〈ヒューマログ注カート、ヒューマログ注ミリオペン〉
  1. 17.1.2 国内第3相臨床試験

     糖尿病患者を対象として行われた臨床試験におけるヒューマログ注とヒューマリンR注の成績概要は以下のとおりである⁷⁾ 。症例数はヒューマログ注213例、ヒューマリンR注213例の総計426例である。投与量は血糖コントロールに要する量とした。
     ヒューマログ注は食直前、ヒューマリンR注は食事30分前に投与した。1型及び2型糖尿病患者においてヒューマログ注がヒューマリンR注に比べ12及び24週時にて食後2時間血糖値を有意に低下させた。HbA1c（JDS）値については、ヒューマリンR注に比べ12及び24週時にて非劣性が検証された。また、開始時点から24週時までの間でヒューマログ注で下降傾向が認められ、上昇傾向であったヒューマリンR注と有意な差を認めた（投与期間に対する一次対比：P=0.0162）。投与量については、ヒューマログ注及びヒューマリンR注ともに開始時からの明らかな変化はなく、薬剤間差は認められなかった。

     評価方法	開始時		12週時		24週時
     	ヒューマログ注	ヒューマリンR注	ヒューマログ注	ヒューマリンR注	ヒューマログ注	ヒューマリンR注
     食後2時間 血糖値（mg/dL）	162.6 （196例）	160.1 （195例）	141.1注4) （195例）	166.7 （200例）	141.1注5) （197例）	162.9 （202例）
     HbA1c（JDS） 値（%）	7.53 （207例）	7.51 （206例）	7.61 （203例）	7.54 （204例）	7.52 （203例）	7.57 （204例）
     注4) 開始時からの変化量での薬剤間比較（P<0.01） 注5) 開始時からの変化量での薬剤間比較（P<0.05）

     インスリン治療が患者のQOLに与える影響を調査したところ、食直前に投与可能なヒューマログ注がヒューマリンR注に比べ有意に患者のQOLを改善した。また糖尿病治療に対する満足度についても、ヒューマログ注において、ヒューマリンR注に比べ有意に改善した⁸⁾ 。

     安全性評価対象例213例中55例（25.8%）に副作用が報告され、主なものは低血糖性反応（46例：21.6%）、低血糖（6例：2.8%）であった。臨床検査値の異常変動が報告されたのは評価対象例213例中22例（10.3%）で、主なものはAST上昇（208例中6例：2.9%）、ALT上昇（208例中6例：2.9%）、γ-GTP上昇（208例中4例：1.9%）、ALP上昇（207例中3例：1.4%）、中性脂肪上昇（208例中3例：1.4%）であった。
     24週の比較試験終了後、ヒューマログ注群の被験者に更に24週（計48週）にわたってヒューマログ注投与を継続し長期安全性を検討した。安全性評価対象例181例中56例（30.9%）に副作用が報告され、主なものは低血糖性反応（48例：26.5%）、低血糖（8例：4.4%）であった。臨床検査値の異常変動が報告されたのは評価対象例181例中28例（15.5%）で、主なものはAST上昇（180例中7例：3.9%）、ALP上昇（178例中6例：3.4%）、ALT上昇（180例中6例：3.3%）、好酸球上昇（165例中3例：1.8%）、白血球数上昇（173例中3例：1.7%）、LDH上昇（178例中3例：1.7%）、中性脂肪上昇（180例中3例：1.7%）であった。
     試験期間を通じてインスリン抗体、インスリン　リスプロ抗体、インスリン－インスリン　リスプロ交差抗体の上昇は認められなかった⁹⁾ 。

  2. 17.1.3 国内第3相臨床試験（小児）

     3～16歳の1型糖尿病患者43例に、ヒューマログ注を食直前投与した24週間の臨床試験において、食後血糖コントロールの有意な改善が認められ、安全性は成人と変わらなかった¹⁰⁾ 。
     安全性評価対象例43例中7例（16.3%）に副作用が報告され、主なものは低血糖性反応（5例：11.6%）、高血糖（2例：4.7%）であった。臨床検査値の異常変動が報告されたのは評価対象例43例中2例（4.7%）で、リンパ球上昇（36例中1例：2.8%）、中性脂肪上昇（42例中1例：2.4%）であった。

  3. 17.1.4 外国第3相臨床試験（小児）

     外国で3～11歳の1型糖尿病患者60例を対象に行った臨床試験（インスリンR製剤対照、9ヵ月のクロスオーバー試験）及び9～19歳の糖尿病患者463例を対象に行った臨床試験（インスリンR製剤対照、8ヵ月のクロスオーバー試験）では、ヒューマログ注の食直前投与により、インスリンR製剤食前投与と比較して良好な血糖コントロールが得られ、安全性において差は認められなかった。

  4. 17.1.5 持続皮下注入ポンプ投与による外国第3相臨床試験

     外国でヒューマログ注を持続皮下注入ポンプにて投与した場合、従来のヒューマリンR注と比較してHbA1c^注6) 値（平均値：ヒューマログ注；7.66%、ヒューマリンR注；8.00%（P=0.0041））及び朝食後1時間血糖値（平均値：ヒューマログ注；152mg/dL、ヒューマリンR注；177mg/dL（P=0.0498））の有意な低下が認められ、血糖コントロールが改善することが示された。安全性において差は認められなかった。

     注6) 本試験で測定されたHbA1c値は、NGSP値として標準化される前に測定された値である。

  5. 17.1.6 外国臨床試験併合解析

     外国でヒューマログ注使用時において、低血糖全般、夜間低血糖及び重症低血糖の発現頻度が、ヒューマリンR注使用時と比較して有意に低下することが認められた^11),12),13) 。

インスリン　リスプロは製剤中では六量体として存在するが、皮下注射後速やかに単量体へと解離するため、皮下から血中への移行が速い¹⁴⁾ 。その血中移行後、生体内における本剤を含むあらゆるインスリン製剤の主薬理作用は、グルコース代謝調節である。また、インスリン製剤は生体内組織での蛋白同化作用と抗異化作用を示す。筋肉と脳以外の臓器において、インスリン製剤は速やかなグルコース/アミノ酸細胞内輸送を引き起こし、同化作用を促進し、蛋白異化作用を阻害する。肝臓において、インスリン製剤はグルコース取り込みとグリコーゲン貯蔵を促進し、糖新生を阻害し、過剰なグルコースの脂肪への変換を促進する。

• 〈本剤〉

  日本人健康被験者及び外国人1型糖尿病患者を対象とした正常血糖クランプ試験にて、インスリン　リスプロ（遺伝子組換え）［インスリン　リスプロ後続1］とインスリン　リスプロ（遺伝子組換え）の薬物動態及び薬力学における同等性が示されたことにより、血糖降下作用の同等性が示された^2),15) 。

• 〈ヒューマログ注カート、ヒューマログ注ミリオペン〉

  インスリン　リスプロ1モルは、ヒトインスリン1モルと同等の活性をもつ^16),17) 。
  健康成人12例にヒューマログ注及びヒューマリンR注を0.05単位/kg又は0.025単位/kg単回皮下投与した結果、両剤ともに血糖降下作用が認められた³⁾ 。

• 〈ヒューマログ注カート、ヒューマログ注ミリオペン〉

  外国の長期試験で、基礎インスリンも含む投与量の適切な調整を行えば有意にHbA1cの改善が可能であること^18),19) 、1型糖尿病患者30例を対象に持続皮下注入ポンプにてヒューマログ注を3ヵ月間投与した場合、ヒューマリンR注を投与したときに比べ有意にHbA1cを低下させることが示された。また国内においてもヒューマログ注で、開始時点からHbA1cの下降傾向が認められ、上昇傾向であったヒューマリンR注と有意な差を認めた⁷⁾ 。